急性心肌梗死溶栓治疗进展

急性心肌梗死溶栓治疗进展 瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的中国专家共识 2 瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的中国专家共识 专家团名单 共识起草专家胡大一张抒扬史旭波核心专家团 按姓氏汉语拼音排序 高传玉陈步星付研傅向华何奔侯子山胡大一华琦李易李丽君李占全廖玉华陆士娟陆一鸣孟庆义浦晓东秦俭商德亚史旭波孙艺红孙跃民田野吴书林肖传实徐岩严晓伟杨萍杨光田杨丽霞杨天伦姚震于学忠袁祖贻张明张敏州张抒扬赵洛沙赵兴胜郑杨郑强荪朱继红 2011年8月 3 专家风采 斑块破裂 血栓形成 ACS 红色血栓 白色血栓 STEMI冠状动脉完全闭塞部分心肌无血流供应导致患者致死及致残重要因素尽快开通梗塞相关血管 IRA 挽救濒死的心肌需要紧急再灌注治疗 AMI溶解血栓治疗的理论基础 3小时最有意义 IRA的再通率高 死亡率明显降低 其临床疗效与直接PCI相当 溶栓治疗的时机 12小时临床益处不大 新的专家共识提示 若无介入或转运条件 溶栓仍可获益 3 12小时只有较少意义 其疗效不如直接PCI 但临床仍能获益 对于有条件行转运PCI者 可行转运PCI治疗 溶栓治疗效果 每1000个心梗患者中 溶栓治疗可挽救19个患者的生命 GISSI 1 11 5 9 6 N 29286 N 29316 Lancet1994 343 311 尽早溶栓治疗可以显著降低STEMI病死率 Timefromonsetofsymptomstotreatment hours Absolute differenceinmortalityat35days 3 5 2 5 1 8 1 6 0 5 0 0 1 0 3 0 2 0 4 0 0 12 34 67 1212 24 TheFibrinolyticsTherapyTrialists collaborativegroup Lancet 1994 343 311 时间对再灌注治疗非常重要 ACS治疗的发展历程回顾 10 STEMI现代治疗目标 时间就是心肌 血流就是生命 恢复心肌再灌注 溶栓 PCI尽早 充分 持久 YusufS etal Circulation 1990 82 supplII II 117 II 134 Schr derR etal JAmCollCardiol 1995 26 1657 1664 11 证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因 溶栓开始用于STEMI 急诊PCI的出现使溶栓临床应用有所下降 溶栓治疗概况 溶栓治疗概况 链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病 溶栓广泛应用于STEMI 11 国外仍有近40 患者接受溶栓 国内CREATE研究显示11 5 患者接受PCI52 5 溶栓37 6 未行再灌注 欧洲住院STEMI再灌注治疗状况 WidimskyPetal EurHeartJ2010 31 943 957 13 溶栓药物的选择 14 溶栓药发展历程 第一代 第二代 第三代 链激酶和尿激酶 无溶栓特异性开通率较低出血发生率较高 阿替普酶 rt PA 特异性溶栓药半衰期短给药不方便 瑞替普酶 rPA 特异性溶栓药渗透性溶栓 溶栓速度更快半衰期较长 可静推给药 15 注 a 体重 60kg 剂量为30mg 每增加10kg 剂量增加5mg 直至体重 90kg 最大剂量为50mg 不同溶栓药物的比较 纤维蛋白 瑞替普酶的作用机理 瑞替普酶 rPA 主要通过激活纤维蛋白溶解酶原 PLG 形成纤溶酶 Pm 继而溶解纤维蛋白 成为可溶性的纤维蛋白降解产物 FDP 达到溶栓的目的 r PA 纤溶酶原 溶栓机理 17 切除后可渗透到血栓内部 渗透性溶栓 去除糖基化结构 进一步延长半衰期 切除后降低了肝细受体亲和力 从而延了半衰期 溶栓更快速给药更方便 瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比 阿替普酶 瑞替普酶 瑞替普酶 推注的速度更快 专一性更强 瑞替普酶 reteplase r PA 是t PA的缺失突变体 r PA包含天然组织型纤溶酶原激活剂 t PA 527个氨基酸中的355个氨基酸 突变导致半衰期延长至18min 缺少了与肝脏结合的受体 肝脏代谢的特异性减低 其血浆清除时间延长至18min 主要特点是半衰期长 适合静脉推注 用药方便 减少用药错误 可用于院前溶栓 r PA10MU间隔30min两次静注可更迅速 更完全 更持久的开通梗死相关血管 且给药方便 可静脉推注给药 90min冠脉造影通畅率 85 2 高于rt PA 77 2 RAPID 1 临床研究 国内 期临床研究 RAPID 2 临床研究 给药方式 瑞替普酶15MU 单次静推 瑞替普酶10MU 5MU瑞替普酶10MU 10MU阿替普酶100mg 第一小时60mg 其中6 10mg静推其余1小时内静滴完 而后以20mg h静滴2个小时 研究方法 多中心 随机 平行的临床研究 606例 18 75岁 急性心梗自症状首发时间 6小时 试验目的 瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准用法治疗STEMI疗效的评价 RAPID 1 血管造影期 期国际瑞替普酶剂量探索研究 SmallingRWetal Circulation 1995 91 2725 2732 withpermission rPA 瑞替普酶 10MU 10MU静脉推注 是最佳的给药剂量 RAPID 1有效性结论 开通率 时间 r PA给药剂量组 SmallingRWetal Circulation 1995 91 2725 2732 withpermission 瑞替普酶三种给药剂量血管开通率 TIMI2与3级 对比 瑞替普酶组 10MU 10MU 隔30min静推一次阿替普酶组 100mg 静滴90min 研究方法 多中心 随机 平行的临床研究 324例 18 75岁 急性心梗自症状首发时间 6小时 瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注对STEMI梗塞动脉再通的疗效比较 RAPID 2 试验目的 给药方式 心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究 BodeCetal Circulation 1996 94 891 898 RAPID 2有效性结论 rPA 瑞替普酶 60min静推的开通率明显优于90加速型阿替普酶静滴的疗效rPA 瑞替普酶 TIMI3级血流明显高于阿替普酶的TIMI3级 BodeCetal Circulation 1996 94 891 898 开通率 81 8 66 1 83 4 73 3 60min 90min r PA 10MU 10MU rt PA 加速给药法100mg 90min P 0 01vsalteplase P 0 05vsalteplase 24 rPA与链激酶死亡率的比较 INJECT试验 n 6010 InternationalJointEfficacyComparisonofThrombolytics 多中心 随机 平行对照临床试验 受试者为发病12h内AMI患者 试验组予r PA 10MU 10MU 对照组予链激酶 150万U静点 60min 中国瑞替普酶 期临床研究 国内 期临床研究 有效性 开通更早 rPA的60分钟内临床判断再通率比rt PA高11 6 两组间出血发生率及严重程度 P 0 913 无统计学差异 国内 期临床研究 安全性 瑞替普酶安全性与rt PA相当 发生率 两组间溶栓后7天 35天内死亡发生率 无统计学差异 瑞替普酶安全性与rt PA相当 国内 期临床研究 安全性 瑞替普酶特点 更方便 两次静推 使用方便 更快速 治疗时间35分钟 更快给药 渗透性溶栓 更快开通犯罪血管 更经济 价格便宜 更安全 不良反应发生率显著低于尿激酶 链激酶 更有效 80 以上开通率明显高于尿激酶 链激酶 STEMI患者溶栓适应证 患者就诊早 发病 3h 而不能及时进行介入 或虽具急诊PCI 但就诊至球囊扩张时间与就诊至溶栓开始时间相差 60min且就诊至球囊扩张时间 90min 应优先考虑溶栓 发病12h以内到不具备急诊PCI医院就诊 不能迅速转运 无溶栓禁忌证的患者应进行溶栓 发病12 24h仍有进行性缺血性疼痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高 0 1mV的患者 若无急诊PCI条件 在经过选择的患者也可溶栓 对再梗患者如不能立即 症状发生后60min内 进行冠脉造影和PCI 可给予溶栓 31 瑞替普酶在STEMI中应用流程图 备注 普通肝素60U kg 最大量4000U 溶栓时静推 随后500 1000U h维持APTT于50 70秒 最多48h 或依诺肝素溶栓时30mg静推 15分钟后1mg kg皮下注射 随后每12h一次 1mg kg皮下注射 可用至8d 或磺达肝癸钠溶栓时2 5mg静推 2 5mg皮下注射 每天一次 可用至8d 32 瑞替普酶溶栓法使用方法 18mg 10MU 18mg 10MU 两次静脉注射每次推注2分钟以上 间隔30分钟 注射时应使用单独的静脉通路 不能与其他药物混合给药两次静推给药期间以生理盐水或5 葡萄糖维持管路通畅 33 瑞替普酶溶栓辅助用药 抗血小板治疗溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg 继以75 100mg d长期维持氯吡格雷负荷量300mg 随后氯吡格雷75mg d 建议用至1年在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下 GP b a受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用 34 瑞替普酶溶栓辅助用药 抗凝治疗 以下方法任选一种 普通肝素 溶栓前先静脉注射普通肝素60U kg 最大量4000U 继以12U kg 1 h 1 最大1000U h 使APTT值维持在对照值1 5 2 0倍 约50 70s 最多应用48h低分子量肝素 由于低分子量肝素的制作工艺不同 抗凝疗效亦有差异 因此强调按各自说明书使用 典型低分子量肝素 依诺肝素的用法 静脉推注30mg 随后1mg kg皮下注射 1次 12h 可使用至8d 75岁者 不用静脉负荷量 直接0 75mg kg皮下注射 1次 12h 可使用至8d 无论年龄 肌酐清除率 30ml min者 给予1mg kg皮下注射 1次 24h磺达肝癸钠 溶栓前静脉注射2 5mg 随后每天皮下注射1次 2 5mg 可用至8d 溶栓治疗后的PCI 溶栓后还可以PCI吗 转运做直接PCI 适合再灌注治疗的STEMI患者 不再使用 易化PCI 和 补救PCI 术语新版指南的新试验 CARESS in AMITRANSFER AMI高危的定义 有下述1项以上高危特征 广泛ST段抬高新发LBBB既往MIKillip分级 2 或下壁梗死EF 35 CARESS IN AMI 有效性和安全性 主要结果 30天全因死亡 再次MI 30天严重出血 3 4 vs2 3 p 0 47 或卒中 0 7 vs1 3 p 0 50 无差异 10 7 4 4 HR 0 40 0 21 0 76 DiMarioetal Lancet2008 371 CARESS研究 600例急性心肌梗塞随机分为溶栓转运组和溶栓组 溶栓转运组给予半量的r PA 立即转运行PCI 与溶栓后保守治疗比较 死亡 再梗 顽固性心绞痛显著降低 4 1 11 1 住院天数明显减少 7 11 TRANSFER AMI 有效性和安全性 17 2 11 0 主要终点 30天死亡 再次MI 复发缺血 CHF新发或加重 休克两组TIMI严重和轻微出血和GUSTO中 重度出血无差异药物 介入组GUSTO轻微出血增高 13 0 vs9 0 p 0 036 RR 0 64 95CI 0 47 0 87 CumulativeIncidence Days p 0 004 Cantoretal NEnglJMed2009 360 26 TRANSFER研究 1030例初诊医院不具备导管介入条件的急性心梗患者 随机分为Tenecteplase溶栓后侵入治疗组和传统治疗组 30天内的复合终点 死亡 再梗死 再缺血 心力衰竭及休克 侵入治疗组明显低于传统治疗组 10 6 16 6 两项试验证实溶栓后PCI明显收益 好于单纯保守治疗 NORDISTEMZ实验 266例 18 75岁 接受溶栓后分2组 一组即刻转院行溶栓 PCI 另一组当地医院保守治疗 12个月后 复合终点死亡 心梗再发 脑卒中发生率显著降低 6 0 VS15 9 HR 0 36 64 转送至PCI中心平均距离158KM 平均运送时间为130min 58 的患者入院前行溶栓 严格按照最新欧洲指南辅以抗凝治疗 这类患者在溶栓后立即血管重建的治疗效果优于单纯溶栓治疗 ESC2013指南 44 2013AHA ACCF 溶栓治疗 1 如果 到直接 时间 选择溶栓治疗 治疗指征 发病 2 发病 仍有缺血证据 大面积心肌坏死或血流动力学不稳定 3 压低者 除外正后壁心肌梗死或 压低伴 抬高者 不具有 能力的医院心肌梗死的再灌注治疗推荐 FMC 首次医疗接触 45 溶栓后转运到具有 能力的医院行冠状动脉造影检查的指征 心肌梗死发病后 无论时间如何被延迟 如有心源性休克或严重急性心力衰竭 需要紧急转运到具有 能力的医院 进行冠状动脉造影 溶栓失败或血管再次闭塞 紧急转运行冠状动脉造影