常见消化道反应

化疗药物所致消化道不良反应及处理 常见消化道症状 1口腔黏膜炎2纳差 食欲不振3烧心 返流4恶心 呕吐5腹泻6便秘7肝功能损害 恶心呕吐是威胁病人接受化疗的主要原因之一 相关性恶心呕吐 CINV 疾病因素梗阻 脑转移 前庭功能障碍 电解质紊乱 高钙 高糖 低钠 氮质血症精神因素年龄 性格 性别 对疾病的认识 信心 以往治疗的体验 化疗等相关治疗所导致的呕吐 化疗药物及其相关治疗辅助药物 护肝护胃止呕 止痛药物抑制骨质破坏药物其他如抗炎心脏病药物等 化疗药物 化疗等相关治疗所导致的呕吐 化疗导致呕吐的影响因素 危险因素性别年龄饮酒史晕动症妊娠呕吐反应焦虑症既往化疗 影响结果女 6y 50y较少见 10单位每天少见无晕动症少见无妊娠呕吐反应少见无焦虑症少见无既往化疗少见 预期性呕吐Anticipatory 急性呕吐Acute 迟发性呕吐Delayed 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天 CINV类型 化疗 24小时 突破性呕吐 难治性呕吐 解救性止吐 预防性止吐 治疗失败 治疗失败 阿霉素类 急性 化疗后24h内延迟性 化疗24小时以后至5 7天先期性呕吐 类似条件反射 指患者前次化疗引起的明显急性呕吐之后 在尔后的化疗前所发生的呕吐 分型 分级 NCI CTC3 0WHO标准1级食欲减退 但不改变饮食习惯2级经口摄入东西减少 明显体重减轻 脱水或营养不良 需静脉补液 24h 3经口摄入热量 或液体不足 需静脉输液 胃管饮食或TPN 24h 4级有生命危险5级死亡 0度无1度恶心2度短暂呕吐3度呕吐需治疗4度难以控制的呕吐 化疗导致的恶心呕吐的病理生理学 中枢机制化疗药物直接刺激化学感受器触发区 CTZ 位于血脑屏障之外 激活的CTZ引发多种神经递质释放 进而刺激呕吐中枢 外周机制化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导致多种神经递质的释放受体激活后经迷走神经向呕吐中枢传递信号 AdaptedfromAndrewsPL NaylorRJ JossRA SupportiveCareCancer 1998 6 197 203 5 羟色胺 5 HT3 氨基丁胺 大麻酚类 乙酰胆碱 多巴胺 D2 呕吐恶心 组胺 P物质 NK 1 内啡肽类 美国FDA批准药物在CINV领域上市 不同神经递质介导的呕吐 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级先后被MASCC NCCN ASCO所采用 MASCC ESMOAntiemeticGuidelines2010 处理鉴别发生呕吐的原因 排除其他因素 脑转移 肠梗阻 电解质紊乱等 心理疏导及治疗避免医源性因素 减少口服药 及胃肠道不良反应药物 进行预防性用药个体化用药 常用的止吐药物 5 HT3拮抗剂 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 帕罗司琼Neurokinin 1拮抗剂Aprepitant激素地塞米松 甲基强的松龙多巴胺受体拮抗剂 胃复安镇静类药物 苯二氮卓类 高度致吐药物 非5 HT3拮抗剂组合高剂量胃复安激素苯海拉明注射液 安定完全控制率达到 60 5 HT3拮抗剂组合单用5 HT3拮抗剂 40 60 5 HT3拮抗剂 激素 70 90 优于非5 HT3拮抗剂组合不同种类的5 HT3拮抗剂无差别 短效 DXM标准剂量 20mg每次 中高度致吐药物 5 HT3拮抗剂组合单用5 HT3拮抗剂 70 5 HT3拮抗剂 单用胃复安5 HT3拮抗剂 激素 95 不同种类的5 HT3拮抗剂无差别 短效 静脉用药与口服用药疗效相似 高致吐药物引起的迟发性呕吐 迟发性呕吐发生机制不同 与5 HT3关系不密切 DXM单药 安慰剂5 HT3拮抗剂 DXM DXM单药 5 HT3单药胃复安 DXM DXM单药和安慰剂胃复安 20mgqid DXM 8MGBID D2 5控制率 50 不能耐受者用5 HT3拮抗剂 DXM 低度致吐化疗 地塞米松 胃复安 镇静剂 安定类 精神疾病用药 氯丙嗪类 抗抑郁药 多虑平等 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 预期性呕吐的治疗和预防 在5 HT3拮抗剂广泛应用临床前预期性呕吐在4个疗程后出现的比率 30 预期性呕吐发生后 所有的止呕治疗方法均无效 包括5 HT3拮抗剂 预防和治疗最好的预防方法是积极预防和治疗急性 迟发性呕吐 阿普唑仑0 5 2mg 天行为干预 多巴胺受体阻断剂 胃复安通过抑制中枢CTZ中的多巴胺受体而提高阈值 抑制胃肠平滑肌松弛 使胃肠平滑肌对胆碱能的反应增加 胃肠排空加快 增加胃窦部时相活性 同时促使上段小肠松弛 因而使胃窦 胃体与上段小肠间的功能协调 使下段食管括约肌静止压升高 食管蠕动收缩幅度增加 因而使食管内容物廓清能力增强所致 不良反应 大剂量可致椎体外系反应 注射给药可致直立性低血压 刺激催乳素释放作用 诱发癫痫 加用苯海拉明 作用大脑皮质呕吐中枢 加强止呕及减轻椎体外系反应 吗丁啉 胃肠动力药 外周性多巴胺受体拮抗剂 直接阻断胃肠道的多巴胺D2受体而起促胃肠运动的作用 对结肠的作用很小 血 脑脊液屏障的渗透力差 对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用 5 HT3受体拮抗剂 通过阻断消化道粘膜的5 HT3受体药物 第一代短效5 HT3受体拮抗剂第二代短效5 HT3受体拮抗剂不良反应 选择性高 无锥体外系反应 可诱发癫痫 头痛 神经激肽 1 NK 1 受体的抑制剂 P物质是中枢和外周神经系统常见的神经递质在消化道P物质能选择性与NK 1受体结合诱导出现呕吐反应阻断NK 1受体与SP结合能阻断呕吐的发生药物 Aprepitant 阿瑞吡坦 美国FDA已经批准该药与5 HT3拮抗剂联合应用于高中度致吐化疗的止呕 禁忌症 对本品过敏者 5 HT3受体拮抗剂上市历史 4种5 HT3受体拮抗剂防治急性呕吐Meta分析 经MEDLINE CANCERLIT EMBASE检索纳入44个随机临床试验N 12343名患者按顺铂或非顺铂方案分组比较 K Jordan A Hinke A Grothey etal SupportCareCancer2007 15 1023 1033 第一代5 HT3受体拮抗剂疗效评价 格拉司琼 托烷司琼 昂丹司琼 4种5 HT3受体拮抗剂Meta分析结果 格拉司琼3mg止吐效果优于昂丹司琼8mg 与24mg或32mg昂丹司琼相当格拉司琼略优于托烷司琼昂丹司琼与托烷司琼疗效相当 其略优于多拉司琼 四种止吐药物疗效基本相当格拉司琼 托烷司琼 昂丹司琼 多拉司琼 Meta分析显示 短效5 HT3受体拮抗剂预防迟发性呕吐收效甚微 提示 第一代5 HT3受体拮抗剂的止吐疗效主要发挥在急性期 第1天 对于第2 5天的迟发性呕吐几乎没有作用 其止吐效力来自地塞米松目前批准迟发性呕吐适应症的5 HT3受体拮抗剂仅有帕洛诺司琼 特有新结合位点 高选择性 强效性 受体高亲和力 长效性 受体内陷作用 独特构型 新型变构性拮抗剂 第2代长效5 HT3拮抗剂的新突破 独特分子构型 变构性拮抗剂 5 HT3竞争性拮抗剂 5 HT3变构性拮抗剂 帕洛诺司琼与5 HT3受体拮抗剂结合后 受体构象可发生变化 使其更适合于功能的需要 Rojas Camilo Stathis etal PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5 HT3Receptor Anesthesia Analgesia 2008August 107 2 469 478 第一代短效5 HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合 与受体分离后受体功能立刻恢复 半衰期 9h 帕洛诺司琼与5 HT3受体结合后 产生变构效应 诱发受体内陷 受体结合位点减少54 欧赛既使与5 HT3受体分离仍可长时间抑制 从而发挥长效止吐作用 半衰期 40h 帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷 发挥长效止吐效应 欧赛 第一代5 HT3受体拮抗剂 5 HT3受体 帕洛诺司琼受体内陷后与5 HT的亲和性降低 高亲和力 帕洛诺司琼受体亲和力是昂丹司琼的100倍 是格拉司琼的30倍 1 2 超长半衰期 帕洛诺司琼双结合位点发挥强效止吐效应 1stvs2st5 HT3受体拮抗剂 第二代5 HT3受体拮抗剂治疗CINV的地位及循证医学证据 中度致吐 MEC 标准0 25mg重度致吐 HEC 首次冲击剂量0 75mg DEX重复给药提高止吐CR 奠定帕洛诺司琼预防中度致吐化疗 MEC 首选地位的3个关键性III期临床 Study1欧洲III期帕洛诺司琼VS昂丹司琼N 570Study2北美III期帕洛诺司琼VS多拉司琼N 583Study3中国II期帕洛诺司琼VS格拉司琼N 223 帕洛诺司琼0 25mgVS多拉司琼P 0 017 帕洛诺司琼0 75mgVS多拉司琼P 0 025 帕洛诺司琼0 25mgVS昂丹司琼P 0 0003 帕洛诺司琼0 75mgVS昂丹司琼P 0 05 Study2 VS多拉司琼100mgivd1 Study1 VS昂丹司琼32mgivd1 欧洲563例III期临床无地塞米松 北美583例III期临床5 地塞米松 Palonosetron0 25mg n 189 Palonosetron0 75mg n 189 Dolasetron100mg n 191 40 35 17 19 帕洛诺司琼0 25 0 75mg较昂丹 多拉司琼全程提高MEC止吐CR率 治疗失败时间TTF Timetotreatmentfailure 至首次出现呕吐发作的时间或首次应用挽救药物治疗的时间 NCCN止吐指南 2004V1 2009V2 帕洛诺司琼始终是预防中度CINV首选止吐用药 1级推荐 帕洛诺司琼 DEXVS格拉司琼 DEX预防DDP或AC EC方案导致的重度CINV日本III期临床 N 1114 2006 7 2007 5 MitsueSaito等在日本75家医院1114名日本癌症患者进行了多中心 随机 双盲 双模拟III期临床试验 SaitoMetal LancetOncol 2009 10 2 115 24 无恶心患者比例 无呕吐患者比例 P 0 67 P 0 0023 P 0 0058 P 0 7145 P 0 0002 P 0 0117 帕洛诺司琼 地塞米松VS格拉司琼 地塞米松防治HEC全程和延迟性恶心 呕吐更胜一筹 HEC 重度致吐化疗 DEX 地塞米松20mg化疗前15mini v 帕洛诺司琼 DEXVS昂丹司琼 DEX预防重度致吐化疗CINV北美和欧洲673对III期临床 M S Aapro S M Grunberg G M Manikhas etal AphaseIII double blind randomizedtrialofpalonosetroncomparedwithondansetroninpreventingchemotherapy inducednauseaandvomitingfollowinghighlyemetogenicchemotherapy AnnalsofOncology2006 17 1441 1449 完全缓解率CR 无呕吐和无解救药物 无呕吐患者比例 NCCN止吐指南 2009V3 做出重要修改帕洛诺司琼成为预防重度CINV首选止吐用药 2B级推荐 帕洛诺司琼 D1 3 5 地塞米松防治接受5天顺铂化疗的睾丸癌患者CINVII期临床研究 2007 美国 41名男性睾丸癌患者接受5天以顺铂为基础 20mg m2 day 化疗 TimDeGroot LawrenceEinhorn JackieBrames etal Multiple dayPalonosetronAntiemeticRegimenisSafeandEffectiveforPreventingChemotherapy InducedNauseaandVomitinginPatientsReceiving5 dayCisplatinforTesticularCancer SupportCareCancer 2007 15 1293 1300 给药方案 重复给药模式应对多日化疗 仅给1次PALOCR呈现滑梯状 最佳止吐时间3天 隔日用药 DEXCR85 90 DEXCR70 连续给药 DEXCR92 96 NCCN止吐指南 2009V2 多日化疗止吐原则 多日化疗止吐原则 5 HT3RA和DEXHEC MEC 每天化疗前给予5 HT3RA DEX iv po 延迟性呕吐 化疗结束后再给予DEX2 3天帕洛诺司琼3天化疗 帕洛诺司琼可代替每天给药的5 HT3RA多日化疗 为了提高止吐疗效往往会重复使用帕洛诺司琼 然而是每日给药还是更少用药 目前仍不清楚 重复用药 重复应用0 25mg是安全的 增加剂量没有明显增加不良反应 基于既往II期临床曾使用90 g kg 30倍FDA批准的上市剂量 的剂量以及3个III期临床使用0 75mg的剂量 阿瑞匹坦HEC 延迟性呕吐 可使用阿瑞匹坦D1 阿瑞匹坦 5 HT3RA Dex 化疗前1h D2 3 阿瑞匹坦 Dex D3 增加阿瑞匹坦是否有效尚不清楚 2B级推荐 MASCC止吐指南 2008 3 多日顺铂化疗止吐推荐 帕洛诺司琼 0 25mgivd1 3 5 地塞米松 推荐级别 MASCC HighASCO A MASCC 肿瘤支持多国协作组织 2个止吐指南解读 美国NCCN止吐指南认为帕洛诺司琼对于多日化疗患者是可以重复给药的 不会增加毒副反应 但是最佳止吐方案仍在探索中 以欧洲为主的MASCC止吐指南进一步指出对于顺铂多日化疗导致CINV帕洛诺司琼最佳给药方案是0 25mgd1 3 5隔日给药 最高级别推荐 期待 中国多日化疗的最佳止吐方案 注 以上数据观察时间为第1 7天 帕洛诺司琼D1 3 5优于d1 4止吐方案 欧赛不同给药方式生物利用度比较首日3倍剂量 连续3天给药 首日2倍剂量 隔日给药 单次1倍剂量剂量的增加并不增加毒性 注 药时曲线下面积 AUC 代表药物的生物利用度 药物在人体中被吸收利用的程度 AUC大则生物利用度高 反之则低 1 RandallStoltz etal JClinPharmacol2004 44 520 531 2 P Eisenberg etal AnnalsofOncology2004 15 330 337 3 ThomasL Hunt etal JClinPharmacol2005 45 589 596 4 LawrenceH Einhorn MaryJ Brames RobertDreicer etal Palonosetronplusdexamethasoneforpreventionofchemotherapy inducednauseaandvomitinginpatientsreceivingmultiple daycisplatinchemotherapyforgermcellcancer SupportCareCancer 2007 15 1293 13005 彭学清 曾玲 周述香 等 我国健康受试者体内帕洛诺司琼的药物动力学研究 中南药学 2007 5 4 322 3256 陈艳 丁莉坤 孟玲燕 等 盐酸帕洛诺司琼注射液人体药代动力学研究 中国新药杂志 2007 16 10 806 809 帕洛诺司琼0 25mg不良反应与第一代相似 1237例预防CINV研究中各治疗组发生率 2 的不良反应帕洛诺司琼使用剂量较低 对中枢影响较小 患者因而更少服用镇静剂预防焦虑 失眠 M AsifA Siddiqui LesleyJ Scott Palonosetron Drugs2004 64 10 1125 1132 帕洛诺司琼 DEX每天给药没有增加便秘 去除重复给药限制药代动力学增加 11例癌症患者 隔日静脉给予帕洛诺司琼0 25mg 连续3天 1d 5d平均血药浓度为42 34 12例健康志愿者 每天静脉给予帕洛诺司琼0 25mg 连续3天 1d 3d平均血药浓度为10 45 2010 6 5 相同部分 化疗前约30分钟 单剂量静脉注射帕洛诺司琼0 25mg 注射时间为30秒以上 帕洛诺