抗肿瘤药物不良反应与防治

抗肿瘤药物不良反应及防治 肿瘤的治疗 外科治疗放射治疗内科治疗 化疗生物及靶向治疗 肿瘤内科治疗是当前最活跃的研究领域之一 化疗的种类 抗肿瘤药物不良反应及防治 抗肿瘤药物的种类很多 由于每一种药物的药理作用不同 抗肿瘤药物的不良反应也是多种多样的 对体内不同的系统和器官造成不同的影响 因而也有着不同的临床表现 了解和掌握抗肿瘤药物常见的尤其是严重的不良反应 有针对性地为肿瘤患者选择适宜的化疗方案 尤其是在联合化疗时选用毒性不重复和互不交叉耐药的药物联合应用 既可以增加疗效 也可以减少抗肿瘤药物不良反应 2020 4 7 抗肿瘤药物不良反应及防治 抗肿瘤药物不良反应的防治 二 一 3 抗肿瘤药物的不良反应 化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会损害人体的正常细胞 局部反应 如局部组织坏死 栓塞性静脉炎等 全身性反应 包括消化道 造血系统 心脏反应 肺毒性反应 肾功能障碍及其他反应 生殖功能障碍致癌作用致畸作用 人体中增生活跃的正常造血细胞 消化道粘膜细胞和毛囊细胞更容易受到损伤 化疗药 近期毒性 远期毒性 一 抗肿瘤药物的不良反应 引起外渗的化疗药物有哪些 强刺激性药物 长春碱类 蒽环类 丝裂霉素 刺激性明显的药物 达卡巴嗪 依托泊苷 紫杉类 刺激性不明显的药物 顺铂 甲氨蝶呤 环磷酰胺 化疗药物外渗 组织发疱甚至坏死 一 局部反应 局部轻度炎症 静脉路径疼痛 静脉炎 外渗对组织刺激反应小 二 骨髓抑制 骨髓抑制绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性作用 骨髓中各种血细胞对化疗药的敏感性决定于它们半衰期的长短 白细胞的半衰期仅6h 血小板的半衰期为5 7d 较易引起减少 红细胞的半衰期长达120d 一般损伤DNA的药物对骨髓的抑制作用较强 抑制RNA合成的药物次之 影响蛋白质合成的药物对骨髓的抑制作用较小 骨髓中主要表现有白细胞数降低 血小板减少和贫血等 二 骨髓抑制 骨髓抑制较明显的药物有 蒽环类药物 氮芥 甲氨蝶呤 丝裂霉素 替尼泊苷 长春地辛 拓扑替康 多西他赛 紫杉醇 健择 顺铂 卡铂 环磷酰胺 异环磷酰胺 诺维本 开普拓等 二 骨髓抑制 引起血小板减少的药物 丝裂霉素 亚硝脲类 白消安 奥沙利铂 卡铂和吉西他滨等 严重时血红蛋白也下降 引起微血管病性溶血性贫血的药物 顺铂 氟尿嘧啶 博莱霉素 长春碱和丝裂霉素等 2020 4 7 三 消化系统 消化道反应主要表现为食欲下降 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 急性胃炎 便秘等 严重时出现胃肠道出血 肠梗阻 肠坏死甚至肝损伤 2020 4 7 三 消化系统 1 恶心 呕吐化疗药物引起的最常见早期毒性顺铂是迄今为止致吐作用最强的化疗药物所致恶心呕吐的类型按照发生时间 通常可以分为急性 延迟性 预期性 爆发性及难治性 种类型 急性恶心呕吐一般发生在给药数分钟至数小时 并在给药后 小时达高峰 但多在 小时内缓解 延迟性恶心呕吐多在化疗 小时之后发生 常见于顺铂 卡铂 环磷酰胺和阿霉素化疗时 可持续数天 2020 4 7 化疗药物的致吐风险分级 根据NCCN止吐指南 多药联合方案化疗诱发的恶心 呕吐 其治疗方案应基于致吐风险最高的药物制定 三 消化系统 2 腹痛多见于长春碱类 去氧氟尿苷 替尼泊苷 柔红霉素 阿糖胞苷 利妥昔单抗 曲妥珠单抗等 2020 4 7 三 消化系统 3 腹泻易引起腹泻的药物 氟尿嘧啶 卡培他滨 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 伊立替康 紫杉类 丙咪腙 亚硝脲类 羟基脲 依托伯苷及多柔比星等 伊立替康可致延迟性腹泻 奥沙利铂为神经性腹泻 吉非替尼 埃克替尼 厄洛替尼和伊马替尼也可致腹泻 2020 4 7 三 消化系统 4 便秘引起便秘的药物 长春碱类 多烯紫杉醇 依托泊苷 顺铂 米托蒽醌 丙卡巴肼及5 HT3受体拮抗剂等长春碱类还可发生麻痹性肠梗阻 三 消化系统 5 口腔黏膜炎及溃疡常见于抗代谢药物甲氨蝶呤 阿糖胞苷 氟尿嘧啶 卡培他滨 依托泊苷 抗肿瘤抗生素 放线菌素D和多柔比星 抗叶酸制剂 培美曲塞 6 食欲不振多数化疗药可引起患者食欲不振 三 消化系统 7 肝毒性肝毒性的药物有 甲氨蝶呤和亚硝脲类药物 其次是紫杉醇 环磷酰胺 多烯紫杉醇 氟尿嘧啶 丝裂霉素多柔比星 阿糖胞苷 替尼泊苷 阿糖胞苷 丝裂霉素 博来霉素 达卡巴嗪 长春瑞滨和卡培他滨等 门冬酰胺酶引起的肝功异常最常见 三 消化系统 8 急性胰腺炎使用门冬酰胺酶会出现急性胰腺炎的不良反应 四 呼吸系统 主要表现为肺毒性 包括间质性肺炎 肺水肿 肺纤维化 急性呼吸衰竭等 急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间 初期发生干咳 X线检查阴性 几天到几周X线显示快速进行性改变 血氧值降低而需要给氧 急性肺毒性作用不可逆 慢性型主要与剂量有关 开始时患者出现干咳但不发热 当X线显示进行弥漫性浸润性改变时 应进行肺活检并停止治疗 2020 4 7 四 呼吸系统 肺毒性最常见的药物有博来霉素 卡莫司汀 环磷酰胺 丝裂霉素 白消安 甲氨蝶呤 紫杉醇 多烯紫杉醇平阳霉素 NVB 伊立替康 吉西他滨 吉非替尼 厄洛替尼 亚硝脲 白介素 2 阿糖胞苷 替尼泊苷 等 博来霉素 平阳霉素致肺纤维化最常见 紫杉醇主要表现为肺水肿 同时伴有胸腔积液和外周水肿 间质性肺炎是吉非替尼和厄洛替尼最严重的不良反 五 心血管系统 心脏毒性临床主要表现为心电图改变 心律失常 非特异性ST T异常 少数患者可出现延迟性进行性心肌病变 蒽环类药物心脏毒性反应较为突出 呈剂量累积性 如阿霉素积蓄量超过600mg m2时 心肌病发生率可达15 以上 心脏毒性的药物有蒽环类 紫杉醇 环磷酰胺 氟尿嘧啶曲妥珠单抗 三尖杉酯碱 雌激素 卡培他滨 FTL和米托蒽醌等 大剂量环磷酰胺 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶和丝裂霉素偶可见心肌损伤 心脏毒性以多柔比星最常见 利妥昔单抗可使心脏原有疾病加重 IL 11 贝伐单抗可致心衰 2020 4 7 六 泌尿系统 1 肾毒性临床表现肾损害包括肾功能异常 血清肌酐升高或蛋白尿 甚至少尿 无尿 急性肾功能衰竭 导致肾毒性的药物有 顺铂 环磷酰胺 白介素 2 甲氨蝶呤 氟达拉滨 卡铂 丝裂霉素 异环磷酰胺 氟尿嘧啶 多柔比星 门冬酰胺酶 吉西他滨 达卡巴嗪 6 巯基嘌呤 阿糖胞苷 IFN 培美曲塞和亚硝脲类等 贝伐单抗可引起肾病综合征 表现为蛋白尿 2020 4 7 六 泌尿系统 2 膀胱毒性临床表现 膀胱炎包括尿频 尿急 尿痛及血尿 膀胱纤维化 代表药物 异环磷酰胺 环磷酰胺 喜树碱类等可致出血性膀胱炎 表现为排尿困难 尿频和尿痛 严重时产生血尿 可在给药后几小时或几周内出现 通常停药后几天内消失 2020 4 7 七 神经系统 临床主要表现 外周神经包括肢体麻木和感觉异常 可逆性末梢神经炎 深腱反应消失 下肢无力 中枢神经包括短暂语言障碍 意识混乱 昏睡 罕见惊厥和意识丧失 植物神经包括小肠麻痹引起的便秘 腹胀 听神经包括耳鸣 耳聋 头晕 严重者有高频听力丧失 引起神经系统毒性的常见药物有 紫杉醇 异环磷酰胺 丙卡巴肼 长春新碱 铂类等 且神经毒性多与药物剂量相关 七 神经系统 1 周围神经系统毒性长春碱 长春新碱 长春地辛 替尼泊苷 依托泊苷 紫杉醇 多烯紫杉醇 顺铂 卡铂和丙卡巴肼等 以指 趾 端麻木多见 奥沙利铂 培美曲塞可引起外周感觉神经异常 七 神经系统 2 中枢神经系统毒性异环磷酰胺 氟尿嘧啶等可出现小脑共济失调 其他药物甲氨蝶呤 环磷酰胺 多柔比星 门冬酰胺酶等有时可出现中枢神经系统毒性 八 生殖系统 激素类抗肿瘤药 氮芥 苯丁酸氮芥 卡莫司汀 丙卡巴肼 环磷酰胺 达卡巴嗪和米托蒽醌 九 皮肤反应 1 皮疹引起皮疹药物 多烯紫杉醇 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 丙卡巴肼 培美曲塞 尼莫司汀和靶向制剂等 靶向制剂引起的皮疹多为痤疮样皮疹 停药后可自愈 2 色素沉着和皮炎药物 环磷酰胺 氟尿嘧啶 达卡巴嗪 博来霉素 多柔比星 平阳霉素和卡培他滨 手 足综合征较常见于卡培他滨 3指甲变形药物 环磷酰胺 博来霉素 多烯紫杉醇 多柔比星 氟尿嘧啶和平阳霉素等 十 过敏反应 一般变态反应临床主要表现 皮疹 血管性水肿 呼吸困难 低血压 过敏性休克等 引起变态反应的常见药物有 顺铂 依托泊苷 左旋门冬酰胺酶 平阳霉素 博莱霉素 紫杉醇 蒽环类药物 鬼臼毒类药物等 十 过敏反应 局部反应 荨麻疹 药疹 皮炎 全身反应 表现为发热 呼吸困难 血管性水肿 血压下降等 严重者可危及生命 二 抗肿瘤药物不良反应的防治 一 局部反应的防治预防化疗药外渗的护理措施 1 静脉输入化疗药物前应评估患者血管情况 并用生理盐水建立静脉通路 2 化疗药物选择深静脉或中央静脉置管均有意义 深静脉输入化疗药输注前后应冲管 3 药物应稀释到一定浓度 滴注时调节好滴速 联合化疗时先输注刺激性强的药物 对乳腺患者避免用患侧静脉给予化疗药物 4 指导患者保护好血管 接受静脉输液侧肢体不宜过多活动 以免穿刺针头异位 造成药物外渗 引起局部组织坏死 拔针后局部按压5 7min 寒冷天气静脉穿刺前 将穿刺侧肢体用温水泡洗 使血管扩张 便于穿刺 2020 4 7 停止输液 限动肢体 回抽外渗药物 拔针 原位保留针头 应用解毒剂 冰敷或热敷 观察并记录 记录外渗液量 输注部位 药物浓度 患者症状及累及范围毒性反应严重时 请外科会诊是否有外科指征加强交接 观察局部变化 原静脉通路注入或在外渗局部皮下注射相应的拮抗药物局部封闭 对外渗部位剧烈疼痛者采用2 利多卡因 地塞米松5mg封闭治疗 冷敷适用于蒽环类药物 热敷适合于植物碱类药物的外渗 如长春新碱 依托泊苷等患肢抬高24到48小时 促进血液回流 避免受压 化疗药外渗的处理 一 局部反应的防治 二 血液系统 白细胞数降低主要是中性粒细胞减少 对其处理重在预防 降低引起感染的危险性 1 保护性隔离 层流病房 通过空气净化设备保持室内无菌的病房 2 一般从化疗或放疗后24 48h开始 给予粒细胞集落刺激因子 停药的指标是白细胞超过10 109 L 3 给予广谱的抗生素 以后根据药敏结果调整用药4 下一疗程原则上考虑减量或预防使用粒细胞集落刺激因子 使用发热性粒细胞缺乏发生率 20 的化疗方案时 如TAC FEC100方案 应预防使用粒细胞集落刺激因子 2020 4 7 二 血液系统 5 成分输血当出现严重的骨髓抑制 4度 可输注浓缩的血小板或白细胞成分血以防止严重的感染和出血 6 良好的卫生习惯 注意饮食卫生 做到饭后漱口及口腔护理 会阴部清洁 二 血液系统 血小板减少 1 化疗前后血常规每周1 2次 明显减少时加查 直至恢复正常2 密切注意出血倾向 小于5万时应减少活动 预防损伤 防治便秘3 尽量避免使用抗凝作用的药物 华法林 低分子肝素钠 4 防止出血的发生 避免用力擤鼻 谨慎刷牙 用电剃须刀剃须等 二 血液系统 5 操作时动作轻柔 操作后必须局部按压5 10分钟 6 血小板过低时 给予血小板生成素 白介素 11等 严重血小板下降应输注单采血小板7 给予止血药防止出血 二 血液系统 贫血1 注意休息 加强营养 防止体位性低血压 2 可补充铁剂 输血治疗时多采用成分输血 输红细胞 3 促红细胞生成素 EPO 能增加化疗诱发贫血患者的血红蛋白水平 明显减少输血的需要 从而改善患者的生活质量 三 消化系统 恶心 呕吐化疗药物引起的最常见的早期毒性反应 目前使用止吐药物 1 多巴胺受体阻滞剂 甲氧氯普胺 多潘立酮2 酚噻嗪类 异丙嗪 氯丙嗪 奋乃静3 肾上腺皮质激素 地塞米松4 抗组胺药 苯海拉明5 5 HT3受体拮抗剂 帕罗诺司琼 格拉司琼 托烷司琼等6 NK 1受体拮抗剂 阿瑞吡坦7 苯二氮卓类 地西泮 2020 4 7 三 消化系统 1 5 HT3受体拮抗剂如昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼等疗效较好 2 联合止吐 甲氧氯普胺 苯海拉明 地塞米松 西咪替丁等 3 镇静药止吐 使用培美曲塞对化疗所致的条件反射性呕吐可用安定类 4 防治水 电解质失调 2020 4 7 三 消化系统 腹痛可对症处理 给予雷尼替丁 西咪替丁和奥美拉唑等 但严重腹痛应查明原因 2020 4 7 三 消化系统 腹泻1 化疗时或化疗后出现腹泻要化验粪便查明腹泻原因 并根据腹泻轻重选用参苓白术散 思密达 洛哌丁胺等 2 避免吃刺激性的食物 进低纤维素 高蛋白食物 3 静脉补充足够的液体 维生素及电解质 4 伊立替康所致的延迟性腹泻可用洛哌丁胺治疗 5 奥曲肽减少肠蠕动 减少分泌 增强电解质的吸收 因而能减少大便量 是目前治疗肿瘤化疗所致腹泻的较好药物 2020 4 7 三 消化系统 便秘1 适当运动 多饮水 进食高纤维素食物2 给予缓泻剂或润肠药缓解症状 控制5 HT3受体拮抗剂次数 麻仁软胶囊 乳果糖口服液3 必要时摄腹平片 了解肠道情况 2020 4 7 三 消化系统 口腔溃疡的预防及自我保护1 增加漱口次数 饭后5分钟漱口最佳 2 多吃高蛋白 高纤维食物和新鲜水果 蔬菜 多饮水 3 每餐可以咀嚼一定量的食物 咀嚼可以刺激牙龈组织的血液循环 4 减少对口腔黏膜的损伤 避免吸烟 饮酒 避免过冷 过热的食物 避免酸辣刺激性的食物 三 消化系统 食欲不振1 化疗时或化疗后口服甲地孕酮 甲羟孕酮 可促进食欲 2 进食高蛋白富含维生素易消化的食物 3 必要时给予经肠道内 口服或鼻饲营养素 或肠道外 通过锁骨下静脉穿刺经静脉 补充营养 2020 4 7 三 消化系统 肝毒性1 化疗前了解患者病史 有肝功能不全者慎用或减量使用 2 化疗期间定期检测肝功能 3 化疗后短期内出现转氨酶升高 多属一过性 停药可恢复 给予保肝药大多可继续治疗 若出现肝损害 最好停药 保肝治疗可选用硫普罗宁 联苯双酯 复方甘草酸单铵 葡醛内酯 甘草酸二铵 谷胱甘肽 维生素等 对于肝炎患者 尤其是乙肝病毒 HBV 携带者和乙肝患者 化疗同时应用IFN及拉米夫定可控制病毒的增殖 防止肝炎加重 2020 4 7 三 消化系统 急性胰腺炎使用门冬酰胺酶会出现急性胰腺炎的不良反应 早期诊断比较困难 故在治疗中应细心观察 饮食要清淡 易消化 严格控制高蛋白和高脂肪食物的过量摄入 临床需随时监控血浆淀粉酶和脂肪酶的指标 2020 4 7 四 呼吸系统 肺毒性防治 1 老年人 肺功能差 慢性肺部疾病或肺部放疗过度的患者 应慎用或禁用此类药物 2 控制药物总剂量 博来霉素总剂量不超过400mg 3 出现肺毒性要立即停药并对症处置 使用激素和抗生素 吸氧时勿高浓度 4 平时还注意防治呼吸道感染 应预防感冒 2020 4 7 五 心血管系统 心脏毒性防治 1 用蒽环类及紫杉醇者要检查心电图 超声心动 心肌酶谱 2 右丙亚胺是唯一可以预防蒽环类药物心脏毒性的药物 3 联合给药时 先给蒽环类药物 后给紫杉醇 减少相互作用引起的心脏毒性 4 避免蒽环类药物和曲妥珠单抗同时使用 2020 4 7 六 泌尿系统 肾毒性1 化疗前后检查肾功能 正常可化疗 注意水化 碱化尿液 2 使用大剂量甲氨蝶呤时给予亚叶酸钙解救 3 腔内给予大剂量顺铂治疗恶性胸 腹水时 全身给予硫代硫酸钠解毒 有可能减轻毒性提高疗效 4 氨磷汀可防止或减少顺铂的肾毒性 5 记录患者24h出入量 6 鼓励患者多饮水 加速药物排出 饮食清淡 避免大量肉类加重尿酸的形成 2020 4 7 六 泌尿系统 预防顺铂的肾毒性 水化 足够输液量 多饮水用药前静滴等渗葡萄糖2000ml保持每日尿量2000 3000ml保证尿液PH 6 5 用甘露醇及速尿等注意纠正低钾 低镁对心血管病患者 适当调整水化措施 或改用卡铂 六 泌尿系统 膀胱毒性防治 使用大剂量异环磷酰胺 环磷酰胺同时使用美司钠 注射羟基喜树碱及拓扑替康时鼓励患者多饮水 用药期间监测肾功能 注意水化 利尿 2020 4 7 七 神经系统 1 神经毒性的治疗效果甚微 及时了解患者有无麻刺感 灼烧感及手脚发麻无力等症状 2 告知患者勿进冷食 冷饮及接触冷水或其它冷的食物 3 如有症状 在以后的疗程中 将静脉输注时间由2小时延长至6小时 4 目前可能有效的药物 加巴喷丁 度洛西汀 VB6片周围神经毒性为可逆性 严重者需及时停药 化疗间歇补充大量B族维生素有利于减轻末梢神经炎 2020 4 7 八 生殖系统 防治 大多数情况下是可逆的 停药后恢复正常 防治措施是针对需避免的不良反应采用适当的药物和联合 但预存精子或卵细胞 以备后用也是一种