急性期幻灯8：不同吸入型糖皮质激素药理学特性

不同吸入型糖皮质激素的药理学特性 哮喘是一种慢性气道炎症性疾病 糖皮质激素直接作用于气道炎症各个环节 多渠道抗炎 P J Barnes EuropeanJournalofPharmacology 2006 533 2 14 炎性细胞 结构细胞 减轻炎性因子表达和炎性细胞浸润 减轻细胞因子介导的上皮损伤减轻毛细血管渗出和上皮水肿减少粘液分泌 ICS是目前最强的气道局部抗炎药物1 可通过经典途径和非经典途径发挥快速 强效的抗炎作用 中华医学会呼吸病学分会 雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识 制定专家组 中华医学杂志 2016 96 34 2696 2708HorvathG etal EurRespirJ2006 27 172 187 ZhouJ etal Allergy 2008 63 9 1177 85 细胞外 细胞质 ICS 蛋白质合成 E C Hsp90 D cGR mRNA DNA A B NF BAP 1 细胞核 非经典途径 高剂量ICS可以与细胞膜激素受体结合 或直接嵌入细胞膜中 15分钟内即可出现抗炎效应3 经典途径 ICS与胞质内激素受体结合 启动基因转录 抗炎因子合成 ICS抗炎作用机制经典途径非经典途径 局部抗炎作用 全身不良反应 达到疗效和安全性的最佳平衡理想的ICS应具备 H Derendorf etal EurRespirJ 2006 281042 1050 疗效好症状控制佳 安全耐受最小化未来风险 理想的ICS药理学特性 布地奈德分子结构的特点是药理学优势的基础 独特的酯化作用和强效局部抗炎活性 布地奈德碳21位游离羟基保留ICS必要的亲水性 是快速起效的先决条件独特肺部酯化作用 是布地奈德肺部高选择性的基础1 2 布地奈德16 17 位缩醛基团受体亲和力高 局部抗炎活性强肝脏快速灭活 全身不良反应风险低3 Miller LarssonAetal DrugMetabDispos1998 26 7 623 630Miller LarssonAetal EurRespirJ 1999 14 195sDahlbergE etal MolPharmacol 1984 25 1 70 78 Edsb ckerS BasicClinPharmacolToxicol 2006 98 6 523 36ZhouJ etal Allergy 2008Sep 63 9 1177 85 布地奈德可迅速溶解于气道粘液毯 并快速发挥抗炎作用 平均透明度值 哮喘豚鼠模型 观察糖皮质激素对气道肥大细胞的快速脱颗粒作用布地奈德组 3mg dL加入HPMC载体 在抗原激发前5分钟吸入 n 8 生理盐水和HPMC载体作为对照组 每组n 8 高剂量布地奈德 60分钟快速减少气道血流 减轻气道粘膜水肿 MendesES etal AnnAmThoracSoc 2014Jun 11 5 706 11 血管高灌注是哮喘气道炎症表现之一吸入高剂量布地奈德 60分钟即可显著减少气道血流21 与基线相比 P 0 05 且此快速抗炎作用呈剂量依赖性 20例接受规律ICS治疗的中度哮喘患者通过检测单剂吸入布地奈德360 720和1440 g或安慰剂后360分钟内 观察气道粘膜血流 Qaw 和肺功能变化 气道粘膜血流 Qaw 与基线相比减少21 P 0 05 雾化吸入布地奈德 特布他林 60分钟起快速改善症状体征和肺功能 症状体征及肺功能快速改善4 双盲随机安慰剂对照研究 急性哮喘儿童 n 30 观察患者临床及气道炎症水平 eNO 的改变对照组 特布他林0 1mg kg雾化 每6小时一次 共两次联合治疗组 首次给与布地奈德0 05mg kg 最大2mg 雾化 特布他林0 1mg kg 6小时后重复特布他林一次肺指数评分PIS包括 呼吸频率 喘息情况 辅助呼吸肌使用 吸呼比 氧饱和度 与治疗前相比 在特布他林基础上雾化吸入单剂布地奈德60分钟起即可看到显著的症状体征和肺功能改善与对照组单用特布他林相比 联合治疗组的改善作用更为稳定而持久即使重复给与特布他林 联合治疗组在第12小时的临床改善也显著优于对照组 与治疗前相比p 0 05 与对照组相比p 0 05 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 与单用支扩剂相比 联合布地奈德雾化吸入6小时快速降低哮喘急性发作患儿的气道炎症水平 1 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 与单用特布他林相比 特布他林 布地奈德联合雾化治疗6小时后eNO明显下降 eNO ppb 治疗后与治疗前相比 P 0 05 布地奈德与对照组相比P 0 05 双盲随机安慰剂对照研究 急性哮喘儿童 n 30 观察患者临床及气道炎症水平 eNO 的改变对照组 特布他林0 1mg kg雾化 6小时一次 共2次联合雾化组 首剂给与布地奈德0 05mg kg 最大2mg 特布他林0 1mg雾化吸入 6h后特布他林重复一次给药 小结 迅速溶解1 布地奈德水脂平衡快速起效 6分钟 症状体征及肺功能改善4 与单用支扩剂相比 气道炎症水平显著降低4 气道黏膜水肿减轻3 10分钟 60分钟 6小时 气道炎症抑制起效2 动物实验 抑制气道肥大细胞脱颗粒 1 Miller Larssonetal ClinTher 2003 25SupplC C28 41 2 ZhouJ etal Allergy 2008 63 9 1177 85 3 MendesES etal AnnAmThoracSoc 2014Jun 11 5 706 114 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 布地奈德起效快 必要的亲水性1 高剂量启动非经典途径2研究结果证实可快速获得临床改善3 4 纳入10例轻度稳定期哮喘患者和10例健康志愿者 自身交叉随机对照研究通过气道粘膜血流 Qaw 检测结果反映体内气道组织对药物的生物利用度和血管收缩效应受试者随机在第1 3天先后接受倍氯米松1680 g 氟替卡松880 g和布地奈德1000 gMDI 储雾罐吸入治疗 在给药前和给药后15 30 60 90 120分钟 检测Qaw FEV1 血压 脉搏 第4 6天 受试者按照随机次序每天接受一种ICS的剂量 效应评估 给予最低剂量前和给药30分钟后 检测血压 脉搏 Qaw和FEV1 MendesESetal EurRespirJ 2003 21 6 989 93 布地奈德在体内的生物利用度和血管收缩效应更强 与BDP相比 P 0 05 3种ICS对哮喘患者收缩气道血管作用的相对效能 气道血管收缩作用相对效能 与倍氯米松相比 布地奈德独特的肺部酯化作用 高度肺部选择性的基础 Miller LarssonAetal DrugMetabDispos1998 26 7 623 630Miller LarssonAetal EurRespirJ 1999 14 195s 16位 OH决定 酯化作用为布地奈德独有布地奈德的酯化作用只发生在气道和肺部大鼠实验中 吸入布地奈德20分钟后 原药有70 80 在肺部形成酯化物贮存 而肌肉组织和血浆中酯化物未检出肺内形成 蓄药池 延长局部抗炎时间 而全身无滞留和蓄积 Miller Larrsson etal DrugMetabDispos 1998 26 623 630 动物实验结果显示 布地奈德独特的肺部酯化作用使其在气道局部停留作用时间更长 与丙酸氟替卡松和倍氯米松相比 动物实验 旨在比较不同糖皮质激素 BUD FP BDP及非吸入型激素 在气道的分布情况 大鼠通过体内灌注 气道滴注或吸入方式摄入3H标记的糖皮质激素 摄入后20分钟至24小时检测大鼠气道 肺组织及血浆放射性活度 VaghiA BergE etal PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2 3倍 比较雾化吸入布地奈德 0 5mg ml 与丙酸倍氯米松 0 4mg ml 的有效雾粒输出情况 三种不同的雾化装置 体外研究 各2ml 维持5min 体外研究结果显示 与BDP相比布地奈德药物颗粒更小 雾化输出效能更高 雾化药物 小颗粒增加药物肺部沉积是更优临床疗效的前提1 与大颗粒药物相比 小颗粒药物 不易受上气道及初级支气管分支影响特异性沉积于下气道及肺部婴幼儿使用小药物颗粒有助于药物肺部沉积增加 AmiravI etal JAllergyClinImmunol 2010 125 6 1206 1211 VaghiA BergE etal PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 SchueeppKGetal JAerosolMed 2005Summer 18 2 225 35 SchueeppKGetal SwissMedWkly 2004Apr3 134 13 14 198 200 K hlerEetal ArchDisChildFetalNeonatalEd 2008Jul 93 4 F275 9 SchueeppKGetal RespirMed 2009Nov 103 11 1738 45 布地奈德2微米左右类圆形颗粒2 Miller Larssonetal ClinTher 2003 25SupplC C28 41 ZhouJ etal Allergy 2008 63 9 1177 85 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 MendesESetal EurRespirJ 2003 21 6 989 93 Miller LarssonAetal DrugMetabDispos1998 26 7 623 630VaghiA BergE etal PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 AmiravI etal JAllergyClinImmunol 2010 125 6 1206 1211 布地奈德药效特性 与BDP相比 在体内的抗炎活性更强4独特肺部酯化作用5高度肺选择性5 延长药物在肺局部作用时间并降低全身不良反应风险 与BDP相比 药物颗粒更小雾化输出效能更高6 小颗粒增加药物肺部沉积 是更优临床疗效的前提7 必要的亲水性1糖皮质激素高剂量启动非经典途径260分钟快速改善哮喘急性发作患儿的症状体征及肺功能3 起效快 活性强 效能高 DelacourtC etal RespirMed 2003 97SupplBS27 33 一项为期14周的多中心 随机 对照 开放 平行分组研究重度持续性哮喘患儿 6个月 6岁 在常规维持治疗基础上 雾化吸入BDP 800 g d vsBUD 750 g d 布地奈德治疗重度持续性哮喘患儿减少夜间喘息天数显著优于丙酸倍氯米松 2个月时夜间喘息平均天数BDP 800 g d 组降低63 BUD 750 g d 组降低72 7 两组之间的差异具有统计学意义 P 0 02 BaranD etal BrJDisChest 1987 81 2 170 5 随机双盲交叉对照研究纳入4 14岁哮喘患儿N 21例 规律使用ICS作为控制治疗分为两个活性药物治疗期 双盲 一个单盲安慰剂期 每期持续3周分别给予BUD和BDP治疗 剂量均为100 gBid 儿童哮喘维持治疗布地奈德改善PEFR显著优于丙酸倍氯米松 与安慰剂相比 布地奈德治疗组晨间及夜间的PEFR改善率显著高于BDP组 P 0 02 PEFR改善 活性药物治疗期间 布地奈德组夜间PEFR及整体PEFR 夜间 晨间 得到改善的患者数显著高于BDP组 P 0 05 DerendorfHetal EurRespirJ 2006 28 5 1042 50LipworthBJ ArchInternMed 1999 159 9 941 55 申昆玲等 临床儿科杂志 2014 32 6 504 511Miller LarssonA etal DrugMetabDispos 1998Jul 26 7 623 30 与二丙酸倍氯米松相比 布地奈德首过代谢率高 雾化吸入安全性数据良好3 布地奈德首过代谢率高于二丙酸倍氯米松 雾化吸入安全性数据良好3 肺部酯化作用4 离体支气管试验4 3H标记布地奈德在支气管中的分布 BUD主要分布在支气管粘膜和浆膜下间隙 布地奈德独特的酯化作用延长了其在肺部的停留时间 雾化吸入布地奈德的安全性 KempJP etal AnnAllergyAsthmaImmunol 1999Sep 83 3 231 9 SzeflerSJ etal AnnAllergyAsthmaImmunol 2004 93 83 90 另一项纳入8项18岁以下儿童哮喘患者的随机对照研究布地奈德混悬液的临床安全性研究数据显示2 布地奈德引起口腔局部念珠菌感染风险与安慰剂相当 婴幼儿哮喘患者维持治疗12周 雾化吸入布地奈德 三种剂量每日一次 的各种常见不良反应发生率与安慰剂相比无显著差异 呼吸道感染发热鼻窦炎鼻炎受伤 意外事故中耳炎头痛咽炎 K ll nAetal JPharmacokinetPharmacodyn2003 30239 256 反复使用布地奈德在全身组织中无明显蓄积 交叉研究 纳入21例受试者 其中13例健康受试者 8例轻度哮喘患者 给予静脉和吸入布地奈德和氟替卡松 静脉给药剂量 布地奈德和氟替卡松均为200 g10min静脉输注 吸入给药剂量 布地奈德和氟替卡松均为100 gbid 主要终点指标 半衰期 药物血浆和组织浓度 分布参数 BirkebaekNH etal ArchDisChild 1995 73 6 524 7 开放交叉研究入选青春期前哮喘儿童N 13例研究含两个治疗期 无治疗导入期 及洗脱期 每个阶段均为期2周 在每个研究期的第14天时 采取血样检测血清骨钙素 I型胶原羧基末端肽 PICP 和III型前胶原氨基末端肽 PIIINP 同时留取尿样检测肌酐校正的尿吡啶酚 uPYR cr 和脱氧吡啶酚 udPYRs cr PIIINP III型前胶原氨基末端肽 为III型胶原合成的血清标志物 与生长速率相关BDP对PIIINP的抑制作用比BUD更显著 P 0 001 提示BDP的全身副反应比BUD更明显 这可能因两种药物不同的全身生物利用度和全身作用强度所致 与丙酸倍氯米松相比布地奈德对骨代谢的抑制作用更小 骨钙素 骨形成标志物之一 与成骨细胞活性相关PICP I型胶原合成血清标志物 与骨形成速率相关PIIINP III型胶原合成血清标志物 与生长速率相关uPYR udPYR 与骨吸收和骨转化相关 HermanH etal AmJRhinol2007 21 1 70 79 FoodandDrugAdministration DocketNo FDA 2006 N 0515 http 布地奈德是目前惟一被FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素 包括鼻用和吸入制剂 也是FDA惟一批准可用于4岁以下儿童使用的吸入激素 布地奈德是目前FDA批准的唯一妊娠安全分级为B类的糖皮质激素 包括鼻用和吸入制剂 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 2016 54 3 167 181普米克令舒 说明书GINA2016申昆玲等 临床儿科杂志 2014 32 6 504 511 哮喘急性发作期 雾化吸入布地奈德1mg 次1 一天两次2 使用5 10天3 雾化吸入布地奈德全程管理儿童哮喘 哮喘维持期 维持治疗的最低剂量 AmiravI etal JAllergyClinImmunol 2010 125 6 1206 1211 VaghiA BergE etal PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 Edsb ckerS BasicClinPharmacolToxicol 2006 98 6 523 36Miller LarssonAetal DrugMetabDispos1998 26 7 623 630DahlbergE etal MolPharmacol 1984 25 1 70 78MendesESetal EurRespirJ 2003 21 6 989 93 DelacourtC etal RespirMed 2003 97SupplBS27 33BaranD etal BrJDisChest 1987 81 2 170 5申昆玲等 临床儿科杂志 2014 32 6 504 511 BirkebaekNH etal ArchDisChild 1995 73 6 524 7 HermanH etal AmJRhinol2007 21 1 70 79 现有雾化吸入型ICS药理特性比较 相对作用强度 参照组为1 P 0 05 Miller Larssonetal ClinTher 2003 25SupplC C28 41 ZhouJ etal Allergy 2008 63 9 1177 85 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 MendesESetal EurRespirJ 2003 21 6 989 93 Miller LarssonAetal DrugMetabDispos1998 26 7 623 630VaghiA BergE etal PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 AmiravI etal JAllergyClinImmunol 2010 125 6 1206 1211 申昆玲等 临床儿科杂志 2014 32 6 504 511BirkebaekNH etal ArchDisChild 1995 73 6 524 7K ll nAetal JPharmacokinetPharmacodyn2003 30239 256 KempJP etal AnnAllergyAsthmaImmunol 1999Sep 83 3 231HermanH etal AmJRhinol2007 21 1 70 79 布地奈德药理特性总结 与BDP相比 普米克 令舒 简明处方资料API 适应症 治疗支气管哮喘 可替代或减少口服类固醇治疗 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液 用法用量 使用方法详见 如何使用普米克令舒 吸入用布地奈德混悬液 如果发生哮喘恶化 布地奈德每天用药次数和 或 总量需要增加 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药 根据不同的雾化器 病人实际吸入的剂量为标示量的40 60 雾化时间和输出药量取决于流速 雾化器容积和药液容量 对大多数雾化器 适当的药液容量为2 4毫升 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积 如果在振荡后 不能形成完全稳定的悬浮 则应丢弃 起始剂量 严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量 成人 一次1 2mg 一天二次 儿童 一次0 5 1mg 一天二次 维持剂量维持剂量应个体化 应是使病人保持无症状的最低剂量 建议剂量 成人 一次0 5 1mg 一天二次 儿童 一次0 25 0 5mg 一天二次 不良反应 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应 常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲 安慰剂对照临床研究 共计945名年龄在12个月到8岁患者 其中12个月至2岁患者98名 2至4岁患者225名 4至8岁患者622名 接受吸入用布地奈德混悬液 每日0 25到1mg 为期12周