局部麻醉胺类药物分析

07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 仁济药学 1 第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 2 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 3 理想的局麻药具备条件 麻醉作用强 吸收快 作用时间长 无明显毒性 安全范围大 选择性作用于神经组织 穿透神经组织能力强 性质稳定 作用可复性 局部麻醉药 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 4 优卡因 优卡因 一 局部麻醉药的发展普鲁卡因的发现 可卡因 1890 爱康宁 托哌可卡因 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 5 苯佐卡因 阿索方 新阿索方 普鲁卡因 1904 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 6 二 局部麻醉药的结构类型对氨基苯甲酸酯类 普鲁卡因苯环上有其它基团取代 空间位阻增大而使酯基水解慢 局麻作用增强 苯环氨基引入烷基 局麻作用增强 苯环氨基以烷氧基取代 保持局麻作用 丁卡因 乙氧卡因 氯普鲁卡因 羟普鲁卡因 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 7 侧链碳链改变 可使麻醉作用延长 稳定性增加 羧酸酯中的氧被硫置换 脂溶性增大 起效快 徒托卡因 二甲卡因 硫卡因 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 8 2 酰胺类 甲哌卡因 卡波卡因 罗哌卡因 丙胺卡因 三甲卡因 布比卡因 利多卡因 Isogramine生物碱 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 9 对氨基苯甲酸酯类药物 苯佐卡因 benzocaine 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 10 盐酸普鲁卡因 芳伯氨基 酯键 易水解 脂烃胺 Cl 反应 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 11 盐酸丁卡因 芳仲氨基 脂烃胺 Cl 反应 酯键 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 12 对乙酰氨基酚 酰胺键 易水解杂质对氨基酚 潜在芳伯氨基 酚羟基 酰胺类药物 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 13 盐酸利多卡因 脂烃胺 Cl 反应 酰胺键潜在芳伯氨基 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 14 结构特点与理化性质 具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基可用重氮化 偶合反应鉴别 亚硝酸钠滴定法测定含量 可与芳醛发生缩合反应 易氧化变色酯键或酰胺键易水解 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 15 具脂烃胺侧链 弱碱性可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量重金属离子 如酚羟基 的反应UV IR 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 16 第二节鉴别试验 Identification 重氮化 偶合反应与重金属离子反应水解产物的反应制备衍生物测熔点UV IR 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 17 一 重氮化 偶合反应 diazotization couplingmethod 具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基 HCl 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 18 HCl 重氮盐 偶氮化合物 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 19 直接 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因胺 对氨基水杨酸钠 间接 对乙酰氨基酚 醋氨苯砜 利多卡因 布比卡因 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 20 盐酸普鲁卡因ChP 2000 鉴别 1 本品显芳香第一胺类的鉴别反应 附录 取供试品约50mg 加稀盐酸1m1 必要时缓缓煮沸使溶解 放冷 加0 1mo1 L亚硝酸钠溶液数滴 滴加碱性 萘酚试液数滴 视供试品不同 生成由橙黄到猩红色沉淀 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 21 对乙酰氨基酚ChP 2000 鉴别 2 取本品约0 1g 加稀盐酸5m1 置水浴中加热40分钟 放冷 取0 5m1 滴加亚硝酸钠试液5滴 摇匀 用水3ml稀释后 加碱性 萘酚试液2m1 振摇 即显红色 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 22 水解后重氮化 偶合反应 对氨基酚 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 23 三 与重金属离子反应 与铜离子反应 芳酰胺 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 24 盐酸利多卡因 在酸性溶液中与氯化钴试液反应 生成亮绿色的Co盐沉淀盐酸利多卡因的水溶液加硝酸酸化 再加硝酸汞试液煮沸 显黄色 对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色 可与之区别 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 25 二乙氨基乙醇 红石蕊试纸变蓝 四 水解产物的反应 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 26 盐酸普鲁卡因ChP 2000 鉴别 2 取本品约0 1g 加水2ml溶解后 加10 氢氧化钠溶液1ml 即生成白色沉淀 加热 变为油状物 继续加热 产生的蒸气 能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色 热至油状物消失后 放冷 加盐酸酸化 即析出白色沉淀 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 27 苯佐卡因ChP 2000 鉴别 2 取本品约0 1g 加氢氧化钠试液5m1 煮沸 即有乙醇生成 加碘试液 加热 即生成黄色沉淀 并发生碘仿的臭气 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 28 五 制备衍生物测熔点 三硝基苯酚衍生物 盐酸利多卡因ChP 2000 三硝基苯酚利多卡因黄色沉淀 熔点为228 232 熔融时同时分解 盐酸布比卡因ChP 2000 衍生物熔点为194 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 29 硫氰酸盐衍生物 盐酸丁卡因ChP 2000 其衍生物熔点约为131 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 30 六 UV 对于R COX型化合物的吸收光谱当X OH或 OR时 max基本值为230nm p NH2 58nm p NHCH3 73nm 具有芳环取代有发色团 C O 助色团 OH NHR 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 31 七 IR 普鲁卡因普鲁卡因胺COO CH2 2NEt2CONH CH2 2NEt2 C 016921640酯 C 01271 1170 1115 酰胺II吸收带 N H1645 胺基 1540酰胺III吸收带 C N 1280二乙胺盐 N H25852645伯胺 酰胺 NH23315 32003100 3500 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 32 典型化学键的红外特征吸收峰 峰位 cm 1 归属基团或化学键 3750 3000羟基氨 胺 基 3300 3000苯环烯炔 1900 1650羰基 1670 1500苯环 1300 1000酯羧酸 1000 650苯环 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 33 第三节杂质检查 DetectionImpurities 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 34 五 含量测定 Assay 亚硝酸钠滴定法非水溶液滴定法紫外分光光度法比色法荧光法HPLC 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 35 1 原理具芳伯氨基的药物 具游离芳伯氨基的药物和具潜在芳伯氨基的药物 在酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应 生成重氮盐 用永停法或外指示剂法指示反应终点 一 亚硝酸钠滴定法 1 2 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 36 具潜在芳伯氨基的药物水解或还原 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 37 1 加入适量KBr加速反应 在盐酸存在下 重氮化反应的机理为 2 主要测定条件 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 38 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 39 1 K1 2 K2 K1 300K2加入KBr 可增大被测溶液中NO 的浓度 所以能加快重氮化反应速度 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 40 2 酸的种类及其浓度 在不同酸中重氮化反应的速度为 HBr HCl H2SO4 HNO3 综合考虑 采用盐酸 过量 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 41 重氮化反应速度加快 重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物 而影响测定结果 加入过量盐酸 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 42 盐酸量也不能过多芳伯胺 盐酸1 2 5 6 摩尔比 偶氮氨基化合物 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 43 3 室温条件下滴定 高温下 重氮反应快10 30 温度过高 重氮盐分解 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 44 滴定管尖端插入液面下2 3处 滴定液一次大部分放下 近终点时方改为慢速滴定 将管尖提出液面再缓缓滴定至终点 4 滴定速度 先快后慢 快速滴定法 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 45 1 永停滴定法ChP 2000 BP 1998 3 指示终点的方法 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 46 永停滴定法 附录 A 用作重氮化法的终点指示时 调节R1使加于电极上的电压约为50mV 取供试品适量 精密称定 置烧杯中 除另有规定外 可加水40ml与盐酸溶液 1 2 15ml 而后置电磁搅拌器上 搅拌使溶解 再加溴化钾2g 插入铂 铂电极后 将滴定管的尖端插入液面下约2 3处 用亚硝酸钠滴定液 0 1mol L或0 05mol L 迅速滴定 随滴随搅拌 至近终点时 将滴定管的尖端提出液面 用少量水淋洗尖端 洗液并入溶液中 继续缓缓滴定 至电流计指针突然偏转 并不再回复 即为滴定终点 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 47 KI 淀粉糊剂或试纸2NaNO2 2KI 4HCl 2NO I2 2KCl 2NaCl 2H2O 原理 滴定到达终点后 稍过量的NaNO2在酸性溶液中氧化KI 析出的I2 遇淀粉即显蓝色 2 外指示剂法 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 48 脂烃胺侧链 芳氨基 具弱碱性 直接在水溶液中滴定有困难 但在非水溶剂中滴定滴定终点突跃明显 二 非水溶液滴定法 原理 适用对象 盐酸利多卡因盐酸丁卡因肾上腺素类 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 49 滴定液高氯酸滴定液溶剂冰醋酸冰醋酸 醋酐醋酐指示剂结晶紫指示液 条件 消除HX干扰 加入Ac2O 增加碱性 终点突跃明显 否则改用电位法指示终点 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 50 对乙酰氨基酚在稀碱溶液中 于257nm处有最大吸收 在CH3OH H2O混合溶剂中 max244nm其紫外吸收光谱特征 可用于其原料及其制剂的含量测定 USP多采用标准对照法而ChP则采用吸收系数法715 max257 三 紫外分光光度法 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 51 对乙酰氨基酚USP 24 对照法 标准品溶剂溶解稀释供试品溶剂溶解以溶剂为空白在 max处测A 计算即得 Ax AR CR 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 52 盐酸普鲁卡因注射液ChP 2000 可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸离子抑制色谱法内标法定量 四 HPLC法 07 04 2020 pharmaceuticalanalysis 53 方法与含量计算 对照品溶液 浓度C对 内标进样 图1 供试品溶液 浓度C样 内