心率控制在心衰中地位

心率控制在心衰治疗中的地位 心衰患者5年生存预后差于肿瘤 EurJHeartFail 2001 3 315 22 随访时间 月 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 累积生存率 随访时间 月 女性 男性 乳腺癌 心梗 肠癌 卵巢癌 心衰 肠癌 膀胱癌 心梗 前列腺癌 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 心衰 回顾性分析 在苏格兰医院初诊16224例男性 14842例女性入院患者 随访5年 冠心病死亡率降低心衰发病率增加 男 女 550 500 450 400 350 死亡人数 1000人 79 80 85 90 95 00 06 心衰人数 1000人 年份 79 80 85 90 95 00 06 600 500 300 400 0 700 200 100 冠心病患者死亡率 出院后心力衰竭发生率 UnitedStates 1979 2006Circulation 2010Feb23 121 7 e46 e215 英国国家心血管预后研究所 NICOR 心衰审计报告2011 2010年3月至2011年4月间入选的36 504例心衰患者随访调查 0 60 120 180 240 300 360 100 90 80 70 60 RASI 受体阻滞剂 RAS抑制剂 RASI 未经药物治疗 心力衰竭出院后1年总体死亡率高达33 标准治疗下死亡率风险接近30 心衰患者生活质量差 Heart2002 87 235 241 n 205 充血性心力衰竭患者 应用SF 36问卷 36项简化健康调查问卷 最常用的心衰生活质量问卷之一 评分越低生活质量越差 进行生活质量评估 充血性心力衰竭 重度抑郁 透析 肝炎 正常人群 充血性心力衰竭患者运动功能及体力活动限制显著下降 甚至低于透析 病毒性肝炎 重度抑郁患者 SF 36量表评估内容 PF 躯体活动RP 躯体活动受限导致的角色限制BP 身体疼痛GH 一般情况VT 活力SF 社交活动RE 情感问题导致的角色限制MH 心理健康 PF RP BP GH VT SF RE MH SF 36分数 常规治疗对生活质量的改善有限 PharmacoepidemiolDrugSaf 2007 16 152 159 入选9项RCT n 1954 慢性心衰患者 1 0 5 0 0 5 1 受体阻滞剂更佳 安慰剂更佳 Meta分析显示 受体阻滞剂未显著改善心衰患者生活质量 受体阻滞剂的局限性 多数患者不能达到 受体阻滞剂的目标剂量 真实世界近80 患者未能达到目标剂量 RECOI RECOII ESCHFPilot 原因包括绝对相对禁忌症 病情反复 药物副作用等加量过程反复且出现不良反应处理相对棘手 HFSA指南2010 如果在增加剂量的过程中出现不耐受的情况 需要调整血管扩张剂及利尿剂用量 有的患者需要延长加量时长 有的甚至需要减少 受体用量甚至停用 古代中医通过脉诊最早发现心率加快与疾病的关系 数脉 去来促急 即一呼一吸间脉搏次数加快 脉经 中医认为脉搏加快 数脉 可见于发热性疾病 各种贫血 急性心肌梗塞 甲状腺机能亢进等 在各种心脏病心功能受损情况下 长期持续的数脉 可发生心力衰竭 春秋战国时期记载的脉诊 静息心率加快 心血管事件预示因子 Marker 危险因素 Riskfactor 流行病学关系 心率增加和心衰 冠心病事件相关 幅度关系 心率增加幅度和心衰 冠心病事件及严重程度成比例 一致性 不同种族 年龄等人群结果是否一致 独立性 排除其他干扰因素后相关性是否存在 预测性 是否可以预测人群事件风险 机理 病理生理机理是否能解释 干预治疗是否能降低事件 modifiedfromChatterjeeK etalCardiology Vol2 Philadelphia Pa JBLippincott 1991 AdaptedfromAboyansV etal JClinEpidemiol 2006 59 547 558 上述文献发表时间跨越25年 总共超过155000例患者 随访8 36年 静息心率加快预示心血管死亡风险增加 流行病学证据 法国队列研究 TheFrenchcohortstudy n 19386 BenetosA etal Hypertension 1999 33 44 52 男性 全因死亡 n 12123 女性 全因死亡 n 7263 生存概率 随访 年 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 P Cox 0 0001 生存概率 随访 年 P Cox 0 0001 静息心率增快与男性 女性总死亡和心血管死亡风险正相关 TheFrenchcohortstudy n 19386 BenetosA etal Hypertension 1999 33 44 52 Men all causemortality n 12123 Women all causemortality n 7263 Survivalprobability Follow up years 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 P Cox 0 0001 Survivalprobability Follow up years P Cox 0 0001 RestingheartrateindependentlypredictstotalandCVmortalityinmenandwomen OkamuraT etal AmHeartJ 2004 147 1024 1032 BenetosA etal Hypertension 1999 33 44 52 法国男性心血管死亡生存曲线 n 12123 7 10 15 21 随访 年 1 00 0 95 0 85 0 80 1 17 19 13 13 13 5 3 0 90 P Cox 0 0001 生存概率 日本男性累积心血管事件发生率 n 3856 Q1 Q2 Q3 Q4 60bpm 60 65bpm 66 73bpm 78bpm 0 5 10 15 20 人 年 0 累积生存率 RestingheartrateindependentlypredictsmortalityinWesternandAsianpopulations OkamuraT etal AmHeartJ 2004 147 1024 1032 BenetosA etal Hypertension 1999 33 44 52 SurvivalprobabilitycurvesforCVmortalityinFrenchmen n 12123 7 10 15 21 Follow up years 1 00 0 95 0 85 0 80 1 17 19 13 13 13 5 3 0 90 P Cox 0 0001 Survivalprobability CumulativesurvivalratesduetocardiaceventsinJapanesemen n 3856 Q1 Q2 Q3 Q4 60bpm 60 65bpm 66 73bpm 78bpm 0 5 10 15 20 Person years 0 Cumulativesurvivalrate 静息心率加快与不同种族人群的死亡正相关 1 SetakisE etal EHJ 2007 28 Abs 778 2 TheobaldH etal ActaCard 2007 62 275 279 3 CacciatoreF etal ExpAgingRes 2007 33 127 144 4 MacfarlanePW etal JElectrocard 2007 40 101 109 5 ReilJC etal EHJ 2007 28 Abs 246 6 ShalnovaSA etal EHJ 2007 28 Abs 778 7 AboyansV etal EHJ 2007 28 Abs 356 8 MoreauD etal EHJ 2007 28 Abs 68 9 GehaR etal EHJ 2007 28 Abs 68 10 MontalescotG etal EHJ 2007 28 1409 1417 11 KjekshusJK EHJ 2007 28 Abs 16 12 ChoncolM etal AmJNephrol 2007 27 7 14 13 MehtaRJ JACC 2007 99 793 796 14 StettlerC etal Diabetologia 2007 50 186 194 GPResearchDatabase1WOSCOPS4i SEARCHstudy5Post CABG7RICOsurvey8FAST MIregistry9OPERAregistry10Meta analysisofBBtrials11Chronicrenalinsufficiency12GUSTOI II13Switzerlandstudy14 研究人群随访心率 HR 总死亡率及心血管死亡率 256026一般人群 6个月6595例高血脂4 9年21050例高血压1年10221个月703例急性心肌梗死后1年3059例急性心肌梗死后6个月2151例急性心肌梗死后1年22618例慢性心衰6 58个月485例慢性肾功能不全 20个月761例STEMI 休克1个月523例糖尿病23个月 HR和心率降低 全因死亡的危险因素HR 预测主要终点事件HR 微量蛋白尿的预测因素HR CABG MI和脑卒中的预示因素HR 死亡的危险因素HR 死亡的危险因素 受体阻滞剂作用 心率降低介导HR 死亡的危险因素心率降低 降低死亡率HR 心源性猝死的危险因素HR 死亡的危险因素HR 死亡的危险因素 总共涉及330000例患者 随访 5年 左室功能障碍 静息心率加快是多种心血管疾病死亡的独立危险因子 临床数据 静息心率 全因死亡率及心血管死亡 主要心血管不良事件的独立预测因子 一般人群及特定疾病人群 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 月 87bpm 80to 87bpm 75to 80bpm 72to 75bpm 70to 72bpm P 0 0001 安慰剂组心血管死亡 心衰住院的患者比例 心率每加快1bpm 风险增加3 心率每加快5bpm 风险增加16 Lancet 2010 376 886 894 HeartrateisapredictorofCVdeathand orhospitalizationsforHF 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 Months 87bpm 80to 87bpm 75to 80bpm 72to 75bpm 70to 72bpm P 0 0001 Patientswithprimarycompositeendpointintheplacebogroup Riskincreasesby3 per1bpmincrease andby16 per5bpmincrease B hmM etal Lancet 2010 376 886 894 心率加快是心力衰竭患者预后的独立危险因素 SHIFT研究 n 3264 慢性心力衰竭 HR 70bpm 窦性心律 EF 35 中位数随访22 9个月 主要终点事件为心血管死亡及心衰入院 JAmCollCardiol 2007 50 823 830 心血管疾病患者的静息心率KimFox JeffreyS Borer A JohnCamm NicolasDanchin RobertoFerrari Jos L LopezSendon PhilippeGabrielSteg Jean ClaudeTardif LuigiTavazzi MichalTendera fortheHeartRateWorkingGroup 目前数据表明 心率是心血管死亡的危险因素 独立于目前已经公认的危险因素 提示优化心率管理有潜在获益 这些数据表明 未来心血管指南应重视心率的预后价值及心率调控 学术前沿 CIBISII研究 奠定 受体阻滞剂CHF减慢心率治疗的基础 n 2647 NYHAIII IV级 LVEF 35 的心衰患者 随机分为比索洛尔 起始1 25mg d 逐渐加量至10mg d 及安慰剂治疗 平均随访1 3年 Lancet1999 353 9 13 CIBISII研究事后分析 分析比索洛尔或安慰剂治疗2个月后与基线心率的变化值 和预后的关系 Circulation 2001 103 1428 1433 受体阻滞剂改善预后与心率减慢幅度相关 与种类无关 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 10 100 80 60 40 20 0 20 40 60 XAMOTEROL美托洛尔 PROFILE PROMISE VHeFT HDZ ISDN SOLVD CONSENSUS ANZ VHeFT prazosin USCARVEDILOL卡维地洛 BHAT普洛萘尔 CIBIS比索洛尔 NORTIMOLOL替米洛尔 MOCHA卡维地洛 GESICA 死亡率变化 心率变化 bpm KjekshusJK etal EurHeartJ 1999 1 supplH H64 H69 临床心力衰竭随机对照汇总 Meta分析 入选23项 受体阻滞剂研究 19209例心衰患者 McAlisteretalAnnInternMed2009 150 784 794 心衰患者HR每降低5bpm 死亡风险降低18 而与 受体阻滞剂使用的剂量无关 受体阻滞剂改善预后与心率降低幅度有关 与BB剂量无关 Meta regressionconfirmedthattreatment relatedheartratereductionwasstatisticallysignificantlyassociatedwiththemagnitudeofthe blockersurvivalbenefit PforWaldtest0 01 Table2andFigure4 Theassociationbetweenheartratereductionandthebenefitsofbeta blockadewerealsoconfirmedbyusingheartratereductionasalinearvariableinmeta regression P 0 006 Meta regressionrevealedthatforevery5beats minreductioninheartratewithbeta blockertreatment therelativeriskfordeathdecreasedby18 CI 6 to29 P 0 006 受体阻滞剂治疗CHF 心率降低幅度与LVEF改善成正比 AmJCardiol 2008 101 865 Meta分析 入选26项研究 n 3389 心力衰竭患者 分析应用beta受体心率降低幅度与LVEF变化的关系 P 0 001 应用 受体阻滞剂治疗慢性心率衰竭患者的META分析 HR 心衰患者心率60bpm事件率最低 JAmCollCardiol2012 59 1785 95 n 7599 心衰患者 NYHAII IV级 随机分为ARB或安慰剂两组 随访38个月 CHARM研究事后分析 2012 thecompositeoutcomeofCVdeathorWHFH 全因死亡 心血管死亡 心衰恶化入院 0 40 0 30 0 20 0 10 0 00 0 40 0 30 0 20 0 10 0 00 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 月 月 57 64 70 75 80 91 事件概率 事件概率 log rankp 0 001 log rankp 0 001 JGenPhysiol 2002 120 1 13 关闭 开放 抑制 Na K If通道 特异性If通道阻滞剂伊伐布雷定 单纯减慢心率 0mV 40mV 70mV 伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率 BrJPharmacol 1994May 112 1 37 42 伊伐布雷定 单纯减慢心率 细胞外 细胞内 窦房结细胞 伊伐布雷定的额外获益 伊伐布雷定联合 受体阻滞剂的额外获益机理 联合伊伐布雷定进一步降低心源性死亡 心衰入院风险18 0 6 12 18 24 30 随访时间 月 40 30 20 10 0 18 累积发生率 安慰剂 伊伐布雷定 HR 0 82 95 CI 0 75 0 90p 0 0001 Months 心率 bpm SwedbergK etal Lancet 2010 onlineAugust29 随访时间 月 主要终点 心源性死亡 心衰入院 伊伐布雷定 安慰剂 心率 bpm Lancet 2010Sep11 376 9744 886 94 n 6505 慢性心力衰竭 HR 70bpm 窦性心律 EF 35 在常规治疗基础上 随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组 中位数随访22 9个月 心衰死亡显著降低26 Lancet 2010Sep11 376 9744 875 85 全因死亡 心血管死亡均显著降低17 基础心率HR 75bpm组 Favorsivabradine Favorsplacebo 95 CI B hmM etal ClinResCardiol Online11May2012 7 0 0 9 伊伐布雷定 0 2 4 6 8 p 0 0001 LVESVI mL m2 7 9 1 9 p 0 002 LVEDVI 安慰剂 EuropeanHeartJournal 2011 8月29日在线版 超声亚组 Lancet 2010Sep11 376 9744 875 85 n 6505 慢性心衰患者 窦性心率 70bpm 在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗3 5年 伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后 伊伐布雷定显著提高心力衰竭患者生活质量 0 2 4 6 8 5 0 3 3 6 7 4 3 CSS OSS 伊伐布雷定 伊伐布雷定 安慰剂 安慰剂 KCCQ评分较基线变化 p 0 018 p 0 001 n 1944 使用KCCQ 堪萨斯城心肌病问卷 在基线 4个月 12个月及24个月时评估生活质量 EurHeartJ 2011Oct 32 19 2395 404 生活质量亚组分析 OSS overallsummaryscore 临床合计评分 生活质量和社交状况 CSS clinicalsummaryscore 评价体力活动受限和心衰症状 50 40 30 20 10 0 75bpm 70 75bpm 60 65bpm 65