复方氨基酸输液的制备工艺及车间布局设计.doc

制药机械与设备课程设计 第14页制药机械与设备课程设计学院名称： 生物工程学院 专业： 制药工程 年级： 2008 设计题目复方氨基酸输液的制备工艺及车间布局设计指导教师李玲、钱珊班 级制药0801学 生杨飞(312008081102104)设计的任务和要求生产能力年产3.936106瓶，500mL/瓶。生产天数：200天/年设计的任务1、选择复方氨基酸注射液进行课程设计，根据产量和成品率计算投料量；2、设备选择应包括工作原理及结构特点、主要技术参数、配套电机、外形尺寸、重量、主要材质等内容；3、详细阐述工艺要点；4、绘制产品工艺流程框图；5、绘制设备工艺流程图；6、绘制车间工艺物料流程图；质量要求执行GMP规范要求设计工艺 进度安排资料查询 2天课程设计方案设计 1天 课程设计内容撰写 5天课程设计内容答辩 2天主要参考文献资料1、药物制剂设备与车间工艺设计，张绪峤编，中国医药科技出版社，20002、药物制剂工程技术与设备，张洪斌编，化学工业出版社，20033、中国制药装备大全张日华编，石油工业出版社，20024、药剂学，屠锡德编，人民卫生出版社，20045、制药工程工艺设计，张珩编，化学工业出版社，20066、制药工程学，王志祥编，化学工业出版社，2004目录第一章 前言1.1 简介1.2 输液的分类及临床用途1.3 输液的质量要求1.4 复方氨基酸输液剂的简介第二章 工艺设计与说明2.1 工艺流程图2.2处方概述2.2.1 处方2.2.2 辅料的选择原则2.3 制药用水制备2.3.1 去离子水制备2.3.2 纯水的蒸馏2.4 原材料的制备2.4.1 浓配2.4.2 过滤2.4.3 稀配2.4.4 粗滤和精滤2.5 输液瓶的清洗2.5.1 瓶外清洗2.5.2 清洁剂处理2.5.3 饮用水处理2.5.4 纯水清洗2.6 隔离膜的处理2.7 橡皮塞的处理2.8 灌装工序2.9 灭菌与质检工序2.10 产品的包装工序2.11 入库与贮存第三章 物料衡算3.1 物料衡算的基础3.2 物料衡算的基准3.3物料衡算条件3.4 物料衡算的范围3.5 物料衡算：第四章 设备选型4.1工艺设备设计与选型的步骤4.2 全套生产线概述4.3 启盖机4.4 外洗机4.5 超声波洗瓶机4.6 GFA1型灌封机4.7 上瓶机、卸瓶机、灯检机第五章 参考文献第一章 前言1.1 简介 大输液为大容量注射剂，是我国医药行业五大类重要制剂之一，在临床上应用广泛。 随着我国医疗技术的进步和人民生活水平的提高，近十多年来，输液剂的研究取得了令人瞩目的成绩。目前，我国经批准上市的新品种达100余种；输液产量从1990年的6.34亿瓶增加到2003年的35亿瓶，输液剂的种类也发生了很大的变化，进一步满足了临床治疗的需要。输液又名打点滴或者挂水。是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100ml以上)注射液。通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时通过输液器调整滴速，持续而 稳定地进入静脉，以补充体液、电解质或提供营养物质。由于其用量大而且是直接进入血液的，故质量要求高，生产工艺等亦与小针注射剂有一定差异1.2 输液的分类及临床用途1电解质输液 用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2营养输液 用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。糖类输液中最常用的为葡萄糖注射液。氨基酸输液与脂肪乳输液将在后面专门论述。3胶体输液 用于调节体内渗透压。 胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。 1.3 输液的质量要求1、在无菌、澄明度及无热源这三项，应更加特别注意，它们也是输液生产中经常出现的主要问题。2、含量，色泽，pH也应符合要求。pH应在保障疗效和制品稳定的基础上，力求接近人体的pH，过高或过低都会引起酸碱中毒。3、输液的渗透压应调为等渗或偏高渗，这样可不引起血象的任何异常变化。4、此外，输液还要不得含有引起过敏反应的异性蛋白和降压药物，不得损害肝、肾。 5、输液不得添加任何抑菌剂，并在存储过程中质量稳定1.4 复方氨基酸输液剂的简介（1）药理毒理氨基酸是构成人体蛋白和酶类的基本单位，是合成激素的原料，参与人体新陈代谢和各种生理机能，在生命中显示特殊的作用。（2）临床应用用于大面积烧伤、创伤及严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统功能障碍、营养恶化及免疫功能下降病人的营养支持；以及用于手术后病人，营养的改善。第二章 工艺设计与说明2.1 工艺流程图*2.2处方概述2.2.1 处方【复方氨基酸输液配方】 L-赖氨酸盐酸盐19.2gL-精氨酸盐酸盐10.9gL-组氨酸盐酸盐4.7gL-半胱氨酸盐酸盐1.0gL-异亮氨酸6.6gL-亮氨酸10.0gL-缬氨酸6.4g L-苯丙氨酸8.6g L-苏氨酸7.0gL-色氨酸3.0gL-蛋氨酸6.8g L-甘氨酸6.0g 亚硫酸氢钠0.5g注射用水加至1000ml2.2.2 辅料的选择原则任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。选择辅料一般基于如下原则：a) 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。b) 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效d) 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。2.3 制药用水制备本工艺制备复方氨基酸输液500 ml，需要大量的注射用水，本工艺中以饮用水为原水，首先进行去离子操作，运用离子交换技术，得到一定纯度的去离子水。再经过蒸馏操作，得到我们所需要的注射用水和蒸馏水。2.3.1 去离子水制备离子交换系统是通过阴、阳离子交换树脂对水中的各种阴、阳离子进行置换的一种传统水处理工艺 采用离子交换方法，可以把水中呈离子态的阳、阴离子去除，以氯化钠(NaCl)代表水中无机盐类，水质除盐的基本反应可以用下列方程式表达： 1、阳离子交换树脂：R-H + Na+ = R-Na + H+ 2、阴离子交换树脂：R-OH + Cl- = R-Cl + OH- 阳、阴离子交换树脂总的反应式即可写成： RH + ROH + NaCl RNa + RCL + H2O 由此可看出，水中的NaCl已分别被树脂上的H+和OH-所取代，而反应生成物只有H2O，故达到了去除水中盐的作用。 *离子交换设备图*2.3.2 纯水的蒸馏纯水就是去掉了水中的全部电解质与非电解质，也可以说是去掉了水中的全部非水物质。在本工艺中采取高温蒸馏后再回流的方式进行制备。对已制备好的水，采取高度洁净的储罐储存，保证注射用水不被污染。 2.4 原材料的制备 大输液系直接静脉滴注的灭菌注射剂，其原材料和溶剂都要符合注射剂的质量要求，还应调整 pH值和渗透压，配制的过程分为，先浓配，再稀配的方法。2.4.1 浓配称取注射用葡萄糖溶于适量注射用水中，加热煮沸，使成 60%左右的浓溶液，并且再加入的同时，采用一定的搅拌装置搅拌。配液工序应具备10万级净化条件，防止外界空气污染，必要时用加入0.01%-0.5%的针剂用活性炭煮沸以吸附热原、杂质和色素。2.4.2 过滤过滤多采用加压过滤法，黏度较高时可采用保温过滤。在本工艺运用陶瓷滤棒或钛滤棒进行预滤，当最初的滤液澄清度不合要求时，可进行回滤。2.4.3 稀配将过滤好的复方氨基酸液进行稀配，加入已经制备的注射用水至1000ml。稀配同样也要搅拌。2.4.4 粗滤和精滤 采用砂滤棒进行粗滤，粗滤一般进行的时间较短，在精滤中，我们采用微孔滤膜和滤器组成的过滤器2.5 输液瓶的清洗输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成，外观光滑、透明、均匀、端正，瓶口内无毛边2.5.1 瓶外清洗瓶外的清洗是保证大输液的质量的必须，对于产品的质量要求的最基本保证。在本工艺中采用外洗机对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。玻璃输液瓶通过输送机送入外洗机内，快速旋转的毛刷对瓶外壁洗刷，并通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。2.5.2 清洁剂处理运用1%-2%洗涤剂刷洗瓶中内外壁，采用滚筒自动洗瓶机刷洗。洗涤剂一般多采用通用的玻璃洗涤剂。2.5.3 饮用水处理对于已用清洁剂清洗后的输液瓶，需要通过饮用水处理来出去输液瓶上残留的清洁剂或洗涤剂。在通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。2.5.4 纯水清洗由于饮用水处理已达到基本要求，但因为GMP的要求，水的质量还未达到应用的标准，所以在本步骤中运用的纯水来处理。2.6 隔离膜的处理将涤纶薄膜逐张浸入于0.9%的氯化钠溶液中，煮沸15-30 min后，消除静电效应对异物的吸附。倾去盐酸，加入75%乙醇液，浸入6-12 h.倾去醇液，用滤去的蒸馏水洗涤，或用纯水洗涤也可，以满足GMP要求。直至洗液中无氯离子反应为止。将洗净的涤纶薄膜放入过滤的注射用水中浸泡漂洗，临时用洁净镊子夹起，迅速盖在输液瓶口上。2.7 橡皮塞的处理输液瓶盖上的胶是PE热收缩膜。在商品包装上通常有PVC（聚氯乙烯）PE（聚酯）POF（多元复合物）热收缩膜。这些热收缩膜在使用前是经过规定的拉伸力将其拉展。在包封时通过热空气吹拂，自然收缩达到紧密封口的作用。它的原料组成都会影响大输液的质量，因此，必须经过处理后，确保安全后，方可应用于实际生产使用。用常水浸泡揉搓，除去灰尘杂质等，并挑除破毁者。用1%氢氧化钠液或2%碳酸钠液浸泡并煮沸30min.除去碱液，用粗液常水冲洗。将胶塞再浸没于盐酸中约15-30min倾去酸液，用粗滤常水冲洗。用蒸馏水洗涤，直至洗液中无氯离子反应时止。再用过滤的注射用水洗涤1-2次，并浸泡再过滤的注射用水中，待用。用时再以过滤的注射用水漂洗，取出甩出的水分，立即用已垫好涤纶薄膜的瓶口中，并翻帽向下，压严。旧胶塞的处理，同上述步骤。2.8 灌装工序 在灌装前，先进行对以上各部的材料清洗。运用注射用水清洗后，才进行灌装。灌装需要在洁净度为100级环境下进行。药液由砂滤棒粗滤，再经微孔滤膜过滤后，便进入到自动灌装机中，最先到的滤液，弃去1000-2000ml，以后便可以灌装了，要调整灌装速度与进瓶的速度，使其同步匹配。一个班次必须将药液灌封完毕，不得留待次日处理。2.9 灭菌与质检工序 在生产中染菌，是导致热原的因素之一，因而输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜，根据输液的质量要求以及输液容器大且厚的特点，玻璃瓶包装的输液剂的灭菌条件一般为115.5度、30分钟，灭菌设备常用热压灭菌器凡是灭菌注射剂都要经过检验合格后，方可使用于临床。主要包括检查和检验。 检查：微粒检查；澄明度检查；漏气检查 检验：鉴别与含量测定；无菌试验；热原试验；毒性试验；溶血试验；刺激试验等在本工艺中，我们主要采用灯检和漏气检查（即倒转瓶子看是否发生漏泄的问题。2.10 产品的包装工序将检查、检验合格的大容量注射剂，贴以标签，以示标志。标签的内容应写明品名、浓度、规格、批号、有效期、用法用量、注册商标、批准文号、生产单位。将输液瓶装入大纸箱中，放入装箱单和合格证，用打包机固定封牢，以利统计、运输、储藏。2.11 入库与贮存入库的大容量注射剂，其品种、数量应交接清楚，交接双方在入库单上签字，以备存查。应按药品的温、湿度要求将其存放于相应的库中，药品经营企业各类药品储存库均应保持恒温。对每种药品，应根据药品标示的贮藏条件要求，分别储存于冷库（2-10）、阴凉库（20以下）或常温库（0-30）内，各库房的相对湿度均应保持在45%75%之间。第三章 物料衡算物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。3.1 物料衡算的基础物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2+G3+G4式中：G1输入物料量总和；G2输出物料量总和；G3物料损失量总和；G4物料积累量总和。当系统内部积累量为零时，上式可以写为：G1=G2+G33.2 物料衡算的基准（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。3.3物料衡算条件产品的年产量为3.936106瓶，成品规格：500ml/瓶，过滤操作损耗0.5%，灌封操作损耗0.6%，灭菌操作损耗0.3%，灯检不合格率为0.2%。每年生产200天，生产10个月，7，8月停产，每月生产20天，每天1个班（8小时），注射液清洗、灌装、封口生产设备工作时间为3h，灭菌设备工作时间为4h，工作周期为2h，灯检设备工作时间2h，贴签设备工作时间3h。3.4 物料衡算的范围 在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。本处以一班为单位3.5 物料衡算：基本数据：1、投料量计算（1）年实际投料量的计算:年理论产量为3.936106瓶，生产工艺流程中损耗量为0.5%+0.6%+0.3%+0.2%=1.6% 故实际投料量为：3.936106(1-1.6%)=4106 瓶。（2）班产量计算：根据所提供的条件， 每年生产200天，生产10个月，7，8月停产，每月生产20天，每天1个班（8小时）。故班产量为：4106 瓶200=2104瓶（3）班投料量的计算：L-赖氨酸盐酸盐的投料量计算：1000mL复方氨基酸输液中含L-赖氨酸盐酸盐19.2g 班产量为2104瓶，共计1.0107 mL。故L-赖氨酸盐酸盐的投料量为：1.0107100019.21000=192kg依次类推，可制出下表1000mL复方氨基酸输液中含量/g该组分班投料量/kgL-赖氨酸盐酸盐19.2192L-精氨酸盐酸盐10.9109L-组氨酸盐酸盐4.747L-半胱氨酸盐酸盐 1.010L-异亮氨酸6.666L-亮氨酸10.0100L-缬氨酸6.464L-苯丙氨酸8.686L-苏氨酸7.070L-色氨酸3.030L-蛋氨酸 6.868L-甘氨酸6.060亚硫酸氢钠0.55可推知条件班产量为2104瓶，共计1.0107 ml 第四章 设备选型4.1工艺设备设计与选型的步骤 工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：定型机械设备和制药机械设备的选型；计量贮存容器的计算：定型化工设备的选型；确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不要相差很大，以免造成浪费。本设计所选设备大部分是从网上搜索、比较得出的，没有把所有参数都列出，以免增加篇幅。4.2 全套生产线概述BSY50/500型玻璃瓶大输液生产线主要用途：本生产线适用于50ml、100ml、250ml、500ml玻璃瓶瓶装输液生产。全线由理瓶机、启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、灌装机、压塞翻塞机、扎盖机组成，能自动完成理瓶、输瓶、启塑料外盖、瓶内外表面粗清洗、灌装、压塞、翻塞理盖、压盖、扎盖等工序。主要技术参数*参数.写出来,有图4.3 启盖机QG180型启盖机-专供50ml、100ml、250ml、500mlA型和B型玻璃输液瓶在进行洗瓶前将塑料外盖启掉，以便于洗瓶机清洗瓶内。QG180型启盖机 主要用途：专供50ml、100ml、250ml、500mlA型和B型玻璃输液瓶在进行洗瓶前将塑料外盖启掉，以便于洗瓶机清洗瓶内。 主要技术参数: 生产能力：60-200瓶/分 功率：1.5Kw380v50Hz 外形尺寸：10106601200（长宽高） 机器净重：800kg4.4 外洗机 QJW6型外洗机-本机主要用于对玻璃输液瓶的外表面进行清洗：QJW6型外洗机 主要用途：本机主要用于对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。 主要技术参数：适用规格：50-1000ml生产能力：30-200瓶/分电机功率：2.2Kw380v50Hz外形尺寸：7505501320（长宽高）机器净重：300kg4.5 超声波洗瓶机QJB24（16）型超声波洗瓶机： 独特的水密封结构，可将粗、精洗区完全隔开。主要用途：专供50ml、100ml、250ml、500mlA型和B型玻璃输液瓶在灌装之前进行外表、内腔清洗用。 主要技术参数： 生产能力：60-400瓶/分（20-200瓶/分） 每次进瓶数：24（16）只 电容量：12.8Kw380v50Hz 常水耗量：500毫升/瓶离子水耗量：200毫升/瓶 蒸馏水耗量：250毫升/瓶 洗涤温度：50-60外形尺寸：547036002000（长宽高） 机器净重：6000kg4.6 灌封机设备选择(1)GFA1型灌封机适用广泛，从50ml注射液至500ml制药，食品以及化工等行业的酊水、糖浆、酒水类一般乳状液和悬浮液等液体产品的灌装和封口，任何圆、扁、方瓶，小口瓶，细长瓶，高筒瓶等均可适用。技术参数：生产能力：20-60瓶/分(1200-3600瓶/小时)适用规格：50-500ml灌装计量误差：0.5% 计量泵：4个外形尺寸：200015001800（长宽高）净重：500kg（2）设备台数计算：为了使灌封机充分发挥生产能力且不致过大负荷,设定生产能力为: 40瓶/分(2400瓶/小时),注射液清洗、灌装、封口生产设备工作时间为3h 即班产量为 7200瓶. 每班生产量为2104瓶，则所需的灌封机的台数为：21047200=2.778台 则上述灌封机应选3台。灭菌设备型号选择：(1)选择灭菌设备型号规格：MSRS 2880主要技术参数：生产能力：2880瓶/柜有效容积（m3） ： 8.4柜室长度（mm）：3300蒸汽消量(kg/柜)： 720蒸汽压力（MPa）：0.4压缩气耗量(m3)：24电功率(kw)：15设计压力(Mpa)：0.25设计温度（）：150重量(kg): 10464主要材质： 不锈钢外形尺寸LWH ：380032002400（2）灭菌设备台数计算：已知灭菌设备工作时间为4h，工作周期为2h，即灭菌设备每班工作2次，每次灭菌时间为2小时。故上述灭菌设备每班能灭菌的输液量为22880瓶=5760瓶每班生产量为2104瓶，则所需的灭菌设备的台数为：21045760=3.472台故上述灭菌设备应选4台。4.7 上瓶机、卸瓶机、灯检机 SP上瓶机、XP卸瓶机、SDJ30/100灯检机 SP型上瓶机该机用于大输液生产线轧盖后将瓶子自动地推上灭菌车。生产能力：60-200瓶/分电容量：2.8Kw380v50Hz 耗气量、压力：4-8立方米/小时0.5兆帕 外形尺寸：500022003000（长宽高） 机器净重：1200kg XP型卸瓶机该机用于大输液灭菌冷却后将瓶子从灭菌车中自动卸到理瓶台上。 生产能力：60-200瓶/分电容量：2.0Kw380