多功能复合纳米材料的构建及多模式肿瘤治疗研究

多功能复合纳米材料的构建及多模式肿瘤治疗研究多功能复合纳米材料的构建及多模式肿瘤治疗研究 中文摘要多功能复合纳米材料的构建及多模式肿瘤治疗研究癌症是 世界范围内威胁人类生命的重要杀手 尽管现代医疗科技已经十分 发达 但恶性肿瘤难以根治仍然是目前亟待解决的重要难题 随着研究的深入 人们发现传统化学药物疗法和放射治疗具有明显 的副作用且治疗效率低 与此同时一些新兴的治疗方式进入了人们 的研究视野 如光动力治疗 PDT 光热治疗 PTT 光声治疗 等 PDT与传统的治疗方式相比具有良好的治疗效果和选择性 毒副作用 小 属于冷光化学反应 并且可以在同一患处进行多次重复治疗 目前已经应用于一些疾病的临床治疗 然而 尽管PDT的效果让人青睐 但面对体内肿瘤治疗仍然面临许多 问题 如光敏剂的疏水性 体内肿瘤治疗的靶向性 监控治疗进程 氧气不足 激发光深度不够等等 为了解决这些问题 本论文基于增强光动力治疗的目的设计了多种 体系的纳米载体 在改善光敏剂疏水性 体内靶向性治疗 荧光比 率监控 多模式治疗等方面做出了探索 并在细胞层面和动物模型 中研究各复合纳米材料的治疗效果 具体内容如下 1 主要针对解决PDT中光敏剂疏水性和靶向性问题 设计合成了一 种基于两亲性硅烷包覆的磁性导航增强PDT的多功能复合纳米体系 本工作通过疏水 疏水相互作用 利用双亲性硅烷将疏水的荧光剂及治疗剂装载到纳 米球内 成功制备出Fe3O4 Ce6 C6 silane 治疗过程中 纳米载体通常可通过 实体瘤的高通透性和滞留效应 EPR 到达在肿瘤部位 但这种方式的效率低且不具有特异性 而磁性导航可以在体外用磁场进行控制 诱导载体在肿瘤部位的聚 集 从而增强PDT 该复合纳米材料Fe3O4 Ce6 C6 silane可用于核磁共振 magnatic resonance MR 和荧光双模式成像和磁性靶向增强的光动力治疗 同时考虑到治疗过程中的过度辐照会对正常组织产生危害 我们采 取了荧光比率的策略来监控光敏剂的消耗以及时停止辐照 被共同载入复合载体的香豆素6 C6 和二氢卟吩e6 Ce6 具有相 同的激发波长 我们可以通过Ce6 C6的荧光比率变化来实时监控PDT 进程 之后 在MCF 7细胞中探索了Ce6 C6 silane和I Fe3O4 Ce6 C6 silane这两种复合材料的细胞毒性及PDT效果 并进 一步在荷瘤小鼠模型中实现了MR及荧光双模式成像 最终 多功能复合材料Fe3O4 Ce6 C6 silane的磁性靶向增强PDT在 荷瘤小鼠实验中取得了显著的肿瘤抑制效果 2 主要针对联合PDT和PTT的多模式温度反馈治疗进行研究 设计合 成了一种基于镧系元素掺杂上转换纳米材料 UPs 的复合纳米体系 该纳米平台可实现实时温度反馈的光热治疗 PTT 同时也可协 同PDT进行多模治疗 PTT是一种非侵入性且高效率的肿瘤治疗方式 但过度治疗产生的热 量会传递至患处周围的正常组织造成严重损伤 所以实时监控温度 以达到精准PTT是提升治疗准确性以及促进PTT进一步应用的必要手 段 UPs通过改良的溶剂热方法合成 之后在包覆介孔二氧化硅 mSiO2 的同时装载光敏剂Ce6 最后在该核壳结构外部连接光热治疗剂Cu S 在980nm的激光照射下 复合纳米粒子UPs Ce6 mSiO2 CuS表面的CuS开始进行PTT 而UPs中的Er3 绿光荧光发射强度比值 I525 I545 可实时反馈PTT治疗处的温度 与此同时 mSiO2中的光敏剂Ce6被Er3 的红色荧光激发 启动PDT进 行协同治疗 值得注意的是 在整体的协同治疗及温度监控的过程中 我们仅使 用了980nm这一个激发光 这在很大程度上简化了操作 加快了测试 及治疗的进程 在本工作中 我们仔细研究了该复合材料温度反馈性能 尤其是其 与细胞共同孵育时的温度监控效果 最后 在细胞水平及动物模型中探索了不同复合纳米材料UPs Ce6 mSiO2 CuS UPs mSiO2 CuS和UPs Ce6 mSiO2之间治疗效果的差异 3 主要针对解决PDT氧气不足的限制和光敏剂疏水性的问题 设计 合成一种联合PDT及乏氧激活治疗的复合纳米材料BSA Ce6 C6 TPZ 该设计策略主要为了解决限制PDT效率的两大问题 即疏水性的光敏 剂在体内的递送问题及氧气不足对PDT的限制 我们首先通过用纳米载体装载疏水光敏剂以增加其溶解性和生物相 容性 之后利用乏氧激活药物 替拉扎明 TPZ 改善氧气不足对PD T的限制以获得加强的治疗结果 其中 本工作中选择作为载体的牛血清白蛋白 BSA 具有非常好的 生物相容性 生物降解性及非免疫源性 且在加入交联剂戊二醛后 可自组装成为形貌均一的纳米球 是目前极具应用前景的纳米载II 体之一 通过发射光谱 我们证实了C6成功载入 并在细胞实验证实可通过C e6 C6的荧光强度比值变化来监测PDT治疗进程 在红光的照射下 PDT首先启动 消耗氧气 造成局部的乏氧环境 然后激活TPZ进行下一步的治疗 同时 我们对该材料进行了详细的表征 并在人乳腺癌细胞 MCF 7 和小鼠黑色素瘤细胞 B16 中进行了细胞毒性评价及联合治疗 研究 最终在B16荷瘤小鼠模型中通过对比不同复合纳米材料BSA Ce6 C6 TPZ BSA Ce6 C6及BSA C6 TPZ的治疗效果 证实了联合治疗具有增强抑制肿瘤的效果 关键词光动力治疗 光热治疗 白蛋白复合物 氧化铁纳米粒子 上转换纳米材料III AbstractConstruction of multifunctional posite nanomaterials andmulti mode tumortherapy Canceris animportant killerthreatening humanlife worldwide Although modernmedical technologyis alreadywell developed it isstill difficultto curemalignant tumors With thedeepening ofresearch it hasbeen foundthat traditionalchemical therapyand radiation therapy haveobvious sideeffects andlow therapeuticefficiency At the same time some newtreatment methodshave enteredpeople s researchfields such asphotodynamic therapy PDT and photothermal therapy PTT photoacoustic therapy etc Compared withtraditional treatmentmethods PDT hasgood therapeuticeffect andselectivity small toxicand sideeffects which isa cold light chemicalreaction and canbe repeatedlytreated in the sameaffected area It hasbeen appliedto theclinical treatmentof somediseases However despite thepopularity of PDT there arestill manyproblems in the faceof in vivo tumor treatment such asthe hydrophobicityof photosensitizers the targetingof tumortherapy invivo the monitoringof treatmentprogress insufficient oxygen insufficient depthof excitation light and soon In orderto solve these problems this thesisdesigns avariety ofnanocarriers basedon thepurpose ofenhanced photodynamic therapy and exploresthe improvementof photosensitizer hydrophobicity invivotargeted therapy fluorescence ratiomonitoring multi mode therapy etc The therapeuticeffects ofeach positenanomaterial werestudied at the celllevel and in animal models The detailsare asfollows 1 A multi functional positenano system basedon amphiphilicsilane coated magiavigation enhancedPDT was designed and synthesized tosolve theproblem of photosensitizerhydrophobicityand targetingin PDT In thiswork Fe3O4 Ce6 C6 silane wassuessfully preparedby hydrophobic hydrophobic Iinteraction usinghydrophobic fluorescersand therapeuticagents into the nanospheresusing amphiphilicsilanes During thetreatment nanocarriers canusually reachthe tumorsite through high permeability and retention effect EPR of solidtumors but thismethod isinefficient andnon specific and magiavigation canuse magicfields invitro Control isperformed toinduce aggregationof thevector atthe tumorsite thereby enhancingPDT The positenanomaterial Fe3O4 Ce6 C6 silane canbe usedfor photodynamictherapy ofmagic resonanceimaging MR and fluorescencedual mode imaging and magictargeting enhancement At thesame time considering thatexcessive irradiationduring treatmentcan causeharm tonormal tissues we adopteda fluorescenceratio strategyto monitorthe consumptionof photosensitizersand stopirradiation The coumarin6 C6 and thechlorin e6 Ce6 co loaded into the positecarrier havethesameexcitation wavelength and wecan monitorthe PDTprocess inreal timeby changingthe fluorescenceratio ofCe6 C6 Afterwards the cytotoxicityand PDTeffect ofCe6 C6 silane andFe3O4 Ce6 C6 silane positeswere exploredin MCF 7cells and MRand fluorescencedoubles werefurther realizedin thetumor bearing mousemodel Finally the magictargeting enhancedPDT of the multifunctionalposite Fe3O4 Ce6 C6 silane achievedsignificant tumorinhibition intumor bearing mice 2 Based on the researchofmulti mode temperature feedback therapybined with PDT andPTT a positenano system basedon lanthanidedoped upconversionnanomaterials UPs wasdesignedandsynthesized The nano platform canrealize real time temperaturefeedback Photothermal therapy PTT can alsobe binedwith PDTfor multimodaltherapy PTT isa non invasive andhighly effectivemethod oftumortreatment but theheat generatedby over treatment willbe transmittedto thenormal tissuesaround theaffected area causing seriousdamage Therefore real time monitoringof temperatureto achieveaurate PTTis to improve thetreatment auracyand promotePTT further The necessarymeans of application The UPswere synthesizedby amodified solvothermalmethod II followedby loadingthe photosensitizerCe6while coatingmesoporous silica mSiO2 and finallyconnecting thephotothermal therapeuticagent CuStotheoutside of the core shell structure Under thelaser irradiationof980nm the CuSonthesurface of the positenanoparticle UPs Ce6 mSiO2 CuS beganto conductPTT and theratio of Er3 green fluorescenceemission intensityin theUPs I525 I545 can feedbackthe temperatureof thePTT treatmentsite inreal time At thesame time the photosensitizerCe6in mSiO2was excitedby thered fluorescenceofEr3 and PDTwas initiatedfor synergistic treatment It isworth notingthat in the overallsynergistictreatmentand temperature monitoring process we onlyuse theexcitationlightof980nm which greatlysimplifies theoperation andspeeds upthe testingand treatmentprocess In thiswork we carefullystudied thetemperaturefeedbackperformance ofthe posite especially thetemperaturemonitoringeffect whenit wasincubated withthe cells Finally the differencesin therapeuticeffects betweendifferent positenanomaterials UPs Ce6 mSiO2 CuS UPs mSiO2 CuS andUPs Ce6 mSiO2were exploredatthecellular levelandinanimalmodels 这种复杂性和异质性促进癌细胞的侵略性增长 从而造成显著的发 病率和死亡率 1 2 目前 虽然研制出很多有效的化学治疗剂 开始从多种途径进行抗 癌治疗 但是 长期单一药物的反复治疗会导致人体产生抵制作用 甚至会 最后发展成多药耐药性 multi drug resistance MDR 3 这些因素大大限制了癌症的治愈成功率 为了克服传统治疗方式的 弊端 近些年来 新的治疗方式及治疗剂相继被研发 图1 1光动力治疗的原则 4 Figure1 1The principlesofPDT 4 光动力治疗 PDT 是一种非侵入性的且具有 良好治疗前景的肿瘤治疗方式 它与化学药物疗法 放射疗法不同 可以反复应用于同一部位 如图1 1所示 PDT疗法原理主要是利用特定波长的光来激活光敏剂 PS 从而产生大量活性氧 reactive oxygenspecies ROS 杀伤肿瘤细胞 PDT所需的三大要素是氧气 1吉林大学博士学位论文光敏剂和可见 光 在特定的光照后 PS被激活然后与分子氧相互作用产生单线态氧 单线态氧具有很高的细胞毒性 并且具有短寿命 0 04 s 和短 作用半径 0 02 m 5 6 这种直接的细胞毒性和对微血管的损伤可以破坏肿瘤细胞最终令组 织坏死 而这种组织最后会脱落 或被吸收 最终在治疗部位愈 合并重新上皮化 因为PDT过程是冷光化学的过程 所以组织周围并不会受热 这保证 了结缔组织如胶原蛋白和弹性蛋白的活力 大多数光敏剂是首先进行全身给药 经过一段时间让其聚集在目标 组织中后用低功率特定波长的光照射肿瘤部位进行治疗 6 8 尽管PDT目前已取得了良好的治疗效果 但在实体瘤的治疗中仍然存 在许多限制 例如光敏剂的疏水性问题 治疗时缺乏靶向性 治疗 部位氧气不足 监控治疗情况等问题 而这些限制治疗效果的因素 促使人们尽快发展其他技术手段进行辅助 1 2光敏剂PDT的早期光敏剂是基于卟啉设计的 在1995年FDA首次批准用于治疗某些种癌症的光动力治疗光敏剂是一 种通过血红蛋白酸性水解得到的内源性卟啉 在近二十年来 许多不同类型的染料也作为潜在的光敏剂被人们详 细研究 9 1 2 1卟啉基于卟啉的化合物是PDT中最常用的光敏剂 图1 2 并 且原料丰富 而其本身的18 电子芳香大环结构特征使其具有很多的理化性质和功能 10 卟啉通常具有特征的吸收谱 在500 700nm区域的弱吸收峰 Q带 和400nm处左右的强吸收峰 Soret带 11 通过适当的修改 其基本结构可转化为卟啉衍生物或其他具有特定 光活性的卟啉 例如二氢卟吩是还原形式的卟啉 由于还原过程带来的对称性变化 氯的Q带出现红移并且消光系数变大 12 图1 3中列出一些基于卟啉的光敏剂 2第1章绪论图1 2光敏剂中最常用的染料骨架结构 左卟啉 中酞菁 Pc 右BODIPY 9 Figure1 2Parent structuresofthemost monlyused dyesin activatablePS design Left porphin middle phthalocyanine Pc right BODIPY 9 图1 3几种基于四吡咯骨架的光敏剂 13 15 Figure1 3PSs basedon tetrapyrrolebackbone 13 15 3吉林大学博士学位论文1 2 2酞菁酞菁 Pcs 也是一种具有18 个电子的大共轭体系的化合物 但与卟啉不同 它完全由人工合成 图1 2 Pcs很适合作为生物成像和PDT光敏剂 它们具有可调节的光物理和 光化学性质 而且相比于卟啉产生单线态氧的效率更高 16 17 Pcs具有扩展的共轭电子结构 并且在670nm附近具有增强的吸收 而大多数卟啉的吸收峰在610nm附近 所以相比于卟啉 酞菁能够渗 透到更深的生物组织中 18 有特殊应用要求的Pcs可以通过修饰芳香环来实现 比如在中心螯合 金属离子或改变轴向配体 酞菁和它的衍生物如锌 II 酞菁锌 ZnPc 硅 IV 酞菁 SiPc 和铝 III 酞菁 AlPc 等已作为光敏剂应用于PDT 19 近些年来 很多基于ZnPc和SiPc的光敏剂已被开发用作潜在的近红 外荧光成像剂和PS 一些基于酞菁结构的光敏剂在图1 4中给出 4第1章绪论图1 4几种基于酞菁的光敏剂 20 22 Figure1 4PSs basedon phthalocyaninebackbone 20 22 1 2 3BODIPY BODIPY boron dipyrromethene 染料是最新增加到光敏剂行列中的 图1 2 该物质显著的荧光特性使它们在生物成像应用中极具吸引力 18 23 24 BODIPY除了可以高效地产生单线态氧 还具有可调控的激发波长 高消光系数 快速被细5吉林大学博士学位论文胞摄取 显著的光稳 定性和易于功能化 以上这些优点令BODIPY的衍生物成为PDT中流行 的光敏剂 图1 5 25 图1 5基于BODIPY的光敏剂 26 27 Figure1 5PSs basedon BODIPYbackbone 26 27 1 3应用于PDT的纳米材料简述近十年来 纳米技术的迅速发展给很多疾病诊断和治疗带来了很多机会及想法 其中纳米载体是纳米技术在生物学和医学领域快速发展过程中的重 要产物 28 一些治疗药物 化疗药物 放疗药物 光动力治疗药物等 可以被 装载进纳米粒子内部或吸附在纳米粒子表面上 当特定的靶向分子 与细胞表面受体相结合后 纳米药物就可以被细胞摄入 从而达到 安全有效的药物输送和基因治疗 纳米载体具有高靶向性 可控的药物释放及卓越的细胞穿透能力 这些优势可以大幅度提高治疗剂的疗效 减少副作用 29 35 因此 利用复合纳米材料载体结合PDT等治疗方法是解决上述应用限 制的有6第1章绪论力手段 到目前为止 基于不同纳米材料的特性 已有多种纳米材料体系被 报道应用于协助PDT PTT 结合了荧光 光声 MR成像 特异性靶向等 功能 下面 我们首先将分类介绍一些极具应用前景的纳米载体材料 并 阐述基于各种性质材料的PDT研究进展 1 3 1应用于PDT的有机纳米载体纳米级的药物载体因其尺寸和亲水 的外层可以延长其在体内的循环时间并抑制肾脏清除 同时可以通 过实体瘤的增强渗透保留效应 EPR 在肿瘤部位累积 应用于生物医学的纳米粒子应对细胞无毒 生物惰性或可生物降解 且在体内不应该对其他的组织器官有副作用 基于不同有机纳 米载体的性质 以下对几类热点的纳米载体进行介绍 并阐述目前 关于PDT的研究进展 1 3 1 1脂质体纳米材料脂质体是由磷脂双分子层组成的封闭球形囊 泡 这种囊泡结构被广泛地应用于癌症治疗中的药物递送研究 如图1 6所示 脂质体具有生物相容性和非免疫原性 可以有效地提 高抗癌药物的生物利用度及具有装载亲水性和疏水性药物的多功能 性 36 近些年的研究进展中 脂质体的表面修饰和功能化为克服常规脂质 体系统的限制起到了关键作用 最终开辟了许多全新和潜在的癌症 治疗措施 7吉林大学博士学位论文图1 6多靶点脂质体治疗神经母细胞瘤 抗体和肽介导的靶向肿瘤 内皮细胞 血管周围和免疫系统细胞的 方法 37 Figure1 6Multitargeted liposome based therapiesin neuroblastoma Antibodies andpeptides mediatedtargeting approachesto tumor endothelial perivascular and immunesystem cells 37 脂质体在循环中的稳定性及装载能力被认为是成功将药 物递送到患病组织的主要特性 除了传统的脂质体载体 触发释放的脂质体系统可以有效地改善治 疗效果 目前常用药物触发释放的方式有温度 超声波 光或疾病 部位特有的触发因素如pH和酶的变化 脂质体装载甲氨蝶呤在远程温度触发后 可以得到4倍增强的药物释 放效果 38 之后 脂质棕榈酰高半胱氨酸制备pH的敏感的脂质体也被报道出来 这可以增强其在轻度酸性的区域释放药物如肿瘤部位或者炎症区 域 39 siRNA和质粒也已经用于基因治疗 基于脂质体载药系统地灵活性 siRNA这种小分子也可被脂质体包覆 有研究表明在临床试验肝细胞 内的基因沉默也取得了成功 40 8第1章绪论1 3 1 2聚合物纳米材料近些年来 可被生物降解的聚合 物纳米粒子作为潜在的药物运输载体在癌症治疗上的应用已经吸引 了大量的关注 这些聚合物纳米粒子通过在其表面进行修饰可以被运送到特定的治 疗位点 例如通过针对特定癌细胞上面过高表达的受体在聚合物表 面修饰相应的配体可以进行靶向治疗 41 聚合物 药物缀合物的优点包括可以通过EPR被动运输到肿瘤组织 另一方面 这样的结合可以降低毒性并克服多药耐药性 同时在生物体液中降 低免疫刺激并提高药物结合物的溶解度和生物利用度从而调控其药 代动力学表现 图1 7 42 Lammers等人合成一种基于HPMA的聚合物药物并载入了吉西他滨 多 柔比星和酪氨酸酰胺 这种组合可以有效地杀死癌细胞 诱导细胞 凋亡并抑制血管生成 43 Acharya和Sahoo证实了双重药物载入聚合物NPs的协同效应可以增强 治疗效果 与单一治疗剂相比 组合治疗剂在对抗白血病K562细胞 时所用的免疫药物剂量更小 45 PLGA poly D L lactide co glycolide 也可以同时装载多柔比星 DOX 和姜黄素 并在体外 K562细胞的治疗上也显示出协同效应 46 图1 7 a 正常的血管系统 由于紧密连接 聚合物 药物缀合物不能外渗 b 肿瘤周围的血管系统 由于存在渗透 聚 合物 药物缀合物可以经由EPR效应在其中聚集 44 Figure1 7 a Represents thenormal vasculatureand owing tothe presenceofatight junction the polymerdrug conjugatesare notable toextravasate b Depicts an enhanced aumulationof polymer drug conjugatesinthetumor owingtotheleaky tumorvasculature leading toanenhancedpermeabilityandretentioneffect 44 9吉林大学博 士学位论文1 3 1 3蛋白质纳米材料蛋白质是普遍存在于所有生物体 内的重要生物分子 不论是单细胞的原核生物还是多细胞的真核生 物 重要的是 大多数蛋白质倾向于自组装然后以自组装的超分子结构 来行使功能 47 自主装不仅可以赋予其增强的稳定性和机械强度等功能 也在调节 它们生物学功能上起到关键作用 48 肽和蛋白质的自组装由非共价作用决定 主要是 效应 范德华力 离子吸引 疏水效应和氢键 49 基于这样性质 肽和蛋白质的自组装可以被精细调控来合成多种超 分子纳米结构 50 如纳米管 51 纳米带 52 原纤维 53 纳 米囊泡 54 和纳米笼等 29 图1 8示意图显示肽和蛋白质的自组装通过非共价制备纳米材料并应 用于PDT PTT及荧光 FL 成像和光声 PA 成像 33 Figure1 8Schematic illustrationshowing self assembly ofpeptides andproteins infabrication ofphototherapeutic nanomaterialsthrough noncovalentinteractions forphotodynamictherapy PDT photothermaltherapy PTT andthed iagnostic modalitiesof fluorescence FL imagingandphotoacoustic PA imaging 33 其中 白蛋白是血浆中最丰富的蛋白 负责在体内运输营养物质 由于其 具有多个结合位点和 19天的半衰期 30 这让其成为优秀的纳米载 体候选者 其中一个成功的例子是已经被临床批准的纳米药物 蛋白质结合的紫杉醇 PTX 即由人血清白蛋白 HSA 与化学治 疗剂紫杉醇合成 该纳米载体改善了紫杉醇的溶解性 31 如图1 8 除了传统的化疗 蛋白质纳米载体近些年来也与一些新兴 的非侵入性癌症疗法相结合 如光动力治疗 PDT 和光热治疗 PT T 32 FDA已经批准了紫杉醇 PTX 与HSA通过疏水作用形成的纳米药物 而光热治疗剂吲哚菁绿 ICG 也可以通过疏水作用与HSA结合 34 多组分ICG PTX10第1章绪论和HSA通过在溶液中简单的混合就可以 形成HSA ICG PTX纳米粒子 HSA ICG PTX的尺寸为90nm 与HSA PTX形成的纳米粒子的尺寸相近 但ICG HSA却只有 8nm 这说明HSA的自组装和尺寸扩大主要由PTX来诱导 图1 9 体外实验结果表明PTX在HSA ICG PTX复合物中仍然可以有效杀死癌细胞 而在小鼠肺癌模型进行联合化疗与PTT实验后 证明HSA ICG PTX可以延迟的小鼠的死亡 共轭聚合物通常是疏水的 表面改性对于提升其在水溶液中的稳定 性是十分重要的 有报道利用BSA作为稳定剂来合成聚吡咯 而聚吡咯具有强NIR吸收 并显示出高的光热转换效率 37 如果BSA与Ce6预先共轭 形成的PPy BSA Ce6具有Ce6的特征吸收峰和PPy的宽吸收带 通过简单的混合PPy BSA Ce6可以被GdCl3标记 从而提供MRI功能 最终的复合物PPy BSA Ce6 Gd作为多功能治疗剂可以实现荧光成像 MR成像 PDT和PTT 另外还有一种通过生物矿化来诱发蛋白自主装 例如牛血清白蛋白 BSA 可以通过生物矿化的方式与金属离子形成复合物 孙等人设计的BSA 生物矿化的Gd2O3 AuNC纳米探针用于体内MR 荧光双模态成像 55 该纳米探针在肿瘤部位有很强的近红外荧光发射 700nm 和高MR信 号 r1 13 1mM 1s 1 肽和蛋白质除了自组装形成纳米载体外 也经常被用于修饰在无机 材料表面以增加其生物相容性及溶解性 被广泛应用于纳米医学 11吉林大学博士学位论文图1 9 A HSA ICG PTX复合物的合成示意图 B HSA ICG PTX HSA与HSA ICG的TEM对比照片 34 Figure1 9 A Schematic illustrationoftheformation of HSA ICG PTX plex B TEM imagesofHSA ICG PTX plexin parisonwith HSAand HSA ICG 34 1 3 1 4水凝胶水凝胶是由高度亲水的单体合成的三维聚合 物网格 57 有大量的单体可以用于水凝胶的合成 如聚酰胺 58 聚 环氧乙烷 59 和聚丙烯酸衍生物 60 62 等等 典型的应用有细胞固定 63 组织工程 64 伤口护理 65 和药物 递送 64 水凝胶可以保护伤口并保持患处湿润 这对伤口的处理是有益的 66 与此同时 水凝胶也可以用作载体系统来装载药物或者光敏剂 装载光敏剂的水凝胶必须是透明的以确保激发光可以穿透并激发光 敏剂 最近 对透明 无细胞毒性 低分子量且廉价的水凝胶的合成优化 比较热门 67 69 例如Brahmaiah Meesaragandla等人研制出一种上转换水凝胶 主要通过将10 十一烯酸封端的Yb3 Er3 掺杂的NaYF4纳米粒子与具有热敏响应的N 异丙基丙烯酰胺单体结合如图1 10 该上转换水凝胶纳米复合材料由于其多孔性在水中展现出良好的行 为 而这种多孔结构确保了上转换水凝胶具有高的亚甲蓝染料负载 约7 8 这种负载是通过溶胀扩散现象实现的 在近红外光的照射下 该水凝胶可以产生ROS 是一种可用于皮肤癌 近红外PDT治疗的潜在纳米平台 70 12第1章绪论图1 10上转换纳米复合物胶的SEM图像 a 在水中 b 在甲苯中 70 Figure1 10SEM imagesof upconvertingnanoposite gelin a water and b toluene 70 1 3 2应用于PDT的无机纳米载体近些年来 除 了有机纳米材料体系 organic materialsystems OMS 无机纳米材料体系 inorganic materialssystems IMS 也受到了人们的许多关注 与OMS相比 无机材料系统 IMS 展现出高的热稳定性 化学稳定 性及生理条件下的耐腐蚀性 虽然无机纳米材料的可降解性相对较低 但其具有良好的生物相容 性 并且IMS可以容易地被赋予独特的结构及物理化学性质来显示特 定的功能和属性 因此 接下来我们介绍了几类常应用于PDT的无机纳米载体 13吉林大学博士学位论文1 3 2