小细胞肺癌诊治进展2014年

小细胞肺癌的内科治疗进展 内容 SCLC的综合治疗ED SCLC的一线化疗LD SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗 200820072006 1980年代 2000年代 大分割放射治疗 广泛期SCLC的PCI研究广泛期SCLC的Irinotecan Cisplatin方案 日本 TNM分期加入化疗新药研究增多 开展SCLC靶向治疗研究SCLC全基因组测序分析 病理学家将SCLC同其他肺癌 NSCLC 区分开来美国退伍军人肺癌组将SCLC分为局限期和广泛期烷化剂的联合应用 CAV方案 治疗SCLC有效 铂类为基础的联合化疗 EP方案 局限期SCLC的化放疗联合治疗 小细胞肺癌治疗历程 1959 1962年1968年1970年代 局限期SCLC的早期同步化放疗 PCI二线化疗 1990年代 目前小细胞肺癌的治疗模式 SCLC 局限期 广泛期 T1 2N0 1M0 T1 4N2 3M0 T1 4N0 3M1 手术辅助化疗N1 N2术后放疗 全身化疗第1或第二周期末局部放疗 PCI 全身化疗缓解可考虑局部放疗 目前SCLC治疗中需注意的问题 治疗方法的选择治疗时机的把握 剂量强度和剂量密度的保证综合治疗理念的应用 多学科治疗模式是规范化治疗的保障 手术治疗 早期SCLC的优先选择 采用TNM分期 早期病人接受手术获益明显 SCLC手术治疗推荐 临床分期 TNM分期适宜人群 T1 2N0 1M0术前 纵隔镜检查 支气管内镜或食管内超声引导的活检术式 肺叶切除术 淋巴结清扫术术后辅助化疗 含铂两药方案 EP方案4 6周期 术后放疗 N1或N2的SCLCPCI 推荐在辅助化疗后行PCI局部晚期 T1 3 N2 是否新辅助治疗降期后手术 胸部放疗 SCLC局部控制的有效方法 胸部放疗应在第一或第二周期化疗末时加入对于合适的患者 推荐同步放化疗不适合同步放化疗的患者 KPS 60 确诊前体重减轻 10 高龄伴严重并发症 肿瘤体积大或原发灶和淋巴结累及范围大 无法行根治性放疗 PCI 防患于未然 60 的小细胞肺癌患者2 3年内发生脑转移预防性脑照射可使脑转移风险下降50 3年OS从15 升高到21 无论局限期还是广泛期SCLC均可从PCI中获益 局限期 广泛期 Auperinetal NEJM1999BenSlotmanetal NEnglJMed2007 357 664 72 内科治疗 SCLC治疗的主力军 小细胞肺癌的化疗 一线化疗局限期SCLC EP方案联合同步胸部放疗广泛期SCLC EP EC IP IC二线治疗敏感耐药 继续原方案难治复发 更换方案 推荐参加临床研究寻求耐药问题的解决办法 研发新型化疗药物是研究热点 内容 SCLC的综合治疗ED SCLC的一线化疗LD SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗新药研究维持治疗SCLC的SCLC的靶向治疗SCLC的免疫靶向治疗 IP方案治疗广泛期SCLC的临床研究 NEnglJMed 2002Jan10 346 2 85 91 JClinOncol 2009May20 27 15 2530 5 JClinOncol 2008Sep10 26 26 4261 7 JClinOncol 2006May1 24 13 2038 43 AnnOncol 2010Sep 21 9 1810 6 伊立替康 顺铂 IP 对于进展期小细胞肺癌疗效的随机临床试验 日本的研究JCOG9511伊立替康60mg m2 第1 8 15天顺铂60mg m2 第1天每4周一个疗程共6个疗程VP 16100mg m2 第1 3天顺铂80mg m2 第1天每3周一个疗程共6个疗程 北美 澳大利亚研究伊立替康65mg m2 第1天和第8天顺铂30mg m2 第1天和第8天每4周一个疗程 共6个疗程VP 16120mg m2 第1 3天顺铂60mg m2 第1天每3周一个疗程共4个疗程 随机 随机 治疗结果对比 日本JCOG9511北美 澳大利亚研究 IP n 77 EP n 77 IP n 77 EP n 77 总生存率 总生存率 EP n 110 IP N 211 S0124 伊立替康 顺铂 IP 和VP 16 顺铂 EP 对于E SCLC疗效对比的III期随机临床试验 随机 336人伊立替康60mg m2 第1 8 15天顺铂60mg m2 第1天每4周一个疗程共6个疗程 335人VP 16100mg m2 第1 3天顺铂80mg m2 第1天每3周一个疗程共4个疗程 324名患者可进行生存率评估 意向性人群 317名患者可进行药物毒性评估 327名患者可进行生存率评估 意向性人群 325名患者可进行药物毒性评估 671名患者根据身体状态评分 转移部位多少 LDH值和体重减轻情况进行分组 2008ASCOAbstract No 7512 S0124 IPvsEP方案治疗进展期小细胞肺癌患者的生存率 无进展生存率总体生存率 P 07 P 71 中位无进展生存期IP5 7月 5 1 6 1 EP5 2月 5 1 6 1 中位无进展生存期IP9 9月 9 2 11 1 EP9 1月 8 4 9 9 月 月 2008ASCOAbstract No 7512 ED SCLC 伊立替康 卡铂与足叶乙甙 卡铂一项德国随机化 期临床试验的结果 在2 4 6疗程结束后及每3个月进行应答评估 毒性每周评估1次 主要终点为PFS 次要终点为OS 应答率及毒性反应 216名从未接受化疗的广泛期SCLC患者 卡铂AUC5mg min mL 伊立替康50mg m2在第1 8 15天 q4w 卡铂AUC5mg min mL 足叶乙甙140mg m2在第1 3天 q3w IC方案 EC方案 两组中位PFS均为6个月 中位OSIP组为10个月 95 CI 8 3 11 7 EP组为9个月 95 CI 7 6 10 4 其他应答情况如图表所示 完全及部分缓解率 参照RECIST标准 95 CI 25 6 47 6 95 CI 18 2 37 4 IP与EP对比治疗ES SCLC的 期研究 韩国 既往日本研究证明IP方案治疗ES SCLC优于EP方案 西方人群开展的研究结果显示IP方案并不优于EP方案 韩国开展了一项多中心临床研究探讨在韩国人群IP方案是否优于EP方案 给药方案 IP 伊立替康 65mg m2IV D1 8 顺铂70mg m2IVD1 每3周重复 EP 足叶乙甙100mg m2IV D1 3 顺铂70mg m2IVD1 每3周重复 分层因素 ECOGPS评分 研究中心 Dong WanKim etal 2013WCLCAbstractO21 02 研究结果 IP组 级贫血 恶心 腹泻较多见 两组 级中性粒细胞减少 血小板减少 粒缺性发热 感染的发生率无明显差异 研究结论 对于韩国ES SCLC患者 IP组的OS PFS并不优于EP 但男性 年轻者或ECOGPS评分好的患者OS得到延长 IPvs EP治疗广泛期SCLC的Meta分析 IP方案可改善广泛期SCLC的OS IP方案不能改善广泛期SCLC的PFS P 0 044 P 0 139 JThoracOncol 2010Jun 5 6 867 73 日本JCOG的临床试验的结果显示IP方案治疗ES SCLC生存率有显著改善 但随后西方国家开展的两项试验却未能证实上述结果 所以IP方案是否可用于ES SCLC一线治疗存在争议 2010年JTO发表的两项Meta分析比较了IP对比EP治疗ES SCLC的有效性和毒性 IPvs EP治疗广泛期SCLC的Meta分析 西方人群 IP方案的OS与EP方案比较有明显获益P 0 02 JThoracOncol2010 5 1986 93 由于日本JCOG的研究结果以及两项Meta分析显示伊立替康可改善总生存 所以IP被用于广泛期SCLC的一线治疗 喜树碱类药物 伊立替康和拓扑替康 顺铂vs 足叶乙甙 顺铂的Meta分析对IPvs EP的分析结果显示 IP可以改善ES SCLC的OS 但PFS无改善 IP与EP对比治疗ES SCLC的 期研究结果比较 结果不同的原因分析 给药方案不同 药物剂量是否足够 日本研究样本量小 虽然JCOG9511和SWOGS0124的给药方案相同 但JCOG9511的样本量少 可能高估了IP的有效性 种族间的肿瘤异质性 基因多态性 伊立替康联合用药方案药物剂量是否足够 伊立替康单药治疗肺癌的I期研究a 推荐 期研究剂量为 CPT 11 100mg m2伊立替康联合顺铂治疗肺癌的I期研究b 推荐的 期研究剂量为 CPT 11 80mg m2d1 8 15 顺铂 60mg m2 d1伊立替康联合顺铂治疗肺癌的I期研究c 推荐的 期研究剂量为 CPT 1160mg m2d1 8 15 顺铂 80mg m2 d1 a GanToKagakuRyoho 1990May 17 5 993 7 b BrJCancer 1993Oct 68 4 777 82c JClinOncol 1992Nov 10 11 1775 80 目前开展的IP方案治疗广泛期SCLC的 期研究中 CPT 11的最大用量仅为65mg m2 所以CPT 11用量较小有可能是没有获得阳性结果的原因 DDP剂量偏小如果加大CPT 11的用量 病人是否可以耐受并获得更好的疗效也是我们需要进一步研究的问题 未行化疗的广泛性小细胞肺癌患者男性或女性18 75岁ECOG身体状态评分 0 1vs2 LDH 随机 托泊替康 顺铂组 TP方案 357例患者托泊替康1mg m2 天 第1 5天静脉给药顺铂75mg m2 第1天静脉给药 顺铂 VP 16组 EP方案 346例患者顺铂75mg m2 第5天静脉给药VP 16100mg m2 天 第1 3天静脉给药 托泊替康 VP 16组 TE方案 92例患者托泊替康1mg m2 天 第1 5天静脉给药VP 1680 100mg m2 天 第3 5天静脉给药 每21天一个疗程 最多6个疗程 2008ASCOAbstractNo 7513 托泊替康 顺铂 TP 和顺铂 VP 16 EP 方案对于广泛期小细胞肺癌的疗效对比 III期随机临床试验的最终结果 疾病进展时间 意向性治疗人群 P 0 004 托泊替康 顺铂组 TP组 346例患者 顺铂 VP 16组 EP组 334例患者 累计比例 总体生存率 意向性治疗人群 危险度 0 93195 置信区间 托泊替康 顺铂组 TP组 346例患者 顺铂 VP 16组 EP组 334例患者 累计比例 生存率和疾病进展时间 意向性治疗人群 死亡人数 内容 SCLC的综合治疗ED SCLC的一线化疗LD SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗 EPvsCEVEP方案联合同步胸部放疗 病理证实SCLC年龄18 75PS 2无骨髓及肾功能障碍无严重心血管疾病无其他肿瘤病史 EP方案etoposide100mg m2cis platin75mg m2 iv d1etoposide200mg m2 po d2 4 CEV方案epirubicin50mg m2 cyclophosphamide1000mg m2vincristine2mg ivd1 随机分组 WHO疗效标准评价化疗疗效随访至少5年主要研究终点 OS次要研究终点 生活质量评分 LD SCLC一线化疗 EPvsCEV SundstromS etal JClinOncol 2002 20 24 4665 4672 n 440 LD SCLC一线化疗 共计入组440例 其中局限期214例 局限期亚组分析显示EP方案的明显优势 从而取代CEV成为局限期患者治疗的首选 SundstromS etal JClinOncol 2002 20 24 4665 4672 P 0 0001 EP联合同步加速超分割胸部放疗后EP对比IP治疗局限期SCLC的随机3期研究 JCOG0202 4周期EP联合加速超分割胸部放疗 AHTRT 是局限期SCLC标准的治疗方法 既往的临床试验显示EP比较IP可改善广泛期SCLC的OS 是否可改善局限期SCLC的OS尚无证据 LancetOncol 2014Jan 15 1 106 13 EPx1联合AHTRT 给药剂量 足叶乙甙100mg m2d1 3 顺铂80mg m2d1 AHTRT 1 5Gy 每天2次 每周5天 总剂量45Gy 伊立替康60mg m2d1 8 15 顺铂60mg m2d1 按照ECOGPS 0vs1 对诱导化放疗的缓解情况 CR 接近CRvsPR和SD 和研究中心等因素进行随机分层 研究结果 OS PFS EP组 3 2年 95 CI2 4 4 1 IP组 2 8年 95 CI2 4 3 6 HR1 09 95 CI0 80 1 46 p 0 70 EP组 1 1年 95 CI0 9 1 4 IP组 1 0年 95 CI0 9 1 4 HR1 10 95 CI0 83 1 45 p 0 74 LancetOncol 2014Jan 15 1 106 13 研究结论 最常见的3 4级AE为中性粒细胞减少 血小板减少 粒缺性发热 腹泻 IP方案治疗局限期SCLC没有明显获益 4周期EP联合AHTRT仍是局限期SCLC的标准一线治疗选择 该研究除了研究人群为局限期SCLC外 其余的入组条件和用药方案与2002年的JCOG完全一致 但并未证明IP可改善患者生存 分析原因如下 1 2002年的JCOG研究由于中期分析为阳性结果 所以研究提前终止 可能影响了研究结果 2 伊立替康的用量是否足够 3 临床研究设计中同步放疗方案均为EP 如果从入组时就进行分组是否会有不同的结果 LancetOncol 2014Jan 15 1 106 13 内容 SCLC的综合治疗ED SCLC的一线化疗LD SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗 二线治疗 拓扑替康单药III期 入选标准 病理证实SCLCPS 2一线化疗后60天以上进展无骨髓及肾功能障碍排除标准 症状性脑转移患者以前曾接受拓扑替康治疗或接受一种以上化疗方案治疗 拓扑替康单药 n 107 1 5mg m2 d1 5 q21d CAV方案 n 104 cyclophosphamide1 000mg m2 max 2 000mg doxorubicin45mg m2 max 100mg vincristine2mgIv d1 随机分组 WHO疗效标准评价化疗疗效治疗4 6周期主要研究终点 RR次要研究终点 TTP OS 疾病相关症状的改善 vonPawelJ JClinOncol1999 17 2 658 667 二线治疗 拓扑替康单药III期 vonPawelJ JClinOncol1999 17 2 658 667 拓扑替康是唯一一个被美国FDA批准用于对一线化疗敏感 2 3月以后进展的小细胞肺癌的二线治疗药物 内容 SCLC的综合治疗ED SCLC的一线化疗LD SCLC的一线化疗SCLC的二线化疗新药研究 新型化疗药物研究 目前在研的治疗SCLC化疗新药 氨柔比星 人工合成的9 氨基蒽环类药物 日本 第三代合成蒽环类类似物2002年在日本已被批