治疗药物监测与个体化给药

治疗药物监测与个体化给药 一 概述二 治疗药物监测的必要性三 治疗药物监测的范围四 治疗药物监测的实施五 个体化给药六 我院TDM现状 一 概述 1 概念药物的血浓度简称血药浓度 是指用各种方式给药后未经分解或代谢的原药及其代谢药物在血浆或血清等体液中的浓度 治疗药物监测 TDM 以生物药剂学和临床药理学为基础 运用现代分析手段测定血液或其他生物体液中的药物浓度 再根据药代动力学原理来制定合理的给药方案 以达到提高疗效 避免或减少毒副反应的目的 2 与其他学科的关系TDM其建立和发展得益于药剂学 药理学理论和分析技术的发展 而TDM的开展和逐步普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理学 遗传药理学的发展和提高 因此 TDM被公认为是现代医学的重大进展之一 3 发展20世纪60年代中期 已有人注意到血药浓度对于临床治疗的重要性 美国学者Brodie在1967年提出 由于个体差异 药物的血浓度比药物剂量更有意义 该学者最早提出个体化用药的概念 60年代末和70年代初 相继报告了普鲁卡因胺和地高辛药物效应与血药浓度的关系 我国于80年代开始重视TDM 如陈刚 吴莱文 在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药方案 是药物治疗学发展的必然趋势 二 TDM的必要性 传统的治疗方法是平均剂量给药 其结果是仅一些患者得到有效治疗 另一些则未能达到预期的疗效 而有一些则出现毒性反应 显然 不同的患者对剂量的需求是不同的 这一不同源于下列多种因素 传统的临床用药 将剂量与药理作用强度直接相联系 实际上 药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例 药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果 作用部位 受体 组织液中的药物浓度决定药物的药理作用强度 1 血药浓度与临床效应的关系 药物的疗效与副反应 更多的取决于血药浓度而非剂量 药理作用与血药浓度的关系特例 苯妥英钠血药浓度 ug ml 与疗效和毒性的关系 阿司匹林血药浓度 ug ml 与疗效和毒性的关系 血药浓度的区域划分 1 两线最低有效浓度 MEC 最高耐受浓度 MTC 2 三区无效区治疗窗中毒范围 3 与治疗用药的关系 2 影响血药浓度的因素 药物的体内过程 用药部位 入血达到体循环 分布 代谢 排泄 决定血药浓度的根本因素 药物本身的理化性质 用药剂量和机体的处置能力 影响血药浓度的因素 主要有药物本身和来自机体的因素两大类 剂量药物浓度药理作用 个体间差异 个体间差异 药物剂型差异及 疾病状况给药途径 合并用药 药物相互作用 疾病状况 合并用药 药物相互作用 病人的依从性 药剂因素影响药物的生物利用度 主要影响因素有 吸收前在胃肠内的崩解程度 红霉素可被胃酸分解地高辛可被肠内细菌分解 剂型 处方中的辅料和制剂的工艺过程导致制剂间吸收率和吸收分数的变化 引起生物利用度的变化 药剂因素 机体方面的因素 机体内部因素 生理 性别 年龄 生理周期新生儿血浆蛋白结合率低 使血浆中苯妥英的游离浓度高升 可达成人的2倍 老年人肝肾功能减退 对多种药物的代谢及消除减弱 导致血药浓度升高 病理 胃肠道 肝 肾疾病 中枢感染性疾病胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度肾病综合征和肝硬化患者的蛋白结合率降低 可使苯妥英的游离型药物浓度升高心肌梗死患者对利多卡因的摄取降低 使血药浓度增高 产生毒性反应 遗传 个体差异 种族差异中国人对地西泮的氧化代谢能力显著低于白种人 强代谢者的血浆半衰期相当于白种人的弱代谢者 为80小时 由此可以解释临床上白种人应用地西泮的剂量大于中国人用量的1倍以上 慢乙酰化者 埃及和中东人为80 90 欧洲人和北美高加索人为40 70 亚洲人为19 20 慢乙酰化者易于发生药物不良反应 如 异烟肼诱导的外周神经炎 肼屈嗪诱导的红斑狼疮 磺胺类药物诱导的过敏反应 时间节律 药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律口服吲哚美辛 早晨比下午服药的血药浓度明显偏高 与其他时间相比 血药浓度在早晨7 00服药时偏高20 晚上19 00服药时偏低20 2 影响血药浓度的因素 环境外部因素 影响机体内部因素而起作用 长期接触多环芳香烃类及挥发性全麻药等可诱导肝药酶 加速药物代谢 铅中毒可抑制肝药酶活性 减慢药物代谢 三 治疗药物监测的范围 药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切相关 故对血药浓度进行监测成为提高疗效 减少不良反应的最有效手段之一 临床使用的药物种类繁多 是否都需要进行TDM呢 不是 1 决定是否进行TDM的原则病人是否使用了适用其病症的最佳药物 药效是否不易判断 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情 药物对于此类病症的有效范围是否很窄 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM TDM的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息 90 以上药物不需TDM TDM的核心思想是实现个体化用药 只有 个体化给药方案有可能达到 个体化给药方案具有实际意义才有必要实施TDM 2 治疗药物监测的临床意义 给药方案个体化理论上讲 所有药物都有都有一个治疗浓度范围 治疗浓度范围窄 个体差异大的药物需要TDM指导用药 我国主要用于下列药物 器官移植用抗排斥药抗癫痫药某些抗肿瘤药 诊断和处理药物过量中毒 需大剂量用药的患者 监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要 节省患者治疗时间 提高治疗成功率 癫痫发作的控制率从47 提高到74 进行临床药代动力学和药效学的研究 探讨新药的给药方案 降低治疗费用 避免法律纠纷 3 治疗药物监测的范围治疗指数低 安全范围窄 毒副作用强的药物 如 地高辛 环孢素 茶碱 氨基糖苷类 具有非线性药动学代谢特征的药物 如 茶碱 苯妥英 某些长期使用的药物 如氯氮平 环孢素 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物 如三环类抗抑郁药 普鲁卡因胺 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除 茶碱等 或肾排泄 氨基甙类抗生素等 的药物时 以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时 部分药物合并使用时产生相互作用而影响疗效 如茶碱与两性霉素B或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低 怀疑患者药物中毒 尤其有的药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似 如地高辛引起房颤 环孢素的肾毒性与肾移植的排异反应相似 需进行TDM的药物 红色为我院可测药物 4 排除治疗药物监测的范围治疗窗不明确的药物 即使获得了相关的血药浓度数据 也无从正确解释和指导临床用药 有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应 据此就可以有效地进行用药剂量的调整 治疗范围比较宽的药物 在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性 应用不可逆的药物或作用于局部的药物 血药浓度不能预测药理作用强度 四 治疗药物监测的实施 1 TDM流程 2 取样时间 单剂量给药时 根据药物的动力学特点 选择药物在平稳状态时取血 多剂量给药时 在血药浓度达到稳态后采血 即患者应按固定的间隔时间连续服药超过6个t1 2以上 多在下一次给药前采取血样 所测浓度接近谷浓度 称偏谷浓度 怀疑中毒或急救时 随时采血 取样注意事项准确记录病人服药时间及采血时间 血样应立即送检测部门处理 以免放置过久出现分解 采血试管不可随意代用 3 测定什么 原形药物浓度游离药物浓度活性代谢物对映体的监测 4 血药浓度的测定方法 光谱法色谱法免疫法 光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点 设备简单 费用低廉缺点 操作繁琐 灵敏度低 专一性差 色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法 HPLC 优点 灵敏度 特异性 重复性均佳 可对多种药物同时检测缺点 技术要求高 预处理繁琐 通量不够 液质联用 LC MS 确定分子结构高效毛细管电泳法 HPCE 手性药物 免疫法放射免疫法 RIA 荧光偏振免疫法 FPIA 受体结合法 RBA 微粒子酶免分析法 MEIA 免疫法优点 无环境污染和辐射伤害 自动化程度高 样品需求量少 重现性好 检测速度快 缺点 试剂盒价格昂贵 有效期短 检测样品少 极易造成不必要的浪费 因此更适用于批量检测 不能同时对多种药物检测 5 对测定结果的解释 获得准确可靠的测定结果很重要 但知道结果含义 并能做出合理的解释更重要 后者直接关系到治疗方案的调整等问题 结果解释是TDM关键 TDM意义的大小在很大程度上取决于结果解释水平的高低 影响血药浓度测定结果的因素很多 进行结果解释时 应综合考虑患者因素 年龄 性别 体重 疾病状态 实验室因素 临床治疗效果 要重点考虑到药动学或药效学个体差异 老人 儿童 用药剂量存在问题的患者 合并用药多的患者 药物代谢异常的患者 药物相互作用等 五 个体化给药 1 概念通过测定体液中的药物浓度 计算出各种药动学参数 然后设计出针对患者个人的给药方式 这种方式称为个体化给药 个体化给药的内容 给药剂量和剂型给药间隔预期达到的血药浓度药物过量中毒的救治方法 2 个体化给药的要求 明确药物的有效血药浓度范围有效血药浓度范围 治疗窗 是指最小有效浓度 MEC 与最小中毒浓度 MTC 之间的血药浓度范围 应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度 设计给药方案的基本依据 有效血药浓度范围是一个统计学结论 建立在大量临床观察的基础之上 是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围 并不适用于每个人和每一个具体情况 掌握患者的个体化资料年龄 体重与身高 药代动力学参数存在差异合并用药 肝药酶活性变化 蛋白结合率变化剂量 剂型 给药途径 服药时间 采血时间 生产厂家 批号病史 用药史 肝肾功能 血浆蛋白含量病人的依从性 3 给药个体化的步骤根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素 选择认为适合的药物及给药途径 拟定初始给药方案 包括给药剂量和间隔等 给药 随时观察病人按初始方案用药的临床效果 必要时测定血药浓度 根据药时曲线的数据 计算患者个体化的药动学参数 对初始给药方案进行修订 调整 按调整后的方案给药 并按上述方法不断调整给药方案 直至满意效果 4 根据根据半衰期 t1 2 制定给药方案 已知药物t1 2时 可初步确定给药间隔时间半衰期 指药物血浆中最高浓度降低一半所需要的时间 药物半衰期反应了药物在体内消除 排泄 生物转化及储存等 的速度 tl 2 lh 静脉给药tl 2 1 4h 4次 dtl 2 4 8h 3次 dtl 2 8 12h 2次 dtl 2 12h 1次 d 半衰期短 6h 的药物 治疗指数低 最好静滴 肝素治疗指数大 大剂量长间隔方法 青霉素 半衰期中等 6 24h 的药物 治疗指数高 给药间隔与半衰期相当 负荷剂量为维持剂量2倍治疗指数低 加大给药频率 减少维持剂量 以减少血药浓度波动 半衰期长 24h 的药物 每天给药一次 间隔小于半衰期 初始剂量为维持剂量的2倍 非线性动力学类 监测血药浓度小剂量开始 逐渐增加剂量 根据时辰动力学原理给药 哮喘 夜间用药 5 根据血药浓度制定与调整给药方案 负荷剂量和维持剂量维持剂量 DM 反复用药时 在体内药物积蓄达到稳态浓度后 摄入量等于消除量 此时摄入量即为维持剂量 若要迅速达到治疗有效浓度 必须计算初始用药剂量 即负荷剂量 DL 负荷剂量为维持剂量 DM 与给药间隔末体内残留量之和 给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内 定义下限 CSS min 上限 CSS max 最大给药间隔 max 和最大维持剂量 DM max 的关系为 5 利用血药浓度调整给药方案 稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时 采一次血样测定血药浓度 当与目标浓度相差较大 可根据下式对原有的给药方案进行调整 D D C C D原剂量C 目标浓度D 校正剂量C测得浓度 使用该公式的条件是 血药浓度与剂量成线性关系 采血必须在血药浓度达到稳态后进行 通常多在下一次给药前 所测即为谷浓度 例 某哮喘病人口服茶碱 每8小时一次 每次100mg 两天后在服药前采血 谷浓度 测得血药浓度4 0g ml 求该病人的调整剂量 解 茶碱的t1 2为7 7小时 两天后已达稳态 茶碱的有效浓度最低值一般为7g ml 因此设C 8g ml 原剂量D 100 3 测得血药浓度C 4 0g ml 代入上式得 D 100 3 8 4 0 600mg若按每日3次给药 则每次剂量为200mg 即每次剂量由原100mg 调整为每次剂量200mg 重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人 往往需要根据其个体参数值来设计给药方案 Ritschel在70年代末提出了简便的方法 重复一点法 利用此方法只需采血两次 即可求算出与给药方案相关的两个重要参数 消除速率常数 K 和表观分布容积 V 具体方法 给与病人两次试验剂量 每次给药后采血一次 采血时间须在消除相的同一时间 准确测定两次血样的浓度 按下述公式求算K和V K ln C1 C2 C1 TV De KT C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值 D为试验剂量 T为给药间隔时间 肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物 如地高辛 当肾功能严重受损时 其消除速率常数K及消除半衰期t1 2显著增大 应根据肾功能修正参数和调整剂量 避免毒性反应 肾衰时的消除速率常数可按下式修正 K K