无源植入性医疗器械产品技术审评要求及申报资料常见问题 医疗器械技术审评中心

无源植入性医疗器械产品技术审评无源植入性医疗器械产品技术审评 要求及申报资料常见问题要求及申报资料常见问题 史新立史新立 国家食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局 SFDA 医疗器械技术审评中心医疗器械技术审评中心 CMDE 主要内容主要内容 主要法规依据主要法规依据 无源植入性医疗器械定义无源植入性医疗器械定义 无源植入性医疗器械产品审评要求无源植入性医疗器械产品审评要求 注册申报资料中常见的问题注册申报资料中常见的问题 主要法规依据主要法规依据 医疗器械注册管理办法医疗器械注册管理办法 局令第 局令第1616号 号 医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定 局令第 局令第5 5号 号 医疗器械说明书 标签和包装标识管理规定医疗器械说明书 标签和包装标识管理规定 局令第 局令第1010号 号 特殊管理规定特殊管理规定 申请境内市场准入的境外产品在下列情况下申请境内市场准入的境外产品在下列情况下不予受理不予受理 未获准在境外上市未获准在境外上市 所含药物未获我国注册或所含药物未获我国注册或 未获生产国 地区 批准上市未获生产国 地区 批准上市 关于药械组合产品注册有关事宜的通告关于药械组合产品注册有关事宜的通告 20092009年年1111月月1212日日 植入性医疗器械定义植入性医疗器械定义 Implantable Medical Devices 是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械 是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械 全部或部分插入人体或自然腔口中全部或部分插入人体或自然腔口中 或为替代上表皮或为替代上表皮 或眼表面或眼表面 此类医疗器械此类医疗器械 通过通过外科手段外科手段在术后在术后置留置留 体内体内30天以上以上 并只能通过并只能通过内科或外科手段取出内科或外科手段取出 注 该定义不适用于有源植入性医疗器械注 该定义不适用于有源植入性医疗器械 ISOISO1348513485或或YY TYY T02870287 无源植入性医疗器械无源植入性医疗器械 产品审评要求产品审评要求 产品技术资料产品技术资料 对于对于首次注册申报的首次注册申报的医疗器械产品 应提供产品适合用于人医疗器械产品 应提供产品适合用于人 体使用的相关基础研究资料体使用的相关基础研究资料 国内外同类产品动态分析 包括产品上市情况及与申报产品国内外同类产品动态分析 包括产品上市情况及与申报产品 在在工作原理 原材料 预期用途工作原理 原材料 预期用途等方面的对比情况等方面的对比情况 产品技术资料产品技术资料 基础研究资料 基础研究资料 产品作用原理 预期与人体接触的部位 组织 接触方产品作用原理 预期与人体接触的部位 组织 接触方 式 作用时间 包括多量次产品的积累时间 式 作用时间 包括多量次产品的积累时间 人体可接受的最长接触时间的确定依据及验证资料 注明人体可接受的最长接触时间的确定依据及验证资料 注明 是否为可降解材料是否为可降解材料 提供降解周期和降解材料的研究资料 提供降解周期和降解材料的研究资料 产品技术资料产品技术资料 明示产品的所有组成材料明示产品的所有组成材料 包括涂层包括涂层 染料染料 粘合剂等粘合剂等 公认公认 的材料的材料化学名称化学名称 化学结构式化学结构式 分子式分子式 分子量分子量 商品名商品名 材料材料 代号代号等等 并提供所使用的原材料可用于生产医用制品的验证资并提供所使用的原材料可用于生产医用制品的验证资 料料 若产品供货状态是在若产品供货状态是在保存液保存液中中 则提供保存液的详细则提供保存液的详细成分及含成分及含 量信息量信息 以及安全性评价资料以及安全性评价资料 产品技术资料产品技术资料 产品结构 附图示 与组成 明确预期与人体接触部分的产品产品结构 附图示 与组成 明确预期与人体接触部分的产品 组成及所用材料 明确产品规格型号间的异同点组成及所用材料 明确产品规格型号间的异同点 阐述产品生产加工过程 包括加工工艺阐述产品生产加工过程 包括加工工艺 注明关键工艺注明关键工艺 各 各 种加工助剂的使用情况 对残留单体或小分子残留物的控制情种加工助剂的使用情况 对残留单体或小分子残留物的控制情 况等况等 产品技术资料产品技术资料 阐述保证产品安全有效的性能要求 性能指标及检验方法的阐述保证产品安全有效的性能要求 性能指标及检验方法的 确定依据 提供涉及到的研究性资料 文献资料和确定依据 提供涉及到的研究性资料 文献资料和 或标准文或标准文 本本 产品货架寿命的研究资料产品货架寿命的研究资料 灭菌产品 需提供产品对灭菌方法确定的依据 及灭菌方法灭菌产品 需提供产品对灭菌方法确定的依据 及灭菌方法 耐受性的支持性资料耐受性的支持性资料 产品技术资料产品技术资料 临床前的动物试验资料临床前的动物试验资料 若为含药器械 还需要依据若为含药器械 还需要依据 含药医疗器械产品注册申报资料含药医疗器械产品注册申报资料 指导原则指导原则 提供相关技术资料提供相关技术资料 若为动物源性医疗器械器械 还需要依据若为动物源性医疗器械器械 还需要依据 动物源性医疗器械动物源性医疗器械 产品注册申报资料指导原则产品注册申报资料指导原则 提供相关技术资料提供相关技术资料 风险分析报告风险分析报告 根据根据YY T0316YY T0316 ISO14971ISO14971 医疗器械医疗器械 风险管风险管 理对医疗器械的应用理对医疗器械的应用 对产品原材料 生产加工 对产品原材料 生产加工 过程 产品包装 灭菌 运输 贮存 使用等产过程 产品包装 灭菌 运输 贮存 使用等产 品周期的各个环节进行风险分析 明确所采取的品周期的各个环节进行风险分析 明确所采取的 风险控制措施风险控制措施 注册产品标准注册产品标准 注册产品标准应执行注册产品标准应执行国家标准国家标准 行业标准和有关行业标准和有关 法律法律 法规的要求法规的要求 在此基础上在此基础上 生产者应根据产生产者应根据产 品的特点制定保证产品安全有效品的特点制定保证产品安全有效 质量可控的技质量可控的技 术要求术要求 注册产品标准中注册产品标准中技术指标及试验方法均技术指标及试验方法均 应经过验证应经过验证 注册产品标准应包括正文和标准编制说明注册产品标准应包括正文和标准编制说明 注册产品标准注册产品标准 编制说明包括下列内容 编制说明包括下列内容 与人体接触的材料是否已在临床上应用过 其安全性 与人体接触的材料是否已在临床上应用过 其安全性 可靠性可靠性 是否得到证明 是否得到证明 引用或参照的相关标准和资料 引用或参照的相关标准和资料 管理类别确定的依据 管理类别确定的依据 产品概述及主要技术条款确定的依据 产品概述及主要技术条款确定的依据 其它需要说明的内容其它需要说明的内容 注册产品标准注册产品标准 注册产品标准中注册产品标准中 需明示产品使用原材料及各需明示产品使用原材料及各 部件的组成成份部件的组成成份 有材料牌号的有材料牌号的 明示材料牌明示材料牌 号号 给予产品相应结构图示给予产品相应结构图示 详细的规格尺寸详细的规格尺寸 注册产品标准中需规定产品技术要求及相应检注册产品标准中需规定产品技术要求及相应检 验方法验方法 临床试验资料临床试验资料 根据根据 医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定 提供临床试验方案与提供临床试验方案与 临床试验报告临床试验报告 临床试验资料临床试验资料 临床试验方案临床试验方案 临床试验报告临床试验报告 临床试验资料临床试验资料 临床试验方案 临床试验方案 试验设计应遵循试验设计应遵循统计学原则统计学原则 采用公认的统计方法 计算公式 统计软件 如 采用公认的统计方法 计算公式 统计软件 如 SASSAS SPSSSPSS 同时提供计算过程中所涉及的参 同时提供计算过程中所涉及的参 数及确定依据 如数及确定依据 如 临床试验资料临床试验资料 临床试验方案 临床试验方案 为了保证得到科学为了保证得到科学 有效的疗效评价有效的疗效评价 需要需要设置合设置合 理对照理对照 对照组选择已经批准上市的同类产品对照组选择已经批准上市的同类产品 为了保证临床试验的科学性 不建议采用文献数据为了保证临床试验的科学性 不建议采用文献数据 及历史数据作为对照及历史数据作为对照 临床试验资料临床试验资料 临床试验方案 临床试验方案 应给出试验样本量的确定依据 样本量需按照试验目应给出试验样本量的确定依据 样本量需按照试验目 的 试验类型 优效 非劣效 等效 确定的 试验类型 优效 非劣效 等效 确定 明确主要观察终点和次要观察终点确定原则明确主要观察终点和次要观察终点确定原则 临床试验资料临床试验资料 临床试验方案 临床试验方案 试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标试验组和对照组需采用统一的入选标准和排除标 准准 如为多中心临床试验如为多中心临床试验 应按统一的方案进行应按统一的方案进行 试验试验 试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同 临床试验资料临床试验资料 临床试验报告临床试验报告 格式及内容应符合格式及内容应符合 医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定 的的 要求要求 评价标准应与临床试验方案中相应内容保持一致评价标准应与临床试验方案中相应内容保持一致 临床试验资料临床试验资料 临床试验报告临床试验报告 完成随访的病例均应纳入统计 如有失访病例 应完成随访的病例均应纳入统计 如有失访病例 应 明确失访原因明确失访原因 应提供参与疗效评价与安全性评价的原始数据应提供参与疗效评价与安全性评价的原始数据 临床试验资料临床试验资料 临床试验报告临床试验报告 所有不良事件发生的时间 原因 事件名称 结果所有不良事件发生的时间 原因 事件名称 结果 及与试验用器械的关系均应报告 同时 应明确所及与试验用器械的关系均应报告 同时 应明确所 采取的处理措施采取的处理措施 临床试验资料临床试验资料 临床试验报告 临床试验报告 试验产品的产品名称试验产品的产品名称 规格型号及所对应的试验病规格型号及所对应的试验病 种与病种对应的样本量 种与病种对应的样本量 各病例的随访时间 各病例的随访时间 试验产品的临床适应症试验产品的临床适应症 禁忌症与注意事项禁忌症与注意事项 产品说明书产品说明书 根据根据 医疗器械说明书医疗器械说明书 标签和包装标识管理规标签和包装标识管理规 定定 的要求提供产品说明书 的要求提供产品说明书 产品临床适用范围产品临床适用范围 包括适应症包括适应症 禁忌症和注意禁忌症和注意 事项事项 产品有效期限产品有效期限 使用寿命限制使用寿命限制 从人体取出的期从人体取出的期 限限 已采用的灭菌方法已采用的灭菌方法 推荐采用的灭菌方法等推荐采用的灭菌方法等 产品质量跟踪报告产品质量跟踪报告 为全面了解已注册产品临床使用情况为全面了解已注册产品临床使用情况 建议生产者建议生产者 在质量跟踪报告中提供已注册各型号产品市场销售情况在质量跟踪报告中提供已注册各型号产品市场销售情况 包括产品销售量包括产品销售量 根据产品临床适应症根据产品临床适应症 详述产品上市后临床随访情详述产品上市后临床随访情 况况 产品质量跟踪报告产品质量跟踪报告 详述产品上市后所有不良事件详述产品上市后所有不良事件 投诉发生情况投诉发生情况 对不良事件对不良事件 投诉原因分析与处理情况 投诉原因分析与处理情况 为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学为了对重新注册产品的安全性和有效性做出科学 合理的评价合理的评价 生产者需要详细说明此次申请重新生产者需要详细说明此次申请重新 注册产品与原注册产品相比的任何变化情况注册产品与原注册产品相比的任何变化情况 可可 能涉及以下几个方面 能涉及以下几个方面 产品质量跟踪报告产品质量跟踪报告 材料及材料供应商材料及材料供应商 加工工艺加工工艺 产品结构产品结构 预期用途预期用途 包装材料包装材料 灭菌方式灭菌方式 若存在以上或超过以上任何一种涉及产品技术性的变若存在以上或超过以上任何一种涉及产品技术性的变 化化 则生产者需要提交该变化是否会带来新的临床风则生产者需要提交该变化是否会带来新的临床风 险的评价资料险的评价资料 无源植入性医疗器械产品技术审评指南无源植入性医疗器械产品技术审评指南 关于发布组织工程医疗产品研究及申报相关要求的通告关于发布组织工程医疗产品研究及申报相关要求的通告 2007 2007年年1212月月 无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则 20092009年年1212月月 动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则 20092009年年1212月月 无源植入性医疗器械货架寿命指导原则无源植入性医疗器械货架寿命指导原则 20112011年年4 4月月 乳房植入体产品注册技术审查指导原则乳房植入体产品注册技术审查指导原则 2011 2011年年0404月月 无源植入性医疗器械产品技术审评指南无源植入性医疗器械产品技术审评指南 接触镜护理产品注册技术审查指导原则接触镜护理产品注册技术审查指导原则 20112011年年0404月月 同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证注册技术审查指导原则注册技术审查指导原则 2011 2011年年0404月月 牙科种植体 系统 产品注册技术审查指导原则牙科种植体 系统 产品注册技术审查指导原则 2011 2011年年0404月月 含药医疗器械产品注册申报资料指导原则含药医疗器械产品注册申报资料指导原则 报批稿报批稿 冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则 报批稿 报批稿 注册申报资料中常见问题注册申报资料中常见问题 注册申报资料中常见问题注册申报资料中常见问题 一 境外上市证明文件一 境外上市证明文件 二 产品标准二 产品标准 三 产品说明书三 产品说明书 四 技术支持资料四 技术支持资料 五 检测报告五 检测报告 六 临床试验资料六 临床试验资料 七 其他七 其他 一 境外上市证明文件一 境外上市证明文件 注册申报表中的生产企业名称 注册注册申报表中的生产企业名称 注册 生产地址 型生产地址 型 号规格等与境外上市证明文件相关信息不一致 未提号规格等与境外上市证明文件相关信息不一致 未提 供具有法律意义的证据 供具有法律意义的证据 欧盟欧盟 类医疗器械产品 仅提供类医疗器械产品 仅提供ECEC证书 未提供证书 未提供ECEC 设计审查证书 满足设计审查证书 满足93 42EEC93 42EEC附录附录2 2第第4 4节的要求 节的要求 二 产品标准二 产品标准 一 产品预期用途 一 产品预期用途 适用范围不具体 适用范围不具体 二 未按要求引用现行有效的国家 二 未按要求引用现行有效的国家 行业标准 或引用标行业标准 或引用标 准不全面准不全面 二 产品标准 续 二 产品标准 续 三 在 分类 章节 三 在 分类 章节 未明确产品各组成部分材料清单 仅列出产品主要组成未明确产品各组成部分材料清单 仅列出产品主要组成 材料 材料 无产品结构图示 不同结构产品应分别提供 应在图示无产品结构图示 不同结构产品应分别提供 应在图示 中注明产品各部分名称 中注明产品各部分名称 未明确不同型号产品间的异同 结构形状 材料 功能未明确不同型号产品间的异同 结构形状 材料 功能 原理等 可利用表格形式进行描述 原理等 可利用表格形式进行描述 原材料名称不规范 应使用规范 统一的用语 应注明原材料名称不规范 应使用规范 统一的用语 应注明 材料的牌号或商品名 必要时应注明分子式及分子量材料的牌号或商品名 必要时应注明分子式及分子量 二 产品标准 续 二 产品标准 续 四 在 四 在 技术要求技术要求 章节 章节 1 1 应根据产品预期用途制订涉及产品安全性和有效性 应根据产品预期用途制订涉及产品安全性和有效性 技术要求 技术要求应规定出明确的接受标准 以及技术要求 技术要求应规定出明确的接受标准 以及 相应的验证方法相应的验证方法 常见问题举例 常见问题举例 细胞毒性试验未明确具体试验方法和判定标准细胞毒性试验未明确具体试验方法和判定标准 刺激试验未明确具体试验方法刺激试验未明确具体试验方法 未根据未根据GB T 16886 3GB T 16886 3 20082008的要求规定遗传毒性试的要求规定遗传毒性试 验项目验项目 进行刺激试验和急性全身毒性试验时 未按要求选用进行刺激试验和急性全身毒性试验时 未按要求选用 极性和非极性溶剂作为介质进行浸提极性和非极性溶剂作为介质进行浸提 二 产品标准 续 二 产品标准 续 2 2 无论是否申请生物相容性试验豁免 都需要根据 无论是否申请生物相容性试验豁免 都需要根据 GB T16886GB T16886系列标准的要求 规定生物学评价项目 系列标准的要求 规定生物学评价项目 3 3 性能指标的制定缺乏合理性 技术要求不完全 性能指标的制定缺乏合理性 技术要求不完全 如 可吸收螺钉 如 可吸收螺钉 拧入过程中主要受力为扭转力 拧入过程中主要受力为扭转力 而标准而标准 中仅规定了拉伸强度和弯曲强度的控制指标 未规定扭中仅规定了拉伸强度和弯曲强度的控制指标 未规定扭 转强度 扭距 的控制指标和检测方法转强度 扭距 的控制指标和检测方法 二 产品标准 续 二 产品标准 续 4 4 未根据产品特性规定适用的性能要求 未根据产品特性规定适用的性能要求 常见问题举例 常见问题举例 可降解材料缺乏对产品材料定性 分子量可降解材料缺乏对产品材料定性 分子量 特性粘数 特性粘数 分子量分布和旋光度等要求 材料分子量范围过于宽分子量分布和旋光度等要求 材料分子量范围过于宽 泛 缺乏合理性泛 缺乏合理性 缺乏对动物源缺乏对动物源 同种异体产品免疫原性的控制要求和同种异体产品免疫原性的控制要求和 试验方法试验方法 生产过程中使用的试剂残留的控制标准生产过程中使用的试剂残留的控制标准 二 产品标准 续 二 产品标准 续 支架的显微结构 抗挤压性能和轴向回缩性能等项目 支架的显微结构 抗挤压性能和轴向回缩性能等项目 因与产品的安全有效性密切相关 需在标准中进行要求因与产品的安全有效性密切相关 需在标准中进行要求 二 产品标准 续 二 产品标准 续 5 5 对于说明书等资料中宣称的性能 未在产品标准中 对于说明书等资料中宣称的性能 未在产品标准中 规定相应的技术要求而缺乏有力支持 举例如下 规定相应的技术要求而缺乏有力支持 举例如下 说明书描述骨蜡可降解后排出体外 而在标准中未规说明书描述骨蜡可降解后排出体外 而在标准中未规 定降解试验要求从而缺乏数据支持 定降解试验要求从而缺乏数据支持 说明书显示产品在使用过程中需进行拉拽 标准中未说明书显示产品在使用过程中需进行拉拽 标准中未 规定产品的断裂力要求 规定产品的断裂力要求 二 产品标准 续 二 产品标准 续 五 其他 五 其他 未明确产品的灭菌方式 货架有效期等未明确产品的灭菌方式 货架有效期等 六 在 六 在 编制说明编制说明 部分 部分 未提供性能指标的制定依据 或提供相关支持性资料 未提供性能指标的制定依据 或提供相关支持性资料 二 产品标准 续 二 产品标准 续 六 在 六 在 编制说明编制说明 续 续 对于国家对于国家 行业标准中的不适用项目 未明确不适用行业标准中的不适用项目 未明确不适用 的理由和依据 或提供相关支持性资料 的理由和依据 或提供相关支持性资料 对于申请豁免生物学试验的产品 未明确申请豁免的对于申请豁免生物学试验的产品 未明确申请豁免的 相关依据 对于重新注册产品 未提供生物学评价标相关依据 对于重新注册产品 未提供生物学评价标 准及方法相对于原标准的修订情况准及方法相对于原标准的修订情况 三 产品说明书三 产品说明书 不符合不符合 医疗器械说明书 标签和包装标识管理规医疗器械说明书 标签和包装标识管理规 定定 中相关要求 如 中相关要求 如 未提供完整说明书未提供完整说明书 宣称的性能缺乏充分的数据支持宣称的性能缺乏充分的数据支持 适用范围与临床试验结果不一致适用范围与临床试验结果不一致 在贮存 运输等方面有特殊要求的 在说明书中未在贮存 运输等方面有特殊要求的 在说明书中未 进行具体说明进行具体说明 三 产品说明书 续 三 产品说明书 续 境外产品 境外产品 1 1 中文说明书内容混乱 翻译不准确 缺乏专业性 中文说明书内容混乱 翻译不准确 缺乏专业性 2 2 中文说明书内容与原文说明书相应部分不一致 中文说明书内容与原文说明书相应部分不一致 3 3 英文说明书中产品英文名称与申请注册产品英文名称 英文说明书中产品英文名称与申请注册产品英文名称 注册产品标准中产品英文名称不一致 从而难以确认注册产品标准中产品英文名称不一致 从而难以确认 提交的是此次申请注册产品的产品说明书提交的是此次申请注册产品的产品说明书 四 技术支持资料四 技术支持资料 参照参照 无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原 则则 提交相关资料提交相关资料 如果含动物源性材料 参照如果含动物源性材料 参照 动物源性医疗器械产品动物源性医疗器械产品 注册申报资料指导原则注册申报资料指导原则 提交相关资料提交相关资料 参照参照 无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原 则则 提供货架有效期验证性资料提供货架有效期验证性资料 四 技术支持资料四 技术支持资料 续 续 对于含药器械 对于含药器械 其中药物成份 载药量的确定依据不充分 或相关研其中药物成份 载药量的确定依据不充分 或相关研 究资料过于简单究资料过于简单 应详述药物释放原理应详述药物释放原理 药代动力学的研究资料和局部 药代动力学的研究资料和局部 组织耐受性的研究资料组织耐受性的研究资料 应提供保证关键工艺稳定性的研究资料和验证资料应提供保证关键工艺稳定性的研究资料和验证资料 四 技术支持资料四 技术支持资料 续 续 如涉及关键组件的外购如涉及关键组件的外购 如药物支架的药物 支如药物支架的药物 支 架平台和输送系统架平台和输送系统 应提供供应商资质证明文 应提供供应商资质证明文 件 双方供货协议或同类证明性文件 件 双方供货协议或同类证明性文件 应提供动物实验报告 应提供动物实验报告 四 技术支持资料四 技术支持资料 续 续 对于辐照灭菌产品 应明确具体辐照源 辐照剂量并对于辐照灭菌产品 应明确具体辐照源 辐照剂量并 提供辐照剂量的确定依据提供辐照剂量的确定依据 应提供关键工艺的控制措施 验收标准和验证资料应提供关键工艺的控制措施 验收标准和验证资料 五 检测报告五 检测报告 1 1 应提交注册检测报告 应提交注册检测报告 2 2 检测产品应为可代表本注册单元内其他产品安全性和 检测产品应为可代表本注册单元内其他产品安全性和 有效性的典型产品 典型性依据应从产品的结构组成 有效性的典型产品 典型性依据应从产品的结构组成 功能原理 材料 性能 风险方面等进行说明功能原理 材料 性能 风险方面等进行说明 3 3 对于不同材料的组件 应分别检测 对于不同材料的组件 应分别检测 4 4 检测报告中的标准要求应与注册产品标准保持一致 检测报告中的标准要求应与注册产品标准保持一致 六 临床试验资料六 临床试验资料 临床试验方案 临床试验方案 1 1 样本量的确定依据不充分 未按照主要评价性指标 样本量的确定依据不充分 未按照主要评价性指标 缺乏检验假设缺乏检验假设 2 2 临床评价标准的确定缺乏依据 应采用医学界公认的 临床评价标准的确定缺乏依据 应采用医学界公认的 评价标准 评价指标不具体评价标准 评价指标不具体 3 3 进行样本量确定时 缺乏对非劣效界值 进行样本量确定时 缺乏对非劣效界值 的确定依的确定依 据据 六 临床试验