泛耐药情况下抗感染治疗如何选择

耐药背景与抗感染治疗 简介 耐药背景抗感染治疗选择困惑与挑战 临床面临问题1 革兰阴性菌占临床分离的近3 4 阴盛阳衰 3 革兰阴性菌73 61709 84572 革兰阳性菌27 22863 84572 胡付品 中国感染与化疗杂志2014 14 5 CHINET2013 临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例 4 中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属 CRE 显著上升趋势 CHINETData 临床面临问题2 革兰阴性菌耐药性严重 5 不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率 50 CHINET2009 2012 临床面临问题2 革兰阴性菌耐药性严重 2014年Q4宁波第一医院细菌检比例 2014年宁波市第一医院非发酵菌耐药率 警告 2014年第四季度第一医院ICU细菌检出 ICU第四季度肺炎克雷伯菌敏感率 ICU第四季度鲍曼不动杆菌敏感率 2014年全院CRE304株 2014年9 11月宁波市一CRE和CRAB 2014年9 11月共63株CRE 主要在ICU 其次为神经外科 老干科和EICU等 2014年9 11月共39株CRAB 近半汇集在ICU 其次为EICU 感染科和神经外科等 临床面临问题3 XDR治疗棘手 甚至束手无策 XDR细菌感染率和死亡率逐年增加 已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题XDR感染的诊治国内外尚缺乏大型临床研究数据的支持临床医生对XDR感染的诊断 治疗和预防控制存在诸多困惑国际上也几乎没有专门针对XDR治疗策略的共识和指南 面对XDR 谁可以帮我们 碳青霉烯类抗生素 体外敏感或中介 多粘菌素 国内无药 替加环素 常需联合 磷霉素的联合 替加 多粘 氨基甙类 头孢他啶 头孢吡肟 克拉维酸开发中新药 MK 7655 NXL104等 多粘菌素 分为多粘菌素B及多粘菌素E colistin黏菌素 临床应用的多为多粘菌素E 多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性 因为近年来细菌耐药率上升迅速 多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视 主要用于各类XDR革兰阴性菌如XDRAB CRE感染的治疗 该类药物存在明显异质性耐药 常需联合应用其他抗菌药物 不推荐单独应用 该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高 对于老年人 肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测 国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2 5mg kg 5mg kg或每天200万U 400万U 100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg 分2 4次静滴 常与碳青霉烯类 替加环素 磷霉素等合用 目前国内暂无多粘菌素供应 临床应用经验少 17 为何粘菌素单药治疗临床疗效不佳 粘菌素治疗258例MDR和XDR革兰阴性菌感染的回顾性分析 1 多变量分析 每日更高剂量粘菌素可增加生存率 P 0 009 2 单变量分析死亡率 FalagasME etal IJAA2010 35 194 多粘菌素问题1 剂量问题 多大剂量合适 18 粘菌素异质性耐药和鲍曼不动杆菌耐药率全球报告 JAntimicrobChemother2012 67 1607 1615 异质性耐药率为19 100 耐药率为0 46 问题2 异质性耐药问题 舒巴坦及含舒巴坦的合剂 因 内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用 故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性 国际上常使用氨苄西林 舒巴坦 国内多使用头孢哌酮 舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染 通常舒巴坦的剂量不超过4 0g 天 对CRAB感染国际上推荐可增加至6 0g 天 甚至8 0g 天 肾功能减退患者 需调整给药剂量 头孢哌酮 舒巴坦治疗CRAB感染常与替加环素 米诺环素 碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药 常用剂量为3 0g 头孢哌酮2 0g 舒巴坦1 0g q8h或q6h 静脉滴注 氨苄西林 舒巴坦敏感率低于头孢哌酮 舒巴坦 国内应用少 碳青霉烯类 近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速 我国的耐药率约60 肺炎克雷伯菌对其耐药率约10 通常碳青霉烯类不单独用于XDR革兰阴性菌感染的治疗 有研究提示碳青霉烯类可用于MIC 4mg L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染 需大剂量给药 如美罗培南2gq8h 延长静脉滴注时间至2 3h 常用的品种美罗培南及亚胺培南 常与多粘菌素类 替加环素 磷霉素等联合应用 PK PD研究显示 对于一些敏感性下降的菌株 MIC4 16mg L 延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h 可使血药浓度高于MIC的时间 T MIC 延长 部分感染病例有效 但目前尚缺乏大规模临床研究 21 15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果 碳青霉烯类MIC ug ml 例数 治疗成功例数 治疗失败例数 治疗失败率 总数 小计 bP 0 02 OR 7 5 95 置信区间 1 32 42 52 碳青霉烯类可否用于CRE的治疗 不同MIC水平的CRE对碳青酶烯类的疗效不同 TzouvelekisLS ClinMicrobiolRev2012 25 682 22 碳青霉烯类不单用治疗MIC 4mg L菌株的感染 4mg L菌株尽量避免单用碳青霉烯类治疗CRE应注意以下几点 碳青霉烯类MIC 8mg L 与其他抗菌药联合如多粘菌素 替加环素 氨基糖苷类大剂量 延长输注时间 3 4小时 Daikos17 1135 碳青霉烯类可用于CRE的治疗 但是带 尾巴 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书2 DrydenM JAntimicrobChemother2013 68Suppl2 ii3 4 3 BassettiMetal JAntimicrobChemother2013 68Suppl2 ii5 ii14 CFDA批准替加环素用于以下感染性疾病的治疗 体外药敏结果证实 替加环素广谱抗菌且对常见耐药菌高度敏感 广谱抗菌活性 包括G G 厌氧菌 非典型病原体强效对抗耐药菌 包括MRSA VRE MDR ESBLs 复杂性腹腔内感染 cIAI 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 cSSTI 社区获得性细菌性肺炎 CABP 替加环素 第一个甘氨酰环素类抗菌药有效抑制细菌蛋白质的合成 常用给药方案为首剂100mg 之后50mgq12h静脉滴注 初步研究提示 增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效 但有待于进一步的临床研究明确增加剂量的疗效及安全性 主要不良反应为胃肠道反应 MIC 2mg L SaderHS JonesRN DiagnMicrobiolInfectDis2013 76 2 217 替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性 2011 n 22005 替加环素为基础联合其他抗菌药物治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用 对2011年1月 2012年1月来自全国不同省份12家医院分离自不同患者的57株多重耐药鲍曼不动杆菌 MDRAB 进行研究测定替加环素分别联合美罗培南 阿米卡星 环丙沙星 粘菌素 舒巴坦的体外联合效应 王凤娟 等 中国临床药理学杂志 2013 29 5 345 349 替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度 FIC 指数分布 n 57 FIC是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数 评价标准 FIC 0 5为协同作用 0 54为拮抗作用 PrincipeL etal AnnClinMicrobiolAntimicrob 2009 8 18 一项对21株自ICU患者分离的MDR鲍曼不动杆菌进行的研究 分析替加环素与7种常用抗生素 阿米卡星 多粘菌素 亚胺培南 左氧氟沙星 利福平 氨苄西林 舒巴坦 哌拉西林 他唑巴坦 联用的体外相互作用 替加环素联合其他抗生素 有效降低对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值 多粘菌素联合替加环素方案对于全耐药鲍曼不动杆菌杀菌作用更持久 有效 替加环素时间杀菌试验 多粘菌素时间杀菌试验 多粘菌素 替加环素时间杀菌试验 一项通过测定替加环素联合多粘菌素治疗感染全耐药鲍曼不动杆菌的动物肺炎模型 研究替加环素联合多粘菌素的有效性的临床研究 Control组 未使用抗菌治疗方案 MutluYilmazE etal IntJAntimicrobAgents 2012 40 4 332 6 多粘菌素联合替加环素方案 对全耐药鲍曼不动杆菌表现杀菌作用更持久 8h内 除稀释到1 4MIC的浓度外 几乎抑制全耐药鲍曼不动杆菌生长 关于替加环素单药或联合方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的临床研究 一项回顾性2009年1月至2010年7月 纳入33例重症感染耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染患者接受替加环素单药或替加环素联合方案的临床治疗结果的研究 InfectionIF 2 7 2011 GunerR etal Infection 2011Dec 39 6 515 8 替加环素单药或联合方案 替加环素联合氨基糖苷类治疗方案 替加环素联合头孢哌酮 舒巴坦治疗方案 临床治疗成功率 15 22 6 9 21 33 GunerR etal Infection 2011Dec 39 6 515 8 替加环素联合治疗方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的临床成功率高 替加环素联合治疗方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染临床成功率超过65 30 II期临床试验提示增加替加环素给药剂量提高治疗HAP的疗效 n 108 治疗结束后10至21天评估临床反应 定义为治愈 治疗失败或不确定 RamirezJ ACC2013 37 4 1756 1762 XDR肠