前列腺癌放射治疗进展-2013(严森祥)

前列腺癌放射治疗进展 浙江大学医学院附属第一医院放疗科严森祥 前列腺癌放疗种类 外放疗 externalbeamradiotherapy EBRT 二维 三维适形 CRT 调强 IMRT 影像引导 IGRT 质子治疗等 近距离治疗 Brachytherapy 低剂量率 LDR seedimplant 高剂量率 HDR 概述 外放疗 EBRT 根治性放疗 DefinitiveRT 辅助性放疗 术后放疗 AdjuvantorpostoperativeRT挽救性放疗 SalvageRT 姑息性放疗 PalliativeRT 根治性放疗 Definitiveradiotherapy 局限性前列腺癌剂量 盆腔淋巴结45 50Gy 1 8Gy 前列腺大于70 2Gy 72Gy 81Gy 低危前列腺癌的疗效与根治性前列腺切除术相似 中危患者提高照射剂量可提高无生化复发生存率 局限高危患者提高照射剂量的同时应用辅助性内分泌治疗可提高疗效 患者ZXW 男 81岁发现PSA升高2年余 6 79ng ml14 01ng ml 2011 7 4盆腔MRI 前列腺癌并局部包膜外侵犯2011 7 8病理 前列腺腺癌 Gleason 3 4 7分2011 7 25至9 15我科IMRT DT 7600cGy 38Fr 2011 9 19开始 康士得50mgpoqd2011 10 2开始 抑那通3 75mgIHqm IMRT计划 放疗开始 放疗结束 康士德 抑那通 治疗期间tPSA动态变化 2012 8 0 0012013 3 0 000 根治性外放疗 EBRT 内分泌治疗RCTs RTOG85 31 研究设计 PilepichMV etal IntJRadiationOncologyBiolPhys2005 61 5 1285 1290 PilepichMV etal IntJRadiationOncologyBiolPhys2005 61 5 1285 1290 RTOG85 31试验结果放疗后辅助诺雷得较进展后再用显著延长总生存率10 RTOG85 31试验结果使用诺雷得10年事件发生率的比较 PilepichMV etal IntJRadiationOncologyBiolPhys2005 61 5 1285 1290 患者 38 39 22 23 24 16 0 20 40 60 80 100 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0052 单纯放疗 n 468 放疗 诺雷得 n 477 局部失败率 远处转移率 疾病特异性死亡率 中位随访时间7 6年 所有患者在基线时均为高危患者 T3N0 1orT1 2N1 PilepichMV etal IntJRadiationOncologyBiolPhys2005 61 5 1285 1290 RTOG85 31试验结果诺雷得辅助放疗显著降低局部失败率远处转移率和疾病特异性死亡率 RTOG85 31 研究结论 对于局部晚期高危前列腺癌患者 放疗后诺雷得辅助治疗相比放疗进展后再使用诺雷得 显著延长总生存期10年生存率49 vs 39 P 0 002显著改善其他治疗结局局部失败 远处转移 无病生存 无病生存且PSA 1 5ng mL显著减少前列腺癌相关死亡事件10年发生率16 vs 22 P 0 0052 PilepichMV etal IntJRadiationOncologyBiolPhys2005 61 5 1285 1290 EORTC22863 研究设计 主要终点 临床无病生存期 BollaM etal Lancet2002 360 103 108 EORTC22863试验结果根治性放疗后辅助诺雷得显著延长无病生存率25 BollaM etal LancetOncol2010 11 1066 1073 EORTC22863试验结果根治性放疗后辅助诺雷得显著延长总生存率18 3 BollaM etal LancetOncol2010 11 1066 1073 EORTC22863试验结果根治性放疗后辅助诺雷得显著降低前列腺癌死亡率20 1 BollaM etal LancetOncol2010 11 1066 73 EORTC22863 研究结论 外放射治疗后即刻诺雷得辅助治疗3年相比单纯放疗显著提高10年总生存率18 3 10年总生存率 58 1 vs 39 8 P 0 0004显著提高10年疾病无进展生存率25 10年无进展生存率 47 7 vs 22 7 P 0 0001显著降低10年前列腺癌死亡率20 1 10年前列腺癌死亡率 10 3 vs 30 4 P 0 0001 BollaM etal LancetOncol2010 11 1066 1073 诺雷得在前列腺癌辅助治疗中的地位 对于那些预后不佳 但未转移的前列腺癌患者 诺雷得辅助治疗应该被重新定义为一种以治愈为目的的治疗手段 Adjuvantgoserelinshouldbereclassifiedasatreatmentofcurativeintentforpatientswithpoorprognosis nonmetastaticprostatecancer DrNeilFleshnerNovember200628thSIUMeeting 辅助放疗 adjuvantradiotherapy ART 针对根治术后存在局部复发高危因素的患者 在其PSA复发之前 PSA浓度 0 2ng ml 给予的前列腺瘤床预防性放疗缺点 对不会出现生化复发者受到了不必要的照射 辅助放疗 ART 适应证 切缘阳性 前列腺包膜受侵或病理T3 4 N 术后PSA持续增高 Gleason8 10分 切缘阳性的诊断和评估 定义 肿瘤距标本切缘 1mm 距前列腺尖部远侧切缘 5mm 前列腺切除标本墨染表面存在癌细胞真阳性 癌组织浸润包膜外 墨染前列腺外切缘残留癌组织假阳性 癌组织局限在包膜内 由于各种原因前列腺包膜被切开 墨染切缘上留有前列腺内癌组织常发生在前列腺后外侧和尖部 膀胱颈部和两侧方少见 挽救性放疗 salvageradiotherapy SRT 术后一段时间的观察期 当生化复发 PSA浓度 0 2ng ml 后才给予的前列腺瘤床局部补救性放疗 1 认为术后局部可能有残留病变而远处转移可能性较小时ART 2 SRT时肿瘤负荷大 3 相对于SRT ART临床证据更充分 生化复发 2006ASTRO 1 RP后 血清PSA水平连续两次 0 2ng m1 术后6 12week测定 复发时间 PSA第一次超过0 2ng m1 2 EBRT后 PSAnadir后连续3次上升 复发时间 nadir与第1次上升之间根治术后局部复发的可能性在以下几种情况时大于80 术后三年PSA上升 PSA DT 11个月 Gleason评分 6 分期 pT3a 根治术后广泛转移的可能性在以下几种情况时大于80 术后一年内发生PSA上升 PSA DT在4 6个月 Gleason评分在8 10分 病理分期 T3b 当考虑SRT是否会改善生化控制率时需分析以下因素 PSAlevel10months positivesurgicalmargins androgen deprivationtherapybeforeorduringSRT theabsenceoflymphnodemetastasis 根治术后生化复发患者如排除了肿瘤的远处转移可接受SRT 预期寿命 10年 身体一般情况好 仅生化复发无临床复发或转移 临床前列腺窝局部复发 局部复发的患者应在血清PSA水平 1 5ng ml时采用针对前列腺床的挽救性放疗 ART还是SRT RP后生化失败时 密切观察vs及早实施SRT对生存的影响仍然值得争议 循证医学 ARO96 02 AUOAP09 95 研究由于采用了三维适形放疗 毒性最低 因此 如果采用现代放疗技术 RT相关毒性反应将会显著减少 上述3个回顾性试验均证实ART较SRT表现出5年无生化复发生存获益 只有SWOG试验得出了10年总生存 OS 获益的结果 但是 ART较SRT有更大的局部毒性反应 尚不能判定ART是否优于SRT 循证医学 研究年度跨度较长 部分患者为20年前接受的治疗 常规4野或3野的照射方法 放疗剂量偏低 约60Gy 目前研究证实提高局部照射剂量可相应提高局部控制率 SWOG和EORTC研究在RT和随访观察两组中均包含了术后PSA浓度 0 2ng ml的患者 这意味着部分患者实际上已发生生化复发 3项研究中随访观察组患者在生化失败后都接受了挽救性放疗 因此 三项研究并非绝对的RT与单纯手术间的比较 各组间疗效不具完全可比性 通过对过去20年间发表的文章的荟萃分析 发现SRT治疗前的PSA水平与无复发生存RFS显著相关 p 0 0001 SRT治疗前PSA水平每增加0 1ng ml患者无复发生存降低2 6 ART较eSRT无复发生存提高2 6 但是带来的是过度治疗 毒性增加 更多的花费 早期SRT eSRT 是否优于ART ARTvseSRT thereare3ongoingrandomizedclinicaltrialscomparingARTversuseSRT RADICALS GETUG 17 andRAVES andultimatelygiveadefinitiveanswer 照射靶区及剂量 靶区 膀胱尿道吻合口 vesicourethralanastamosis VUA 及附近尿道周围组织如果术后病理证实有精囊受累 则包括精囊瘤床 照射靶区及剂量 剂量 一般认为要低于根治性放疗 应该大于64 8Gy 70Gy是合理的 2013 2NCCN 64 68Gy 对EORTC和SWOG试验的治疗失败的最常见原因为原位复发 最新荟萃分析表明加强局部治疗 尽量提高放疗剂量 是否需要联合激素治疗 盆腔淋巴结放疗证据不足 姑息性放疗 目的主要是缓解临床症状 预防和降低骨相关事件 skeletalrelatedevents SREs 的发生 提高生活质量 提高生存率SREs包括 病理性骨折 脊髓压迫 为了缓解骨骼疼痛 预防 治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行的放疗 骨骼手术 为了治疗骨痛而改变抗癌方案 恶性肿瘤所致的高钙血症 hypercalcemia 姑息放疗指征 1 膀胱出血2 骨转移3 淋巴结转移4 前列腺定位及靶区勾画 前列腺尖一般位于阴茎球之上 13 1 3 3 mm 闭孔底部上 11 0 5 4 mm 坐骨结节上 31 3 5 5 mms 耻骨联合底部之上 7 1 4 7 mm靶区勾画到阴茎球上6mm 将覆盖95 的靶区 勾画到闭孔底部将会覆盖100 的靶区 全盆腔放疗的价值 RTOG9413试验 淋巴结受累风险中 高危 15 的患者可能从全盆腔放疗 WPLN 辅助内分泌治疗中获益 淋巴结受累风险计算Roachetal positivelymphnode 2 3 PSA GS 6 10 RTOG7706试验 局限期患者并未从全盆腔放疗中获益 RTOG7706阴性结果的原因可能是包含了部分低危患者 目前对淋巴结受累风险中 高危 15 的患者的标准治疗是全盆腔照射 危险因素分级 根据血清PSA Gleason评分和临床分期将前列腺癌分为低 中 高危三类 以便指导治疗和判断预后 治疗策略 低危前列腺癌观察or治疗 ProstateCancerInterventionVersusObservationTrial PIVOT 试验 相对于积极观察 AS 大多数低危人群不能从根治性手术 RP 获益 不足 1 前列腺癌的分级分期标准来 确定低危人群及入选标准 2 缺乏积极观察的方案 治疗策略 中高危患者可选择手术或者放疗 高危人群首选放疗 2 3年内分泌治疗 I类证据 仅对少数病灶没有固定 withnofixation 的病人行手术治疗 手术病理类型不良 切缘阳性 T3 可行放疗 也可观察 直到复发 手术淋巴结阳性 认为是转移的先兆 可行内分泌治疗 放疗 也可观察 直到复发 外照射放射治疗技术 常规二维放疗基本弃用 前列腺癌的靶区确定 GTV CTV 整个前列腺 精囊多灶性 且常侵犯两叶 常有前列腺包膜受侵 cT1 2 15 66 有包膜受侵 前列腺癌三维适形放疗剂量分布 水彩显示 前列腺癌调强放疗剂量分布 水彩显示 横断位 矢状位 适形治疗与调强治疗 BeamProfile 1 3野适形 3野调强 调强剂量分布可以与靶区更适形 更能保护危及器官 靶体积 正常组织 敏感组织 IMRT 近距离治疗 brachytherapy 包括永久粒子种植 LDR 和短暂插植 HDR 治疗 前者也即放射性粒子的组织间种植治疗 通过三维治疗计划系统的准确定位 将放射性粒子植入到前列腺内 提高前列腺的局部剂量 而减少直肠和膀胱的放射剂量 国内较常用 永久粒子种植治疗常用125碘 125I 和103钯 103Pd 半衰期分别为60天和17天 短暂插植治疗常用192铱 192Ir 半衰期74天 Permanentseedimplants AdvantagesConvenienceExcellentcancercontrolforlowriskcancerGoodside effetprofile DisadvantagesgeneralanesthesiaandtheriskofacuteurinaryretentionirritativevoidingsymptomsProlongedurinarysymptoms 适应症 单独植入治疗 低危复发风险 cT1 T2a Gleason 6 PSA 10ng mL植入治疗联合外照射 中高危型 禁忌证 1 绝对禁忌证1 前列腺过大或过小 2 预计生存期少于5年 3 已做过TURP 4 一般情况差 5 有远处转移 2 相对禁忌证1 腺体过大或 2 既往有TURP史 3 中叶突出 4 严重糖尿病 5 多次盆腔放疗及手术史 并发症 包括短期并发症和长期并发症 通常将一年内发生的并发症为短期并发症 一年以后发生的并发症为长期并发症 主要涉及到尿路 直肠和性功能等方面 短期并发症 尿频 尿急及尿痛等尿路刺激症状 排尿困难和夜尿增多 大便次数增多及里急后重等直肠刺激症状 直肠炎 轻度便血 肠溃疡甚至于前列腺直肠瘘 等 长期并发症以慢性尿潴留 尿道狭窄 尿失禁为常见 近距离放疗技术 一 每个患者行粒子种植后都应进行剂量学评估 通常用CT 粒子种植后过早进行CT检查会由于前列腺水肿和出血而显示前列腺体积增大 此时做出的剂量评估会低估前列腺所受剂量 建议种植后4周行剂量评