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疼痛治疗药物作用机制研究进展摘要:疼痛是许多疾病的常见或主要的症状，有关疼痛机制与疼痛治疗药物作用机制研究已进入分子生物学水平。本文对疼痛治疗药物作用机制研究进展作一综述。 关键词:药物作用机制 疼痛治疗 分子生物学 疼痛机制 疼痛是许多疾病的常见或主要的症状，有关疼痛机制与 疼痛治疗药物作用机制研究已进入分子生物学水平。本文对疼痛治疗药物作用机制研究进展作一综述。1 速激肽速激肽(tachykinin)是存在于中枢神经系统的潜在痛觉 感受介质，包括P物质(sP)、神经激肽A和神经激肽B。速 激肽受体有3种：NK。，NK：，NK 。由于sP是肽类神经递质， 合成较为缓慢且无重复吸收，在短时间内脊髓sP含量增加， 提示其释放减少，因而信息传递减弱。在外周sP除了作为痛 的重要递质向中枢传递痛觉外，还引起血管扩张、血浆渗出、 平滑肌收缩及腺体分泌，刺激各种炎症介质如组织胺、激肽和 前列腺素的释放和聚集，形成神经源性炎症。在一些与三叉 神经有关的疼痛研究中，均发现与SP、CGRP、VIP、13一EP等神 经肽有关。Strittmatter等发现三叉神经痛患者脑脊液中sP 含量显著升高，并认为局部的神经源性炎症可能与三叉神经 痛的发病有关。由于速激肽在急性和慢性疼痛中发挥的作用 并不相同，在急性痛觉中以神经激肽A和NK，受体介导为主， 所以NK 拮抗剂对急性疼痛不如N K2拮抗剂，如AAS01， MenlO376，L-659874。但在慢性炎性疼痛中，P物质作用于 NK1受体这是主要的。在此领域中，一个重要进展是开发了 速激肽受体非肽型拮抗剂，如SR-48968，CP-96345等，其在慢 性痛敏模型中，显示出良好的镇痛作用。可以预期，非肽类速 激肽拮抗剂将成为一类能口服的新型中枢镇痛药。2 兴奋性氨基酸及其受体以谷氨酸为主的兴奋性氨基酸在中枢含量很高，可直接 或间接地作为重要的传导伤害冲动的递质。谷氨酸受体分为 5型：NMDA受体、AMPA受体、海人藻酸受体、亲代谢型受体 和LAP4受体。其中NMDA、AMPA和海人藻酸受体都是由 谷氨酸门控的阳离子通道，而后两者受体合称为非NMDA受 体。鞘内注射MK一801(NMDA拮抗剂)，LNAME、MB能抑制 鞘内注射NMDA所致的痛反应。鞘内注射MK-801，非NMDA 拮抗剂，或LNAME均能减少臂丛横断大鼠的自断行为，说明 通过抑制NMDANO通路缓解神经源性疼痛。3 神经营养因子神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)现已确认为是 参与炎症痛有关的初级传人敏感化的重要成分。腹腔或皮下 注射NGF后，大鼠和人的痛阈降低，单次注射后数分钟，动物 即对热刺激产生过敏，应用NFG抗体中和游离NFG，痛觉可 被防止。给予NGF抗体或trKA免疫球(trKAIgG)可消除或 抑制NGF的增加，逆转痛觉过敏。脑源性神经营养因子(brainderived neurotrophic factor， BDNF)为NGF家族成员，是脑内不同部位分布最广泛的神经 营养因子，对多种神经元特别是初级感觉神经元有维持存活 和促进其突起伸长的作用。BDNF由一些伤害感受器合成， 并以活动依赖性的形式在脊髓释放，调节其投射的下一级神 经元的兴奋性。近年来研究发现，BDNF可能是脊髓伤害感受反应重要的能双向运输的内源性调质，是引起脊髓中枢致 敏的重要物质。背根节内部分能合成BDNF，而且与炎症痛 有关的行为表现有赖于BDNF的释放，在大鼠跖部皮下注射 弗氏佐剂引起外周组织炎症，分别用免疫组织化学和原位杂 交的方法检测，发现背根节BDNF免疫活性神经元百分数和 BDNFmRNA水平显著增加，而且BDNF由背根节顺行运输至 脊髓背角的含量增加。使用NGF抗体或NT-3反义寡核苷酸 后可缓解神经痛，并阻抑A13神经纤维或交感神经纤维向背 角浅层处生长等。这些实验结果预示神经生长因子受体trkA 、trkB或trkC拮抗剂可能具有抗神经痛作用。研究显示 NGFtrkA受体非肽类拮抗剂ALE-0450在大鼠神经痛模型上， 椎管和腹腔注射显示良好镇痛效果。4 一氧化氮一氧化氮(nitric oxygen，NO)是一种自由基性质的气体， 它参与血管舒缩状态的调节，免疫功能的调制，以及神经信息 的传递，是一种重要的信息物质，在外周、脊髓和脊髓上的三 个不同水平上都有NO参与痛觉调制，同时NO在疼痛调控中 具有复杂的双向作用。NO按其细胞来源描述性命名，分为神 经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)、和诱导型(iNOS)。NO被认 为行使一种“逆行性信使”的功能，被认为是一种既有第一信 使，又有第二信使特性的信使分子，对疼痛的调控作用机制也 十分复杂。免疫组织化学研究显示，在脊髓背角胶质中间外侧柱及 中央管周围的神经元都含有较高的NOS免疫活性细胞。而 且脊髓背根神经节的细胞中也能生成NO。这些部位均与痛 觉调制密切相关，提示NO在脊髓水平可能参与痛觉调制。 鞘内注射nNOS抑制剂(7-nitricindazole，FNI)可抑制甲醛致 痛第2期反应，即具有镇痛作用。与此相似，蛛网膜下腔注射 NMDA增强机体对伤害性刺激的反应，从而出现痛敏。此时注 射NOS抑制剂(LNAME，L-NMMA)、NO清除剂(血红蛋白)或 可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanyly cyclase)阻断剂(亚甲蓝) 可抑制这种痛敏。若向脊髓注射NO供体，亦可引起痛 10,II脑室注射NOS抑制剂(LNAME，LNMMA，LNNA)的镇 痛作用已被甩尾，热板，扭体以及甲醛致痛等实验模型所证 实。免疫组织化学发现中央导水管周围有NOS表达。进一 步研究表明脑室注射亚甲蓝阻断sGS，可产生剂量依赖性的 镇痛效应。5 辣椒素受体辣椒素(Capsaisin，Cap)主要是从辣椒族的刺激性胡椒中 提取的一种辛辣物质，具有独特的性能，当局部或全身应用 时，可选择性激活多种动物模型的痛觉感受器，是一种选择性 作用于C类纤维的工具药。魏锋等采用外周神经处理作为 一种急性痛模型，认为Cap可通过激活C类传人末梢释放sp 和Glu后，兴奋突触后的GABA或NO能神经元释放GABA 和NO。当大剂量全身用于新生或成年动物时，对C型无髓鞘纤维是一种神经毒作用，如更大剂量用于治疗时，可使痛阈 值非常持久、甚至是恒定的增加。但在较低剂量时，则呈现一 种可逆的快速抗痛作用。目前，临床已局部应用辣椒素缓解疼痛，如乳房切除后疼痛、 反射性交感神经营养不良性疼痛、糖尿病性神经痛、疱疹性疼 痛、骨关节痛及三叉神经痛等，但因其烧灼感而限制了应用， 目前已有005 0075辣椒素霜剂供临床应用。6 钙通道电压依从性钙通道(vohageoperated channels，VOCs)普遍 存在于哺乳动物的许多细胞中，是控制细胞外钙离子内流的 主要途径，广泛参与细胞的生理过程，如递质和激素的释放、 肌肉收缩、钙调蛋白依赖性蛋白激酶的调控等。根据VOCs 电生理特性，神经系统VOCs可分为L、N、T、P型，新近又在神 经组织内发现了Q和R型钙通道。通过对小鼠急性炎症模 型的研究揭示，N-型钙通道在继发性热痛觉过敏(secondary thermal hyperalgesia)的产生和维持中起重要作用，P-型钙通道 只参与了热痛觉过敏的产生机制，L一型钙通道则对其维持和 产生均无作用。在外周，钙通道参与伤害性感受器的兴奋和 神经冲动沿A8、C类纤维的传导，抑制钙内流可提高感受器 兴奋阈值和降低神经冲动的传导。小鼠甩尾实验中发现鞘内 给L型钙通道阻滞剂(地尔硫卓、维拉帕米)可产生脊髓水平 对躯干和内脏伤害性刺激的抗伤害作用。7 P2X3受体由于成功克隆出编码ATP门控阳离子通道P2x3的P2X 样受体转录体，P2 转录体只限于伤害感受性神经元，对损 伤组织释放的ATP的反应具有重要作用。给小鼠爪注射福 尔马林后，P2x3受体缺失的小鼠抬腿和添爪次数明显减少， 表明痛觉下降，而注射ATP能在痛觉严重下降的P2x3受体 缺失小鼠引起疼痛，说明P2X3ATP受体确实介导疼痛。正常 小鼠与该受体缺失小鼠对压尾和对足爪加高温伤害性刺激有 相似的反应，提示ATP并非所有疼痛刺激的普遍介质。P2x3 受体缺失小鼠的脊神经节对2O一4o 的皮肤升温不产生任 何反应，但对炎性痛却更为敏感。这些结果表明，ATP和 P2x3受体在数种不同类型的疼痛感知方面起着不同的作用。8 原癌基因cFos，jun，cmyc等早反应基因(immediately early genes， IEGs)编码蛋白具有转录因子的功能，能够调控其它基因的表 达，触发长时程改变。伤害性刺激或神经损伤产生的NO诱 导脊髓经突触lEGs表达，而IEGs又与多种与疼痛有关物质 的基因表达有密切联系，故可因此而增加神经元兴奋性和长 时程痛敏的形成。应用cFos蛋白诱导牙髓刺激发现，延髓 背角伤害性神经元的数量和空间排列反映伤害性刺激强度编 码的变化。关节炎大鼠脊髓cFos表达的变化决定与伤害性 热刺激作用的时间点，推测这一关系与脊髓兴奋性抑制性机 制板层特异性调控有关。动物后足注射福尔马林后，脊髓表 层可见c-Fos标记神经元及其与P物质样免疫活性末梢