溶栓治疗2012年AMIVIP

急性心肌梗塞的溶栓治疗 阜外医院刘海波 急性冠状动脉综合症 ACS 发病机制 斑块破裂 血栓形成ST段抬高者 基础病变常较轻 血栓持续闭塞 红血栓 ST段压低者 基础病变常较重 血栓断续闭塞 白血栓 AMI治疗历程 1960s以前 保守治疗 住院死亡率可高达30 1960s CCU有效治疗心律失常 住院死亡率约为15 1980s 冠脉内及随后的静脉溶栓 住院死亡率 10 左右1990s 直接PTCA及 或支架置入 住院死亡率5 左右 溶栓治疗在STEMI再灌注治疗中的地位 转运时间及发作时间决定再灌注方式转运时间60分钟 溶栓转运时间30 60分钟 若发作时间3小时 PCI就诊时间至球囊时间 90分钟者 PCI优势尽失 溶栓选择适应症 AMI患者来院早 发病60分钟 医院不具备急诊PCI条件 溶栓治疗的理论基础 源于2个观察 1 AMI早期闭塞性血栓的发生高 Dewood 1980 AMI24小时内冠造IRA闭塞者 6h为86 8 12h为68 12 24h为64 2 及时进行再灌注可终止心肌坏死的进程 大多数AMI患者 冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致 应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积 增加左室功能 并减低充血性心衰的发生 从而使急性期及长期死亡率下降 凝血过程 3个步骤 因子 激活成 a 因子 凝血酶原 激活成 a 凝血酶 因子 纤维蛋白原 激活成 a 纤维蛋白 因子 的激活通过 内源性途径 外源性途径 血小板 提供磷脂表明 在两途径中起重要作用 纤溶过程 激活物 溶栓剂 纤溶酶原 纤溶酶 抑制剂 纤维蛋白 纤维蛋白原 降解产物 溶栓剂分类 按对纤溶酶激活方式分为 直接 t PA 阿替普酶 及其衍生物 UK 尿激酶 scu PA APSAC间接 SK 链激酶 SAK 葡激酶 按对纤维蛋白的选择性分为 选择性 t PA scu PA SAK非选择性 SK UK APSAC 溶栓剂分代 第一代 UK SK第二代 t PA scu PA第三代 t PA突变体 如 瑞替普酶 等 各种溶栓剂简介 第一代 链激酶 SK 由C组 溶血性链球菌产生 半衰期10 33分钟 需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原 间接激活作用 用法 150万U 60分钟静滴 抗原性 过敏反应 低血压 FIB非特异性 血液循环 血浆 及血栓处纤溶酶原 各种溶栓剂简介 第一代 尿激酶 UK 肾脏产生 可从尿中提取 血管内皮细胞可产生u PA 因而无抗原性 非特异性纤溶激活剂 用法 2 2万U kg 30分钟静滴 第一代溶栓剂 第一代溶栓剂是有效的溶栓药 但其具有激活循环中纤溶酶原的特性 治疗剂量时 由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态 使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭 该现象称为 纤溶酶原窃取 偷窃 现象 特别在使用SK时易于发生 可消弱这些溶栓剂的治疗效果 另外SK有抗原性 免疫原性 可导致耐药及过敏反应 SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压 各种溶栓剂简介 第二代 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物 APSAC 理论上有选择性 临床未证实 半衰期95分钟 可静推 30毫克一次性 有抗原性 各种溶栓剂简介 第二代 组织型纤溶酶原激活剂 t PA rt PA 人血管内皮合成 丝氨酸类蛋白酶 与纤维蛋白结合时活性加强 特异性 半衰期短5分钟 加速给药法 100毫克67 头30分钟 33 后60分钟 TUCC给药法 8毫克冲击 42毫克90分钟 各种溶栓剂简介 第二代 单链尿激酶纤溶酶原激活剂 scu PA 1979年人尿中发现 UK前体 在血浆中无活性 不被PAI 1抑制 选择性受剂量影响 最适剂量40 70mg 60分钟IV 剂量大时选择性部分丧失 激活与FIB结合的纤溶酶原 同时于局部激活成UK rt PA被FIBD片断激活 而scu PA被E片断激活 两者有协同作用 小剂量各10mg 第二代溶栓剂 t PA及scu PA是纤维蛋白的特异性 选择性 溶栓剂 避免了体循环纤溶状态 据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因 但t PA及scu PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态 而且t PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶 0 7 对0 55 第二代溶栓剂 第二代溶栓剂有4个重要的缺点 limitations 1 90 TIMI3级只有50 15 40 不能早期再灌注 2 获此前向血流平均约需45 3 10 左右的再堵率 5 25 4 颅内出血并发率0 3 0 7 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50 以上 研发第三代溶栓剂 第3代溶栓剂 研制目的 提高对FIB特异性 延长半衰期 减少出血主要采用分子生物学及基因工程技术研发t PA突变体 嵌合体 两种PA有效成分融合 及抗体标靶物 各种溶栓剂简介 第三代 瑞替普酶 重组纤溶酶原激活剂 r PA 半衰期15分钟 给药法 静推 1000万U两次 间隔30分钟 比t PA更快恢复血流 各种溶栓剂简介 第三代 n PA野生型t PA突变体抗PAI 1能力比t PA强 各种溶栓剂简介 第三代 替奈普酶 TNK tPA 改变t PA分子3个部位而产生的新分子半衰期是rt PA的5倍 可静推 30 50毫克一次纤维蛋白特异性较t PA高 各种溶栓剂简介 第三代 葡激酶 SAK 1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌 血块溶解 SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性 间接与特异性的基础 血浆中SAK 纤溶酶原复合物被 2 抗纤溶酶抑制对富含血小板血栓亦有作用 与SK不同 亦有抗原性用法 20mg 30分钟静滴 各种溶栓剂的特性区别 指标 纤维蛋白的选择性抗原性副作用纤溶酶激活方式价格 各种溶栓剂的特性区别 纤维蛋白选择性 TNK tPA 葡激酶 吸血蝠PA vb PA t PA r PA scu PA n PA SKUKAPSAC 各种溶栓剂的特性区别 抗原性 SK 葡激酶 APASC激活方式 直接 t PA家族 rt PA TNK tPA rPA nPA APSAC UK scu PA间接 SK 葡激酶 吸血蝠PA 各种溶栓剂的特性 PAI 1抗性 Yes TNK tPANo rt PA r PA scu PA nPA 葡激酶 vb PA是否基因改造 是 rPA TNK tPA nPA否 rt PA 重组 葡激酶 重组 scu PA 重组 vb PA SK UK 各种溶栓剂的特性 副作用 共同点是出血 脑出血 nPA t PA TNK tPA再堵再堵后是否可溶栓 剂量如何 溶栓剂给药途径 冠脉内给药 早年应用 适于SK或UK非选择性溶栓药 可减少剂量SK 2万U冲击 2 4千U 分 再通后减半维持1小时 总量25 50万UUK 4万U冲击 8千U 分 再通后减半维持1小时静脉用药适于所有纤溶剂非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象纤维蛋白原小于100毫克每分升易出血 溶栓治疗的适应症 AMI持续疼痛 30分钟 心电图 ST段相邻两导联抬高 0 1mv 新出现左束支阻滞 症状出现时间 最好 6小时 次之6 12小时 12小时依情况定晚期通畅的益处 作为形成侧枝的备用血管 电稳定作用 左室应力下降及降低室壁瘤形成 减轻左室重构及扩张当然再灌注越早越好 溶栓治疗的适应症 左倾今后有效的溶栓治疗指症应为 非常早期的AMI 75岁者2 12h者3 束支阻滞者 诊断AMI有疑问 4 高血压或短暂心肺复苏者目前认为 大多数这类患者可进行溶栓治疗 溶栓治疗绝对禁忌症 活动性出血怀疑夹层A瘤最近有头部外伤或颅内肿瘤 3mos 出血性脑卒中史6个月内的缺血性脑卒中 2周大手术或创伤凝血功能障碍一个月内的胃肠出血 溶栓治疗相对禁忌症 高血压180 110mmHg 活动性消化性溃疡 脑血管意外史正用抗凝治疗延长CPR DM出血性视网膜病怀孕 心原性休克 以往为绝对禁忌症 溶栓过程中注意事项 争分夺秒 越早越好迅速询问病史 有无禁忌症查相关化验 凝血系统 血型溶栓过程中密切观察症状和体征变化查心肌酶变化 10小时后2小时一次 溶栓治疗的疗效 溶栓剂与安慰剂比较 1994Lancet 荟萃分析 9个大临床试验GISSI 1 ISAN AIMS ISIS 2 ASSET USAM ISIS 3 EMERAS andlatue方法 随机纳入溶栓及安慰剂组病例数 58600 总 溶栓治疗的疗效 病例特点 68 有ST段抬高 4 新出现束支阻滞 其余为ST段压低或其它ECG不正常者62 6小时内来医院 90 患者100次 分 溶栓治疗的疗效 结果1 从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者 死亡率降得最低 所有ST抬高者均从溶栓中获益 ST压低者 溶栓后死亡率上升 2 越早溶栓获益越大 每延缓1小时 死亡率增加2 12h溶栓者几乎不获益3 年轻者获益更大 按比例死亡率降低 获益最大的为75岁者按比例死亡率降低最少 但其绝对死亡率降低与 55岁者相似 溶栓治疗的疗效 4 低血压及心动过速者显著获益 与传统观念不同 因而溶栓治疗实用于这些患者 特别在无急诊PTCA之可能的情况下 5 有OMI史及DM患者 亦从溶栓中获益 6 从绝对死亡率降低的角度看4h内溶栓者每1000人可多救活约30人 6h内溶栓者 每1000人可多救活约20人7 溶栓组每1000人有3 9人发生额外脑卒中 多发生于0 1天 绝大多数为脑出血 在这4个人中 2例死亡 1例严重致残 1例不残 年龄大者易发生脑出血 55岁者 脑出血的增加可以忽略不计 溶栓治疗的疗效 溶栓剂与溶栓剂之间的比较3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效GISSI 2研究方法 20000例患者随机分为t PA 100mg 组或SK 150万U 组 同时第2次随机分为肝素组 12500U皮下Bid 或安慰剂组所有患者接受阿司匹林治疗36 接受 阻滞剂结果 SK与t PA组的死亡率分别为8 5 及8 9 溶栓治疗的疗效 ISIS 3研究 方法 46000例患者随机分为SK APSAC或t PA组结果 5周的死亡率分别为10 5 10 6 及10 3 出血性脑卒中的发生率t PA及APSAC组略高于SK组 分别为0 7 0 6 及0 3 溶栓治疗的疗效 GUSTO 1研究 唯一证实t PA治疗后死亡率低于SK者的试验41021例患者随机分为4组 SK组 150万U 皮下肝素 SK 静脉肝素 加速t PA疗法 静脉肝素 SK t PA 静脉肝素加速t PA疗法 100mg的2 3剂量在头30分钟内给予 剩余1 3在后1小时给予 溶栓治疗的疗效 结果 1 t PA死亡率 30天 为6 3 而SK及联合治疗组分别为7 3 及7 0 2 脑卒中 联合治疗组为1 64 SK组为1 3 t PA组1 55 3 亚组分析 年龄75岁的患者中较高 但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组 溶栓治疗的疗效 GUSTO造影亚组 2431例 研究显示 1 t PA组IRA通畅率 81 高于SK组 57 P 0 001 2 90 TIMI3级血流t PA组亦明显高于SK组 分别为54 及31 溶栓治疗的疗效 而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关系 闭塞组死亡率为8 9 TIMI 2级血流组为7 4 TIMI 3级血流组为4 4 显著低于前2组其它研究亦证实血流率与死亡率的关系 这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注 TIMI3级 的原因 溶栓治疗的疗效 第三代溶栓剂与第二代比较 总体来说TIMI3级分别为60 和50 病死率相近TNK tPA及r PA可单剂或双剂注射TNK t PA脑出血发生率及其它主要出血并发症发生率更低 与t PA比较 相反 n PA lanoteplase 纤维蛋白特异性稍差 与t PA比较 脑出血发生率较加速输注t PA者高 溶栓再通临床标准 ST段2小时内或其间每半小时下降50 胸痛2小时缓解70 以上 2小时内出现再灌注心律失常伴低血压 酶峰提前 CK MB 14小时 CK 16小时 溶栓再通标准 再通冠造标准TIMI0级 无造影剂通过TIMI1级 有造影剂通过病变TIMI2级 可充盈整根血管 但血流慢TIMI3级 可充盈整根血管 血流正常 这才是治疗的目标心肌组织灌注的概念 再灌注的益处 再灌注后疼痛消失 急 慢性心衰发生率下降 增加运动耐量 更重要的降低急性期及远期死亡率 再灌注损伤的预防 抗自由基 动物试验有效 临床无效 抗炎 正在研究之中 无再流 低再流 微血栓及缺血 再灌注损伤再灌注的严格定义 开始治疗后90分钟及症状开始后12小时恢复正常的冠脉血流 TIMI3级 4 6小时内 溶栓效果好 栓子短而易碎 Fragile 8 12小时或更长者 栓子变长及 机化 Organized 溶栓效果差 溶栓治疗副作用 溶栓的最大副作用 危险 是出血 约2 5 但更大的危险是溶栓失败 约35 55 多个研究表明 越有效的溶栓剂 出血并发症亦越多颅内出血的发生率 SK 0 1 0 4 tPA家族 0 6 1 2 2 3倍于前者易出血影响因素 年龄 剂型 女性 消瘦及高血压 溶栓治疗的辅助治疗 辅助治疗的目的 加速溶栓 克服溶栓抵抗及防止再堵 特别是后者 再堵的原因 血管痉挛 血小板聚集 凝块结合的凝血酶 部分溶解的凝块 和破裂斑块的致血栓活性 严重残余狭窄 高剪切力 溶栓剂的促凝及激活血小板活性 溶栓后破裂斑块暴露 露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集 分泌血管收缩物及PAI 1对抗溶栓溶栓剂激活上述过程 再堵 溶栓治疗的辅助治疗 因此 溶栓过程中 抗血小板和抗凝是必要的辅助手段 1 抗血小板药 阿司匹林己证明有效 加用氯吡格雷 波立维 效更佳 2 GPIIb IIIa受体拮抗剂 再通率高 但出血风险亦高 不建议配合溶栓治疗 仅在病情高危且出血低危者可考虑配伍应用 溶栓治疗的辅助治疗 3 肝素选用非选择性溶栓剂者 溶栓后12小时开始用肝素或低分肝素 皮下注射 用选择性溶栓剂者 则溶栓开始前就应推注肝素3000U左右 最大不超过4000U 之后每小时1000U静注维持48小时 APTT维持在50 70秒 溶栓治疗的辅助治疗 4 凝血酶直接抑制剂并不比普通肝素有效 虽再通率増加 但出血率亦增加 凝血酶间接抑制剂 磺达肝癸钠有效 5 低分子肝素与多种溶栓剂配合应用均证明有效 溶栓治疗的辅助治疗 GPb IIIa受体抑制剂 再通率高 但出血并发症高以前临床证据表明 GPIIb IIIa拮抗剂 Reopro 半量溶栓剂 rt PA rPA 不仅增加再通率而且改善组织灌注 并且易化介入治疗 2个大型临床试验 3期 正在验证其有效性和安全性 GUSTO IVAMIandASSENT 3 溶栓治疗的局限性 尽管溶栓治疗已有较大进展 但充分而满意的再灌注率 即使用最好的药物 90分钟内TIMI3级血流者不超过60 而颅内出血发生率在1 左右 严重出血并发症在5 左右 与溶栓有关的介入治疗的概念 直接PCI PrimnryPCI 不进行溶栓而直接PCI 有PCI条件医院STEMI再灌注治疗的最佳选择 延迟