第六章半固体制剂

第六章半固体制剂 semisolidpreparation 制剂物理状态 液体 半固体 固体 气体半固体 软膏剂 眼膏剂 凝胶剂 栓剂 第一节软膏剂 概念 软膏剂 Ointments 是系指药物与适宜基质混合制成的容易涂布于皮肤 粘膜或创面的半固体外用制剂 乳剂型基质可称为乳膏剂 Creams 含有大量药物粉末可称为糊剂 Paste 组成 治疗用软膏剂主要由活性成分和基质组成 此外 还含有一些添加剂 如防腐剂 助溶剂 乳化剂 抗氧剂 增稠剂 皮肤渗透促进剂等 药物存在方式 可以溶解 也可以分散于基质中溶液型 混悬型和乳剂型 作用特点 能在较长的时间内紧贴 粘附或铺展在用药部位 主要用于局部疾病的治疗 如抗感染 消毒 止痒 止痛和麻醉等 这些作用要求药物作用于表皮或经过表皮渗入表皮下组织 一般并不期望产生全身性作用 软膏剂的质量要求 应均匀 细腻 涂在皮肤上无粗糙感 有适当的粘稠性 易涂布于皮肤或粘膜等部位 性质稳定 无酸败 变质等现象 无刺激性 过敏性及其它不良反应 用于创面的软膏剂还应无菌 软膏剂的基质 一 油脂性基质主要类型 动 植物油脂及烃类常用凡士林 其余多为调节软硬度特点 润滑 无刺激性 涂于皮肤上能形成封闭性油膜 促进皮肤水合作用 对皮肤有保护 软化作用 不易长菌 适用于表皮增厚 角化等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期 但是由于其油腻性及疏水性大 造成药物释放性能差 不易用水洗涤等缺点 故不适用于有渗出液的皮肤损伤 主要用于遇水不稳定的药物 一般不单独使用 1 烃类1 凡士林 Vasline 又称软石蜡 黄白两种 本品性质稳定 无臭味 无毒 无刺激性 不会酸败 能与多种药物配伍 特别适用于遇水不稳定的药物 如抗生素类 可单独用作基质 不适宜急性而且有多量渗出液的患处 若在凡士林中加入适量的羊毛脂 胆固醇或鲸蜡醇等可制成W O型乳剂基质 增加其吸水性能 2 固体石蜡 Paraffin 为各种固体饱和烃的混合物 用于调节软膏的稠度 3 液状石蜡 LiquidParaffin 为各种液体烃的混合物 主要用于调节软膏稠度 在油脂性基质或W O型软膏中用以研磨药物粉末以利于与基质混合 2 油脂类多来源于动 植物的高级脂肪酸甘油酯及其混合物 如猪油 植物油 贮存过程中易受外界因素影响 可加入抗氧剂 防腐剂 3 类脂类系由高级脂肪酸和高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物 具有一定的吸水性 多与其它油脂性基质合用 1 羊毛脂 Woolfat 常与凡士林合用 并可改善凡士林的吸水性与穿透性 2 蜂蜡 Beeswax 与鲸蜡 Spermaceti 增加稳定性与调节稠度 4 硅酮 Silicones 俗称硅油或二甲基硅油 系有机硅氧化物的聚合物 不妨碍皮肤的正常功能 不污染衣物 为较理想的疏水性基质 本品常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏 用于防止水性物质如酸 碱液等对皮肤的刺激或腐蚀 也可制成乳剂型基质应用 本品对眼睛有刺激性 不宜做眼膏基质 二 乳剂型基质 特点 含有乳化剂分类 乳剂型基质分为W O型和O W型两类 W O型乳剂基质被称为 冷霜 O W型乳剂基质被称为 雪花膏 O W型乳剂基质软膏中药物的释放和透皮吸收较快 但是 但不适于分泌物较多的皮肤病 如湿润性湿疹时 其所吸收的分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化 通常乳剂型基质适用于亚急性 慢性 无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症 忌用于糜烂 溃疡 水庖及脓庖症 O W型基质常需加入防腐剂 保湿剂 甘油 丙二醇 山梨醇等 遇水不稳定的药物如金霉素 四环素等不宜用乳剂型基质制备软膏 乳剂型基质常用的油相 硬脂酸 蜂蜡 石蜡 高级脂肪酸 可加入液状石蜡 凡士林或植物油调节稠度 乳剂型基质常用的乳化剂 1 肥皂类 一价皂系用钠 钾 铵的氢氧化物及硼酸盐 碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸 硬脂酸或油酸 作用生成的一价新生皂 为O W型乳化剂 与水相 油相混合形成O W型乳剂基质 多价皂如硬脂酸钙 硬脂酸镁 硬脂酸铝等 是W O型乳化剂 2 高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类 高级脂肪醇常用的有十六醇 鲸蜡醇 及十八醇 硬脂醇 为弱的W O型乳化剂 均不溶于水 但有一定的吸水能力 与油脂性基质如凡士林混合后 可增加凡士林的吸水性 吸水后形成W O型乳剂基质 脂肪醇硫酸酯类常用的有十二醇硫酸酯钠 又名月桂醇硫酸钠 系阴离子型表面活性剂 为优良的O W型乳化剂 3 多元醇酯类 硬脂酸甘油酯乳化能力较弱的W O型乳化剂 脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类商品名称为司盘与吐温类 均为非离子型表面活性剂 对粘膜 皮肤的刺激性小 并能与酸性药物或电介质配伍 司盘为W O型乳化剂 吐温为O W型乳化剂 4 聚氧乙烯醚类非离子型表面活性剂 属O W型乳化剂 单独使用不能制成稳定的乳剂型基质 常与其它乳化剂或辅助乳化剂配合使用 三 水溶性基质 水溶性基质使用得较多的是高 低分子量聚乙二醇 PEG 的混合物 一般情况下 聚乙二醇基质是聚乙二醇400与聚乙二醇4000的混合物 优点是释放药物较快 无油腻性 易涂展 对皮肤及粘膜无刺激性 能与水溶液混合并吸收组织渗出液 多用于湿润 糜烂创面 有利于分泌物的排除 也常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质 缺点是润滑性较差 本类基质中须加保湿剂及防腐剂 1 甘油明胶系由甘油 10 30 明胶 1 3 加水至100 加热制成的 2 纤维素衍生物类常用甲基纤维素 MC 羧甲基纤维素钠 CMC Na 等 3 聚乙二醇 PEG 类做软膏基质时常将高分子量与低分子量配合使用 此类基质易溶于水 能与渗出液混合并易洗除 化学性质稳定也不易酸败 但由于其较强的吸水性 用于皮肤常有刺激感 久用可引起皮肤脱水产生干燥感 基质对药物释放 穿透 吸收的影响 基质对药物亲和力的影响基质的pH的影响基质对皮肤水合作用的影响穿透促进剂的影响 软膏的制备 基质的处理药物加入的方法可溶性药物制成溶液型软膏不溶性药物磨成细粉 细糊状 混匀不稳定药物 基质温度不宜过高流浸膏先浓缩再与基质混合 固体浸膏先软化再混全 软膏的制法 一 研磨法 incorporationmethod 将药物粉碎过筛 加入少量基质研磨混合 用递加法 geometricmethod 加入其余基质 研匀即得 此法适用于不耐热药物 常用工具是乳钵乳捧 软膏板及软膏刀 大量制备用软膏机 二 熔合法 fusionmethod 先将基质加温熔化 所需温度视基质及组成不同而异 一般将高熔点熔化后 加入其他低熔点组分 这样低熔点组分可能要经受不必要的高温作用 三 乳化法将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至80 左右成油溶液 另将水溶性成分溶于水后一起加热至80 成水溶液 使温度略高于油相温度 然后将水相加入油相 搅拌 再加入水 油均不溶解的组分 搅匀即得 软膏剂的质量评价及包装贮存 一 质量检查项目和方法1 粒度不得检出大于180 m的粒子 2 装量照最低装量检查法检查 应符合规定 3 微生物限度照微生物限度检查法检查 应符合规定 4 无菌除另有规定外 软膏剂用于大面积烧伤及严重损伤的皮肤时 照无菌检查法项下的方法检查 应符合规定 5 主药含量 溶媒提出再测定6 物理性质1 熔点一般软膏以接近凡士林的熔点为宜 2 粘度与稠度 粘度计和插度计 3 酸碱度一般控制在pH4 4 8 3 4 物理外观色泽均匀一致 质地细腻 无粗糙感 无污物 7 刺激性考察软膏对皮肤 粘膜有无刺激性或致敏作用 稳定性40 25 5 贮存1个月 耐热 耐寒试验 55 6h 15 24h 离心法药物释放 穿透及吸收的测定方法1 体外试验法有离体皮肤法 半透膜扩散法等 2 体内试验法将软膏涂于人体或动物的皮肤上 经一定时间后进行测定 二 软膏剂的包装贮存 1 包装材料与方法大量生产均采用软膏管包装 常用有锡管 铝管或塑料管等 2 贮存包装好的软膏剂一般在常温下避光 密闭条件贮存 温度不宜过高或过低 以免基质分层或药物降解而影响均匀性和疗效 第二节凝胶剂 凝胶剂 Gels 是指含有溶解状态药物的澄明或略有混浊的半固体制剂 药典定义上的凝胶剂不是单指外用制剂 还包括内服的氢氧化铝凝胶等双相凝胶 在药剂工艺中 凝胶剂则定义为具有半固体性质的聚合物网络体系 网孔中充满着的溶剂不能自由流动 而形成网络的聚合物具有一定的柔顺性 所以表现出弹性或粘弹性的半固体性质 凝胶剂一般性分为水凝胶剂和油性凝胶剂 常用基质 水性凝胶剂的基质一般由卡波姆 西黄芪胶 明胶 淀粉 纤维素衍生物 聚羧乙烯和海藻酸钠等加水 甘油或丙二醇等制成 油性凝胶剂的基质常由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂 锌皂构成 水性凝胶剂 常用的有卡波姆 海藻酸钠和纤维素衍生物等 大多在水中溶胀成水凝胶而不溶解 本类基质制成的凝胶剂一般具有易涂展 洗除 无油腻感 能吸收组织渗出液 不妨碍皮肤正常功能 稠度小而利于药物释放等特点 缺点是润滑作用差 易失水和霉变 常需添加保湿剂和防腐剂 水凝胶剂的制备 药物溶于水者先溶于部分水或甘油中 必要时加热 其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质 再与药物溶液混合加水至足量即得 药物不溶于水者 可先用少量水或甘油研细 分散 再混入基质中搅匀即得 第三节眼膏剂 眼膏剂 Eyeointments 系指供眼用的灭菌半固体制剂 制备工艺与一般的软膏剂基本相同特点 与滴眼剂相比 具有疗效持久 能减轻眼睑对眼球的摩擦等 也可用于对水不稳定的药物 第四节栓剂 栓剂 suppository 系指药物与适宜基质制成供人体腔道给药的制剂 栓剂在常温下为固体 塞入人体腔道后 在体温下能迅速软化 熔融或溶解于分泌液 逐渐释放药物而产生局部或全身作用 栓剂的形状因使用腔道不同而异 也因使用腔道不同而有不同的名称 如肛门栓 阴道栓 喉道栓 耳用栓和鼻用栓等 目前 常用的栓剂有直肠栓和阴道栓 这两种栓剂的形状和大小各不相同 肛门栓的形状有圆锥形 圆柱形 鱼雷形等 阴道栓的形状有球形 卵形 跨嘴形等 二 栓剂的处方组成 一 药物栓剂中药物加入后可溶于基质中 也可混悬于基质中 供制栓剂用的固体药物 除另有规定外 应预先用适宜方法制成细粉 并全部通过六号筛 根据施用腔道和使用目的的不同 制成各种适宜的形状 二 基质栓剂基质对剂型特性和药物释放均具重要影响 优良的基质应具下列要求 室温具有适宜的硬度 塞入腔道时不变形 不破碎 在体温下易软化 融化 能与体液混合或溶于体液 对粘膜无刺激性 无毒性 无过敏性 性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定 不因晶形的转化而影响栓剂的成型 基质熔点与凝固点的间距不宜过大 油脂性基质的酸价应在0 2以下 皂化价应在200 245间 碘价低于7 适用于冷压法及热熔法制备栓剂 且易于脱模 1 油脂性基质 1 可可豆脂 cocoabutter 在常温下为黄白色固体 无刺激性 可塑性好 能与多种药物配伍而不发生禁忌 熔程为31 34 加热至25 时开始软化 在体温时能迅速融化 在10 20 时易粉碎成粉末 本品细末能与多种药物混合制成可塑性团块 加入10 以下羊毛脂时能增加其可塑性 本品化学组成为脂肪酸甘油三酯 主要为硬脂酸酯 棕榈酸酯和油酸酯等的混合物 还含有少量的不饱和酸 由于所含各酸的比例的不同 所组成的甘油酯混合物的熔点及药物释放速度也不同 可可豆酯具有同质多晶的性质 有 及 四种晶型 通常应缓缓加热升温 待熔化至2 3时 停止加热 让余热使其完全熔化 这样可减少转型的可能性 2 半合成脂肪酸甘油酯 系由天然植物油 如椰子或棕榈种子油等 水解 分馏所得C12 C18游离脂肪酸 经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯 二酯 一酯的混合酯 这类油酯称半合成脂肪酸酯 这类基质具有适宜的熔点 不易酸败 为目前取代天然油脂的较理想的栓剂基质 国内已投产的有半合成椰子油酯 半合成山苍子油酯 半合成棕榈油酯等 其它类似的合成产品尚有硬脂酸丙二醇酯等 是由化学品直接合成的酯类 2 水溶性和亲水性基质 甘油明胶 gelatinglecerin 系用水 明胶 甘油组成 三者按一定的比例 10 20 70 在水浴上加热溶和 蒸去大部分水而成 放冷后凝固 本品的优点是制品有弹性 不易折断 且在体温下不融化 但能软化并缓慢地溶于分泌液中 故药效缓慢 持久 其溶解速度与明胶 甘油及水三者用量有关 甘油与水的含量越高则越容易溶解 且甘油能防止栓剂干燥变硬 聚乙二醇类 polyethyleneglycols PEG 也称碳蜡 carbowax 系乙二醇的高分子聚合物总称 如PEG1000 1540 4000 6000的熔点分别为38 40 42 46 53 56 55 63 若以不同分子量的PEG 以一定比例加热融合 可制成适当硬度的栓剂基质 本品无生理作用 遇体温不熔化 但能缓缓溶于体液中而释放药物 本品吸湿性较强 对粘膜有一定刺激性 加入约20 的水 则可减轻刺激性 聚氧乙烯 40 单硬脂酸酯类 polyoxyl40stearate 商品代号为 S 40 为水溶性基质 系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物 并含有游离乙二醇 呈白色至徽黄色 无臭或稍具脂肪臭味的蜡状固体 熔点为39 45 酸值 2 皂化值25 35 可溶于水 乙醇 丙醇等 不溶于液体石蜡 我国已合成并大量生产 国外药典多已收载 商品名Myrj52 泊洛沙姆 Poloxamer 系聚氧乙烯 聚氧丙烯的嵌段聚合物 本品型号有多种 随聚合度增大 物态从液体 半固体至蜡状固体 易溶于水 可用作栓剂基质 较常用的型号为188型 即poloxamer 188 熔点为52 能促进药物的吸收并起到缓释与延效作用 已上市的栓剂有复方平硝唑栓 吲哚美辛栓 乙酸水杨酸栓等 型号188表示 聚氧丙烯的分子量为前两位数字乘以10 18 10 180 第三位数字乘以10为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比即8 10 80 其他型号类推 相同含义 三 添加剂 1 硬化剂 2 增稠剂 3 乳化剂 4 吸收促进剂 5 着色剂 6 抗氧剂 7 防腐剂 三 栓剂的制备方法及设备 置换价的测定置换价即药物的重量与同体积基质重量之比值 置换价计算 药物和基质密度已知 f 药物的密度 基质的密度药物和基质密度均未知 f W G M W G 纯基质平均栓重 M 含药栓的平均重量 W 每个栓剂的平均含药重量 需要基质量 G W f n n 拟制备栓剂数 W 处方中药物的剂量 1 冷压法 coldcompressionmethod 此法采用制栓机制备 是将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀 然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂 即得 机压模型成型者较一致 美观 2 热熔法 fusionmethod 热熔法应用较广泛 将计算量的基质锉末用水浴或蒸气浴加热熔化 勿使温度过高 然后按药物性质以不同方法加入药物混合均匀 倾入冷却并涂有润滑剂模型中至稍为溢出模口为度 放冷 待完全凝固后 削去溢出部分 开模取出 小量生产热熔后用手工灌模的方法 大量生产则用自动模制机器操作 四 栓剂的特点1 局部作用通常将润滑剂 收敛剂 局部麻醉剂 甾体 激素以及抗菌药物制成栓剂 可在局部起通便 止痛 止痒 抗菌消炎等作用 2 全身作用栓剂的全身作用主要是通过直肠给药 并吸收进入血循环而达到治疗作用 直肠吸收途径 一是不通过门肝系统 塞入距肛门2cm处 药物经中下直肠静脉进入下腔静脉 绕过肝脏直接进入血循环 二是通过门肝系统 塞入距肛门6cm处 药物经上直肠静脉入门静脉 经肝脏代谢后 再进入血循环 全身作用栓剂的特点 药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性 对胃有刺激的药物可用直肠给药 用药方法得当 可以避免肝脏的首过效应 直肠吸收比口服干扰因素少 对不能或者不愿吞服药物的成人或小儿患者用此法给药较方便 给药不如口服方便 五 影响栓剂中药物吸收的因素 局部作用的栓剂 药物通常不需要吸收或应尽量减少吸收 而用于产生全身作用的栓剂 药物则需要通过直肠吸收而发挥作用 影响因素一 生理因素用药部位直肠的解剖生理特性或状态影响对药物的吸收 直肠的pH值对药物的吸收速度起重要作用 通常直肠液pH值约7 4 无缓冲能力 因此 药物进入直肠后 直肠内的pH值将由被溶解的药物所决定 直肠内容物 若直肠无粪便存在 则有利于药物扩散及与吸收表面的接触 能得到理想的效果 另外 栓剂在直肠保留的时间与吸收也有很大关系 保留时间越长 吸收越完全 腹泻 直肠脱水者一般不宜使用直肠栓剂 二 药物的理化性质1 溶解度一般水溶性大的药物易于溶解于体液中 可增加药物与吸收部位的接触面 从而增加吸收 对于脂溶性药物 其油 水分配系数越大 从基质中的释放越缓慢 反之则快 2 粒径药物在基质中不溶而呈混悬分散状态时 其粒径大小能影响吸收 3 脂溶性与解离度直肠粘膜属类脂屏障 对药物分子有选择透过性 脂溶性好 未解离型的药物透过性好 容易吸收 三 基质和附加剂当基