抗血管生成机制2016年

肿瘤抗血管生成药物基础与临床的探索和思考 2016晚期NSCLC治疗的热点回顾 BreakdownisbasedonthelungcancerabstractsselectedforinclusionintheGenentechCIplannerandincludesabstractsforcompetitorproductsandotherabstractsofinterestrelatedtotheproductorresearchareaspecified Bevacizumababstractsincludemesotheliomaindication 抗血管生成治疗仍是研究焦点 数据来自于2016年ASCO的203项肺癌领域关键摘要 靶向治疗领域报道了有深远影响的研究成果 肿瘤免疫治疗持续升温 Bevacizumab ALK CancerImmunotherapy EGFRmu 肿瘤免疫治疗占主导地位 抗血管生成治疗依然是焦点 主要内容 4 1800 1971 1983 1989 1787 最初描述血管生成byDrJohnHunter 里程碑的发表 JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 Dvorak H F及其同事发现了VPF VEGF3 1990s 血管生成理论的进展历程 Ferrara N与他的同事确立了VEGF的重要地位4 Terman分离提纯VEGFR25 1 Ferrara NatRevCancer2002 2 Folkman NEJM1971 3 Senger etal Science1983 4 FerraraandHenzel BiochemBiophysResCommun1989 5 B I Terman M E Carrion E Kovacs B A Rasmussen R L Eddy T B ShowsOncogene 6 9 1991 p 1677 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 肿瘤细胞的十大基本特征 拆析肿瘤微环境 JainRK JClinOncol2013 31 2205 2218 缺氧和低pH 燃料 肿瘤微环境决定了肿瘤生物学 JainRK JClinOncol2013 31 2205 2218 太极 10 VEGF VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 可激活肿瘤的进展和转移 VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 可促进原有血管基础上的有丝分裂 增加血管通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 VEGF与VEGFR 2相结合通过激活RAS RAF MEK ERK和PI3K激酶途径 使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活 从而表达其活性 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 抗血管生成药物作用机制 11 S Giuliano G Pag s Biochimie 2013 95 1110 1119 有效提高药物的运输能力 改善肿瘤的缺氧 增加化疗的敏感性 靶向促血管生成因子 VEGF EGF PDGF HGF等靶向血管生成因子受体 VEGFR EGFR C Met等靶向下游通路中关键分子 m TOR 抑制新生血管的再生 使肿瘤血管退化 维持血管结构和功能正常化 主要内容 13 VEGF VEGFR的靶向治疗策略 抑制VEGF VEGFR的策略包括 减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统主要类型 抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法 阿帕替尼 抑制VEGFR的小分子TKIs 索拉非尼舒尼替尼瑞格非尼 抑制VEGFR抗体 雷莫单抗 可溶性VEGFR 阿普西柏 抑制VEGF抗体 贝伐珠单抗 针对VEGF VEGFR通路的靶向治疗策略 靶向VEGF VEGFR的策略包括 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究 1 GrayR etal JClinOncol2009 27 4966 4972 2 MilesDW etal JClinOncol2010 28 3239 3247 3 RobertNJ etal JClinOncol2011 29 1252 1260 4 BaselgaJ etal JClinOncol2012 30 1484 1491 5 MackeyJR etal 2013SABCSS5 04 血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究 1 AnnOncol21 suppl8 viii307 Abstract978PD 2 LancetOncol 2013 14 236 243 3 LancetOncol 2014Jul 15 8 799 808 4 MotzerRJ etal NEnglJMed2007 356 115 124 5 EscudierBetal 2007ASCOannualMeeting June1 5 6 NenglMed 2007 356 2 125 134 血管生成抑制剂治疗NSCLC部分 期临床研究 1 SandlerA etal NEJM2006 355 2542 2550 2 ReckM etal JClinOncol2009 27 1227 1234 3 JClinOncol 2010Apr10 28 11 1835 42 17 4 Clin Oncol 28 49 55 2010 5 6 ESMO 2009 Abstract 7 ESMO 2009 AbstractO 9004 8 JClinOncol 2012Oct10 30 29 3640 7 9 ESMO 2009 AbstractO 9005 10 JClinOncol32 5s 2014 suppl abstr8005 11 ClinOncol2012Apr1 30 10 1114 21 贝伐珠单抗在肺癌领域研究热度不减 单纯化疗达到瓶颈 ORR20 30 中位OS8 10个月 肿瘤学 同济大学出版社2010年1月第一版 P276 JClinOncol2008 3543 3551 E4599 贝伐珠单抗一线联合卡铂 紫杉醇显著延长PFS OS及ORR ECOG4599 HR 0 66 p 0 001 95 CI 0 57 0 77 Sandler etal NEnglJMed2006 BEYOND 贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证 主要终点 PFS 证实在中国人群中的疗效与E4599研究疗效一致 HR临界 0 83 次要终点 OS ORR 疾病缓解时间 安全性 血浆生物标志物 VEGF A VEGFR 2 ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 研究设计 进展揭盲后 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二 三线治疗 BEYOND 贝伐珠单抗联合卡铂 紫杉醇显著延长PFS及OS 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 晚期非鳞EGFR野生NSCLC治疗推荐 AdaptedfromNSCLCNCCNGuidelines version4 2016 ForPS3 4 bestsupportivecareonly ForPS2 chemotherapy Thereissuperiorefficacyandreducedtoxicityforcisplatin pemetrexedinpatientswithnonsquamoushistology incomparisontocisplatin gemcitabine IfeligibleforbevacizumabGEM gemcitabine PEM pemetrexed JO25567 一线对比贝伐珠单抗 厄洛替尼与厄洛替尼 LancetOncol2014 15 1236 44 抗血管生成药物在肿瘤治疗中认知现状 抗血管生成药物作用机制 使现有的肿瘤血管退化 使存活的肿瘤血管正常化 抑制肿瘤新生血管生成 抗血管生成药物可以跨线使用 抗血管生成与化疗药物可以联合使用 且越早使用越好 抗血管生成药物疗效与剂量关系 还存在诸多困惑 抗血管生成药物在临床治疗中的困惑 抗血管生成药物作用机制 使现有的肿瘤血管退化 从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质 使存活的肿瘤血管正常化 降低肿瘤组织间压 改善化疗药物向肿瘤组织内的传送 提高化疗效果 抑制肿瘤新生血管生成 从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移 临床应用中的疑惑 抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率 阿帕替尼单药治疗出现了细胞毒药物样抗瘤作用 肝内胆管癌组织中VEGF及pVEGFR2表达情况 在肝内胆管癌组织病理切片中 104例 可见VEGF及pVEGFR2呈高水平表达 与正常肝组织相比有明显差异 P 0 05 PengH ZhangQ LiJ etal ApatinibinhibitsVEGFsignalingandpromotesapoptosisinintrahepaticcholangiocarcinoma J Oncotarget 2016 Epubaheadofprint VEGFR2在VEGF介导的抑制凋亡过程中起关键作用 TheextracellularinhibitorVEGFR1 NA R1 NA orVEGFR2 NA R2 NA PengH ZhangQ LiJ etal ApatinibinhibitsVEGFsignalingandpromotesapoptosisinintrahepaticcholangiocarcinoma J Oncotarget 2016 Epubaheadofprint 进一步研究发现 VEGF主要通过激活P13K AKT mTOR通路抗凋亡 过程中同时产生更多VEGF 自分泌 再进入抗凋亡通路 促进肿瘤细胞生长 抗血管生成药物是否存在耐药性 由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗传基因稳定性 因此理论上抗血管生成治疗不会出现常见的癌症抗药性 临床研究显示 不同的抗血管生成药物对患者产生不同的反应 是患者对抗血管生成出现了抗药性 还是因为是不同的作用机制 如果存在耐药 在没有特异性耐药指标指导下追求跨线治疗是否合理 抗血管生成药物在临床治疗中的困惑 抗血管生成药物耐药机制 30 S Giuliano G Pag s Biochimie 2013 95 1110 1119 出现短期疗效后 肿瘤能适应药物存在 逃逸抗血管生成治疗 肿瘤继续生长 病情进展 即产生耐药 31 耐药机制 替代性通路激活增强 肿瘤发生发展存在多种促血管生成因子 VEGF通路阻断后 可能出现其他替代通路的激活增强 细胞自噬或休眠肿瘤缺氧微环境激发细胞防御机制 启动肿瘤细胞自噬或休眠 促进自身存活和肿瘤生长 肿瘤干细胞增多缺氧耐受肿瘤干细胞数量增多 可产生低氧适应 增强肿瘤细胞侵袭迁移能力 向其他器官转移抗血管生成治疗的耐药可能与肿瘤逃逸治疗 向远处转移 肝 肺 淋巴结 相关 招募血管组细胞肿瘤组织招募髓细胞如TAMs CD11b Gr1 髓细胞 可分泌细胞因子 生长因子等 促进血管生成 加速肿瘤生长 抗血管生成治疗耐药的可能机制 抗血管生成治疗耐药应对方案联合靶向治疗或多靶点治疗药物可能会防止或减缓耐药发生 另外抗血管生成治疗同时靶向促血管生成的血管组细胞 或同时阻断其他促肿瘤生存的通路 也可有效抑制肿瘤复发确证早期治疗中特异性耐药Biomarker 如循环血管生成因子 循环内皮细胞 可指导正确患者选择及用药 确保临床疗效 抗血管生成与化疗药物联合是趋势 且越早使用越好 抗血管生成药物与化疗联合是研究的方向 抗血管生成药物可以逆转化疗耐药 抗血管药物越早使用 患者获益更多 抗血管生成药物在临床治疗中的困惑 抗血管生成药物联合化疗是探索方向 Clinicalimplicationsofantiangiogenictherapies HudisCA Oncology WillistonPark 2005 19 4suppl3 26 31 Wks 中位OS m 一线治疗 二线治疗 一线及进展后治疗 HR 0 66p 0 001 HR 0 75P 0 0011 HR 0 81P 0 0062 1 HurwitzH etal NEnglJMed 2004Jun3 350 23 2335 42 2 GiantonioBJ etal JClinOncol 2007Apr20 25 12 1539 44 3 BennounaJ etal LancetOncol 2013Jan 14 1 29 37 越早使用抗血管生成靶向药物 OS获益越多 抗血管生成联合化疗 OS获益更多 抗血管生成药物一线使用获益更多 A 化疗 更多患者可接受维持治疗 64 77 49 59 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 77 5 BEYOND 卡铂 紫杉醇 56 5 BEYOND 接受第五周期一线治疗或首周期维持治疗患者的比例 1 Roche dataonfile 2 Johnson etal JClinOncol2013 3 Reck etal AnnOncol2010 4 Barlesi etal JClinOncol20135 Patel etal JClinOncol2013 6 Cappuzzo etal LancetOncol2010 7 Belani etal ASCO2010 8 Fidias etal JClinOncol20099 Paz Ares etal LancetOncol2012 10 JClinOncol2015 33 2197 2204 晚期胃癌二线抗血管药物靶向治疗 期临床研究汇总 二线治疗方面 舒尼替尼未取得成功而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功 因而得到FDA批准上市 晚期胃癌一线抗血管药物靶向治疗 期临床研究汇总 在开展的随机对照临床试验中 一线治疗抗血管药物目前未能有所突破 抗血管生成药物疗效与剂量的关系 如果疗效与剂量存在相关性 减量使用和以一味以减量来处理毒性 是否会影响疗效 抗血管生成药物在临床治疗中困惑 抗血管生成药物在临床治疗中的困惑 抗血管生成药物作用机制可能不能简单认为 使现有的肿瘤血管退化 使存活的肿瘤血管正常化 抑制肿瘤新生血管生成 如阿帕替尼可能还存其它的作用机制 抗血管生成药物可以存在耐药情况 一味追求跨线使用是否合理 能在特异性耐药指标 如循环血管生成因子 循环内皮细胞 指导下 正确选择患者用药 确保临床疗效可能最佳 抗血管生成药物在结直肠肿瘤治疗中显示越早使用越好 但在胃恶性肿瘤 肺癌治疗中是否可以 抗血管生成药物疗效与使用剂量基础研究显示有相关性 过于强调减量是否合理 肿瘤抗血管生成治疗悬而未决的疑问还很多 急待进一步探索和优化 抗血管生成药物在临床治疗中困惑 5 血管正常化增强免疫反应 VEGF抑制剂联合免疫治疗 TAM 肿瘤相关巨噬细胞 M