恶性淋巴瘤诊断与治疗进展2013年

恶性淋巴瘤诊断与治疗进展 定义 淋巴细胞发生了恶变即称为淋巴瘤 多起源于淋巴结 少数原发于淋巴结外器官 晚期可广泛侵犯而累及周身 分为霍奇金淋巴瘤 Hodgkin sLymphoma HL 和非霍奇金淋巴瘤 non Hodgkin sLymphoma NHL HD 流行病学 发病率我国 男1 39 10万 女0 84 10万欧美 男16 6 10万 女11 2 10万城市高于农村 上海4 52 10万 逐年增加趋势好发年龄 本病可发生于任何年龄 但随年龄增长而发病增多 男较女为多 HL NHL构成比 国外HL25 40 NHL60 75 我国HL8 11 NHL89 91 HL的病理分类 1965年Rye分类1结节硬化型2混合细胞型3淋巴细胞为主型4淋巴细胞减少型 2008WHO分类结节性淋巴细胞为主型 5 L H型R S细胞 爆米花样肿瘤细胞 LCA CD20 EMA 不表达CD15 CD30 年轻男性 10年生存期 80 经典型霍奇金淋巴瘤 R S细胞 LCA CD20 40 EMA CD15 CD30 结节硬化型 60 80 混合细胞型 25 30 富淋巴细胞的经典型 5 淋巴细胞减少型 1 图1Reed Sternberg细胞 NHL的分类 NHL工作分类方案 NCI 1982 低度恶性1小淋巴细胞性2滤泡型小裂细胞为主性3滤泡型小裂细胞和大细胞混合性中度恶性4滤泡型大细胞为主性5弥漫型小裂细胞性6弥漫型小和大细胞混合性7弥漫型大细胞性高度恶性8免疫母细胞性9淋巴母细胞性10小无裂细胞性杂类蕈样肉芽肿 组织细胞性 髓外浆细胞瘤 其他 2001WHO NHL分类 惰性NHL 低度恶性侵袭性NHL 中度恶性高侵袭性NHL 高度恶性 2001WHO NHL分类 一 B细胞淋巴瘤1 前驱B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 ALL LBL 2 B 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL SLL 3 B 前淋巴细胞白血病 B PLL 4 淋巴浆细胞淋巴瘤 LPL 5 脾边缘区B细胞淋巴瘤 绒毛状淋巴细胞 SMZL 6 毛细胞白血病 HCL 7 浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤 PCM PCL 8 MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤 MALT MZL 5 9 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 单核细胞样B细胞 MZL 10 滤泡淋巴瘤 FL 22 11 套细胞淋巴瘤 MCL 6 12 弥漫性大细胞淋巴瘤 DLBCL 31 13 伯基特 Burkitt 淋巴瘤 BL 2001WHO NHL分类 二 T NK细胞淋巴瘤1 前驱T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 T ALL T LBL 2 母细胞性NK细胞淋巴瘤3 慢性T淋巴细胞白血病 淋巴瘤 T CLL T PLL 4 颗粒T淋巴细胞白血病 T LGL 5 侵袭性NK细胞白血病 ANKCL 6 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L 7 节外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 NK TCL 8 肠病型T细胞淋巴瘤 ITCL 9 肝脾 T细胞淋巴瘤10 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11 菌样霉菌病 赛塞里 Sezary 综合征 MF SS 12 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和非T非B细胞 原发性皮肤型13 周围T细胞淋巴瘤 PTL 6 14 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 AITCL 15 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和非T非B细胞 全身型 I期 病变涉及一个淋巴结区 I 或一个淋巴结外器官或组织的局限病变 IE 淋巴瘤分期 1970年AnnArbor分期 II期 病变涉及膈肌一侧的两个或更多个淋巴结区 II 或一个以上淋巴结区及一个结外器官或组织的局限病变 IIE III期 病变涉及膈肌两侧淋巴结区 III 或膈肌两侧淋巴结病变伴发结外器官或组织的局限病变 IIIE 或有脾脏的侵犯 IIIS 或两者都有侵犯 IIIES IV期 在淋巴结 脾脏 咽淋巴结环之外 一个或多个结外器官或组织的广泛侵犯 如骨髓 肺 胸膜 肝脏 骨骼 皮肤 A组 无周身症状 B组 体温38度以上 连续3天以上 排除感染因素 6个月内体重减轻10 以上 盗汗 临床表现 霍奇金病首见症状 淋巴结肿大 60 80 无痛性 进行性肿大 表面光滑 质地较韧 触之如乒乓球感 或像鼻尖的硬度 以颈部和锁骨上淋巴结肿大最常见 压迫症状 疼痛 纵隔压迫咳嗽 胸闷 气急 上腔静脉压迫症等全身症状 发热 乏力 全身瘙痒等浸润症状 肺 胸腔积液 胸腰椎骨质破坏 非霍杰金淋巴瘤 局部表现淋巴瘤最典型的表现是无痛性 进行性淋巴结肿大 纵隔 肺 胸膜肝与脾 消化道 食管 胃 小肠 大肠皮肤骨髓 甲状腺 乳腺 胸腺 肾上腺神经系统泌尿生殖系统 骨骼系统 非霍杰金淋巴瘤 全身表现约半数患者还可能出现发热 盗汗 乏力 消瘦 食欲缺乏 皮疹 瘙痒 贫血等全身症状 出血 贫血 感染合并自身免疫性疾病 诊断 确诊依靠病理检查 形态学 免疫组化 初诊不行穿刺 以下情况下应高度重视恶性淋巴瘤的可能 及早淋巴结活检 1 不明原因的进行性淋巴结肿大 尤其是在部位 硬度 活动度方面符合淋巴瘤特点 2 淋巴结结核 慢性淋巴结炎 经正规疗程的抗结核或一般抗炎治疗无效时 3 不明原因的长期低热或周期性发热 特别是伴有皮痒 多汗 消瘦 及淋巴结肿大 辅助检查 一 化验 三大常规生化检查 肝肾功能 心肌酶 LDH ESR AKP AKP升高或血钙增加 提示累及骨髓 ESR LDH升高提示预后不良 免疫学检查 乙肝 丙肝 HIV EBV HTLV 人类嗜T淋巴细胞病毒 二 影像学检查胸片 CT 超声检查PET PET CT 越来越多地应用于HL和弥漫大B淋巴瘤的分期性诊断和预后的预测 特别是治疗中期PET CT结果对于预后的预测 将直接导致对后续治疗方法的调整 三 骨髓检查活检优于骨穿 HL多为非特异性 局灶性 重复或多部位检查能提高阳性率 NHL更易侵犯骨髓 诊断时30 40 有骨髓侵犯 骨髓检查后20 临床分期有改变 四 染色体及基因检测染色体易位和染色体数目异常 t 9 22 q34 q11 2 t 8 14 q24 q32 t 14 18 q32 q21 t 11 14 q13 q32 染色体7 3 12三体基因异常 bcr abl 格列卫 伊马替尼靶点 bcl 2 IgH 慢性淋巴结炎最常见压痛光滑 活动性较好淋巴引流区域感染史抗感染治疗后缩小嗜酸性肉芽肿 结节病 癌淋巴结转移等相鉴别 甲状腺结节淋巴结活检通常是最好的鉴别手段 鉴别诊断 长期不明原因发热排除感染性 风湿免疫性引起 寻找淋巴结肿大或节外器官或组织占位证据 必要的影像学检查 胃肠镜检查 深部淋巴结肿大或节外器官或组织占位要考虑到淋巴瘤可能 鉴别依赖病理检查 恶性淋巴瘤治疗 HL治疗经典型HLI II期III IV期结节型淋巴细胞为主型NHL治疗 仅用放疗已不再作为早期HL的标准治疗 因其复发率高并易诱发第二肿瘤 采用放 化疗结合的方法 疗效提高25 放化疗结合 90 以上的HL可获治愈 I II期经典型HL I II期经典型HL 无不良预后因素 ABVD 2 4或StanfordV 2 受累野放射治疗 IFRT 20 30GY 1A类证据 或ABVD单独 2B类证据 若未CR再加放疗有不良预后因素 有巨块 ABVD 4 6或StanfordV 3 IFRT36GY有不良预后因素 无巨块 ABVD 4 6或StanfordV 3 IFRT30GY III IV期经典型HL 低危组ABVD 6或StanfordV 3 IFRT30 36GY高危组 IPS 4 增强的BEACOPP方案 4 IFRT30 36GYIPS评分 1分 项 白蛋白 4G LHB 10 5G L男 45岁4期白细胞增多 15000淋巴细胞减少 8 600 结节型淋巴细胞为主型 惰性过程IA IIA期 IFRT30 36其余 化疗 ABVD CHOP CVP EPOCH 化疗 IFRT美罗华美罗华 化疗等待观察多年后进展者有转化为弥漫大B淋巴瘤可能 HD常用联合方案 StanfordV方案的用法 BEACOPP方案 复发或难治性HD的治疗 二线化疗方案可选择NHL二线方案 DHAP GDP ESHAP ICE CNP等ABMT APBSCT可选择 NHL治疗原则 惰性NHL 1 2期放疗 3 4期观察等待 出现症状治疗 COP Rituximb Fudarabine 侵袭性NHL CHOP或CHOP like或其它高侵袭性NHL 类似ALL LSA2L2 CODOX M IVAC 慢淋白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 生物标记 CD5 19 23 20 zap70 del17治疗 苯丁酸氮芥 强的松 利妥昔单抗氟达拉宾 CTX 利妥昔单抗COP CHOP 利妥昔单抗 CD20单抗 阿仑单抗 CD52单抗 利妥昔单抗 美罗华 联合CVP R CVP 与CVP方案一线治疗晚期惰性非霍奇金淋巴瘤的三期随机对照试验显示 TTF 治疗失败时间 27个月vs 7个月 无进展生存期PFS 32个月vs15个月 总缓解率 81 vs57 完全缓解率 41 vs10 同时伴随极小的附加毒性 CHOP方案 C 环磷酰胺750mg m2 静注第1天 H 阿霉素50mg m2 静注第1天 O 长春新碱1 4mg m2静注第1天 P 强的松100mg m2 口服第1 5天21或14天一周期 滤泡性淋巴瘤 生物标记 CD10 20 BCL 2分级 按中心母细胞数量分级1 2级 按惰性淋巴瘤3级 按弥漫大B 边缘区淋巴瘤 生物标记 CD20 CD5 10 胃边缘区淋巴瘤 1期 且HP 者 抗菌素 阿莫西林胶囊 甲硝唑 质子泵抑制剂3月后复查其余 IFRT 化疗 利妥昔单抗脾边缘区淋巴瘤 与丙肝有关 治疗丙肝可能消退 套细胞淋巴瘤 生物标记 cyclinD CD5 20 43 一线 R CHOP R EPOCH R Hyper CVAD二线 FC FCMR 苯丁酸氮芥沙利度胺 雷利度胺硼替佐米难治 EPOCH方案 VP 1650mg m2ADM10mg m2VCR0 4mg m2化疗泵CIV24h d1 4 CTX750mg m2 静脉滴注 d5 强的松片 60mg m2 d d1 5 21d为1个疗程 Hyper CVAD方案 环磷酰胺400mg p12hd1 3 地塞米松40mgqdd1 4 d11 14 西艾克4mgd4 d11 吡柔比星80mgd4 弥漫大B细胞淋巴瘤 生物标记 CD20 CD45 PET CT检查意义大6 8个周期R CHOP21 1A级推荐 R CHOPl4 R EPOCH方案 2B级推荐 IFRTR DHAP R MINE R GDP 侵袭性NHL国际预后指数IPI 利妥昔单抗 利妥昔单抗全面提高患者总生存率10 以上 仅伴随极小的毒副作用 3年总生存率 62 R CHOP vs 51 CHOP 5年总生存率 58 R CHOP vs 45 CHOP DHAP方案顺铂20mg m2 第1 5天 阿糖胞苷1g m2 q12h 第1 2天 地塞米松40mg 第1 4天GDP方案吉西他滨1000mg m2 第1天和第8天顺铂20 30mg m2 第1 3天 地塞米松注射液40mg 天 第1 4天MINE方案 异环磷酰1 3g m2 第1 3天 美斯钠400mg 于IFO后0 4 8h 第1 3天 米托蒽醌8mg m2 第一天 足叶乙甙65mg m2 第1 3天 伯基特淋巴瘤 生物标记 CD10 19 20 22 sIg Ki67 100 短疗程强烈化疗CODOX M CTX VCR ADM H MTX IVAC IFO VP16 H Ara C 淋巴母细胞淋巴瘤 白血病 生物标记 CD10 19 20 TdT CD2 4 8 CD3 按急性淋巴细胞白血病化疗 长疗程大剂 CALGB ALL诱导缓解 强化 维持三阶段 外周T细胞淋巴瘤 白血病型 成人T细胞淋巴瘤 白血病节外型 鼻腔NK T细胞淋巴瘤 节内型外周T细胞淋巴瘤非特指血管免疫母细胞型间变大细胞型ALK 系统型 预后好ALK 系统型原发皮肤型 惰性 生物标记 CD4 8 3