干扰素治疗慢性乙型肝炎优化治疗

个体化治疗开启慢性乙型肝炎 治愈 之路 大纲 慢性乙肝治疗的现状与IFN治疗的优势BGT RGT优选优化PEG IFN治疗 3 慢性乙肝感染者需要个体化的应对措施 免疫耐受期 免疫清除期 低复制期 再激活期 隐匿性HBV感染 HBsAg水平 抗HBe阳性 HBeAg阳性 ALT水平 组织学 轻微肝脏炎症 轻微肝脏炎症 活动性HBV感染 活动性HBV感染 轻微肝脏炎症 隐匿性HBV感染 纤维化 纤维化 肝硬化 肝硬化 非活动性HBV携带者 HBeAg阳性活动性感染或肝硬化 HBeAg阴性活动性感染或肝硬化 HBV感染时间 月 Tr poC etal Lancet 2014Dec6 384 9959 2053 63 4 临床越接近 治愈 远期预后越好 患者疾病负担越小 基本终点HBVDNA抑制 满意终点从HBeAg到抗HBe的血清学转换 HBeAg减少 HBsAg消失 理想终点 抗 HBs阳性 治愈 肝硬化 肝细胞肝癌 存活 生活质量 慢性乙肝患者追求 治愈 之路 1 Hepatology2009 50 1 36 2 中华肝脏病杂志2011 5 13 24 3 JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 4 HepatolInt 2012 6 531 561 5 我国慢性乙肝患者特征决定了更为迫切的 治愈 需求 90 95 20 30 1 5 中国患者多为婴幼儿时期感染 慢性化率高 中国慢性乙肝患者往往在婴幼儿时期即感染HBV 采用NA方案疗程过于漫长 更易出现突破和复发 最终可出现肝硬化甚至肝癌 中国患者通常具有家族史 23 2 的HBsAg阳性家庭中 有超过2位家庭成员为HBsAg携带者 中国患者接受规范抗病毒治疗和随访的比例非常低 治疗依从性也较差 有限疗程更有利于临床治疗 WangFS etal Hepatology 2014Dec 60 6 2099 108 6 各项指南均推荐PEG INF为抗HBV首选用药 1 Hepatology2009 50 1 36 2 中华肝脏病杂志2011 5 13 24 3 JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 4 HepatolInt 2012 6 531 561 5 BMJ 2013Jun26 346 f3893 5 APASL2015讨论稿 7 PEG IFN治疗慢性乙肝的临床优势 EASLguidelineJHepatol 2012 57 1 167 185 8 IFN在细胞水平能显著降低HBV各项病毒学指标 HBVRNA HBsAg HBeAg cccDNA 采用HBV感染的分化HepaRG dHepaRG 细胞和原代人肝细胞 PHHs 作为细胞模型 在体外环境对HBV易感且对干扰素 治疗有应答 HBV感染dHepaRG细胞10天后 采用不同的药物和方案进行治疗 IFN可显著降低cccDNA HBV RNA的表达和HBsAg HBeAg水平 cccDNA下降80 IFN治疗 p 0 05 p 0 01 p 0 001 细胞内HBVRNA LuciforaJ etal Science 2014Mar14 343 6176 1221 8 9 NA与IFN的抗HBV机制存在明显差异 相对于IFN LAM和更为强效的ETV在极高剂量条件下 0 5mM 1000倍于EC50 也仅是抑制反转录即HBV复制 但不影响病毒的稳定性 事先用ETV治疗 转换为IFN并不能提高效果 NA的作用仅停留在直接抑制HBVDNA复制的水平 NA对cccDNA降解无影响 IFN显著降低cccDNA p 0 05 p 0 01 p 0 001 空白对照 空白对照 分析 分析 治疗 细胞内HBVDNA HBV复制标志 HBV复制标志 LuciforaJ etal Science 2014Mar14 343 6176 1221 8 10 PEG IFN 2b治疗慢性乙肝可获得HBeAg持久应答 患者比例 治疗结束后 年 对85名接受佩乐能 LAM治疗32周的HBeAg CHB患者进行长期随访 平均随访时间6 1 1 7年 以评估佩乐能的持久应答状况 病人来源于两个临床试验 都接受PEG IFN 2b1 5ug kg w治疗32周 并且均联合不同疗程拉米夫定治疗 85 85 85 85 15 31 55 85 85 AnnInternMed 2005 142 240 250 HLChan etal AntivirTher2007 12 815 823 Hepatology2010 51 1945 1953 各项指南对PEG IFN抗HBV的推荐疗程 1 Hepatology2009 50 1 36 2 中华肝脏病杂志2011 5 13 24 3 JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 4 HepatolInt 2012 6 531 561 5 APASL2015讨论稿 12 大纲 慢性乙肝治疗的现状与IFN治疗的优势BGT RGT优选优化PEG IFN治疗 13 哪些患者属于这1 3呢 HBV感染的优选优化治疗 PEG IFN的大型全球性研究结果显示约1 3的患者可达到持久的治疗结束后应答 应答 无应答 改变治疗策略采用其他方案治疗越早越好 鼓励患者继续治疗直至成功 BGT RGT优选优化PEG IFN治疗 BGT优选治疗PEG IFN治疗的基线预测因子 TsengTC KaoJH ChenDS ExpertOpinBiolTher 2014Jul 14 7 995 1006 HouFQ etal Theranostics 2015Jan1 5 3 218 26 SuzukiF etal JGastroenterol 2012Jul 47 7 814 22 HBV基因型 ALT HBVDNA copies ml SVR可能性 HBV基因型 ALT SVR可能性 HBVDNA copies ml 542例患者接受PEG IFN 266例患者接受PEG IFN 2b治疗1年持续病毒学应答 SVR 治疗结束后6个月时HBeAg清除 HBVDNA 2000IU ml PEG IFN治疗HBeAg阳性CHB患者应答的基线预测因子 Busteretal Gastroenterology2009 137 2002 2009l 814例HBeAg阳性慢乙肝患者接受PEG IFN 180ug week 安慰剂或拉米夫定 100mg 日 或拉米夫定单药治疗48周 停药后24周评估随访应答 大部分受试者为亚洲患者 87 P 0 001 RR 1 79 95 CI1 33 2 4 治疗前HBeAg水平及其与HBeAg血清学转换的关系 HBeAg阳性慢乙肝患者基线HBeAg水平与HBeAg血清学转换显著相关 MW Fried etal Hepatology 2008 47 428 434 HBeAg阳性患者的回顾性分析 既往PEG IFN方案治疗48周 随访1年 HBeAg阳性慢乙肝患者基线因子综合评分系统预测患者应答率 治疗1年后患者应答比例 HBeAg阳性CHB患者基线评分 ChanHL etal Hepatology 2014Nov 4 Suppl 1108A 治疗1年后患者应答情况 RGT优化治疗PEG IFN治疗过程中的预测因子 HBVDNA HBeAg 免疫调控相关基因转录水平 常规预测因子 最新研究进展 HBsAg JHepatol 2012 57 1 167 185 LiverInt 2014 34 S1 112 119 19 否 HBsAg 20000IU mL 基因B C型 2HBsAg水平无下降 基因A D型 2 指南推荐PEG IFN治疗CHB的RGT策略 1 JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 2 APASL2015讨论稿 HBeAg阳性 HBeAg阴性 尤其是基因D型 12周 HBsAg水平未下降 HBVDNA下降未能达到 2log10IU mL1 2 停药 是 HBsAg 20000IU mL 基因A D型 2