氟维司群与靶向治疗研究简介与总结

ER HER2 晚期乳腺癌应用氟维司群和靶向治疗的研究简介 西安交大二附院肿瘤科 抗雌激素药物的化学结构 氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂 HowellA IntGynecolCancer 2006 16 suppl2 521 523 JohnF Robertsonetal CancerResearch 2001 61 6739 6746 DowsettM etal HumanReproduction 1995 10 2 262 267 KuterI etal BreastCancerResTreat 2012 133 237 246 氟维司群精准靶向 下调并降解雌激素受体雌激素与雌激素受体结合并使之活化 导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长氟维司群可降解雌激素受体 抑制肿瘤生长 氟维司群研究 CONFIRM ChinaCONFIRMFIRSTFALCON CONFIRM III期 晚期 绝经后 既往内分泌治疗后疾病进展 辅助中或晚期一线后 250mgVS500mgmPFS5 5mVS6 5mp 0 05mOS22 3mVS26 4mp 0 05Nominalvalue cannotbeclaimedasstatisticallysignificant CONFIRM 主要终点 PFS DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 0 1 0 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 氟维司群500mg 氟维司群250mg Time months 病人生存比例 处危险患者 至死亡中位时间 月 氟维司群500mg26 4氟维司群250mg22 3 次要终点 OS Dileoetal CancerResearch volume72 24Suppl December15 2012AbsS1 4 aNominalvalue cannotbeclaimedasstatisticallysignificant ChinaCONFIRM III期 内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2 9mVS5 8mHR为0 65 AI后亚组 氟维司群500mg中位PFS5 8个月降低疾病进展风险35 35 FIRST II期 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗 未证实有明确的内分泌耐药 氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23 4mVS13 1mp0 05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗 11 FIRST研究次要终点 TTP氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10 3个月 主要数据截止期后 进展由研究者确定RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54 1个月 优于AI组 12 死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR etal BreastCancerResTreat2012 136 503 511 FIRST研究主要终点 CBR RobertsonJFR etal PresentedatSABCS2010 FALCON III期 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16 6mVS13 8mp0 05mOS31 的成熟度 50 FALCON 主要终点PFS 圆圈代表删失观察CI 置信区间 HR 风险比 HR0 797 95 CI0 637 0 999 p 0 0486中位PFS氟维司群 16 6个月阿那曲唑 13 8个月 FALCON 有无内脏疾病患者的PFS 事后交互检验p 0 01圆圈代表删失观察CI 置信区间 HR 风险比 无内脏转移 有内脏转移 HR0 59 95 CI0 42 0 84 中位PFS氟维司群 22 3个月阿那曲唑 13 8个月 存活且无进展患者比例 时间 月 0 9 1 0 0 7 0 8 0 5 0 6 0 3 0 4 0 1 0 0 0 2 存活且无进展患者比例 时间 月 0 9 1 0 0 7 0 8 0 5 0 6 0 3 0 4 0 1 0 0 0 2 HR0 99 95 CI0 74 1 33 中位PFS氟维司群 13 8个月阿那曲唑 15 9个月 氟维司群 n 135 阿那曲唑 n 119 氟维司群 n 95 阿那曲唑 n 113 FALCON OS 31 的成熟度 中位随访25 0个月圆圈代表删失观察CI 置信区间 HR 风险比 无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50 时进行 常见的热门联合用药 1 CDK4 6抑制剂 Palbociclib Ribociclib Abemaciclib 2 mTOR抑制剂 依维莫司 西罗莫司 LNK128 AZD2014 3 PI3K抑制剂 Buparlisib Pilaralisib Pictilisib Alpelisib Taselisib 4 其他 IGF 1R抑制剂Ganitumab 吉非替尼 FGFR抑制剂Dovitinib Lucitanib 组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat CDK4 6抑制剂 Palbociclib PALOMA 1 2 3 Ribociclib MONALEESA 2 3 7 Abemaciclib MONARCH 1 2 3 CDK4 6是抗肿瘤的重要靶点 周期蛋白依赖性激酶4 6 cyclin dependentkinase4 6 CDK4 6 是一类丝 苏氨酸激酶 与细胞周期素D cyclinD 结合 调节细胞由G1期向S期转换 在很多肿瘤中 都存在 cyclinD CDK4 6 INK4 Rb通路 异常 这条通路的改变 加速了G1期进程 使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势 因此 对其的干预成为一种治疗策略 CDK4 6因此成为抗肿瘤的靶点之一 马珂 国外医药 抗生素分册 2013 05 CDK4 6和ER信号通路 CDK4 6和ER信号通路 Palbociclib PALOMA 1 II期 未治疗晚期乳腺癌Palbociclib 来曲唑VS来曲唑mPFS 20 2mVS10 2mp 0 05OS无获益PALOMA 2 III期 未治疗晚期乳腺癌Palbociclib 来曲唑VS来曲唑mPFS 24 8mVS14 5mp 0 05OS未成熟PALOMA 3 III期 内分泌治疗进展后转移性乳腺癌Palbociclib 氟维司群VS氟维司群mPFS 9 5mVS4 6mp 0 05提前结束OS Palbociclib PALOMA 3 血清学样本库研究无ESR1突变者 mPFS期为9 5个月对3 8个月 HR 0 44 P0 0001 存在ESR1突变者 mPFS期为9 4个月对4 1个月 HR 0 52 P 0 0052 PALOMA 3 亚洲亚组Palbociclib 氟维司群VS氟维司群mPFS 9 2m 未达到VS3 5m 9 5m 5 8m p 0 05副作用 中性粒细胞减少 92 Palbociclib 氟维司群组的PFS显著高于安慰剂 氟维司群组 TurnerNC etal NEngJMed 2015 373 209 19 氟维司群 Palbociclib组的中位PFS为9 5个月 显著高于氟维司群的4 6个月 P 0 0001 不管绝经状态如何 以前是否接受过化疗 PIK3CA突变状态如何 氟维司群 palbociclib均比氟维司群 安慰剂显著持续改善PFS CristofanilliM etal LancetOncol 2016 Paloma3研究结果显示 Palbociclib 氟维司群比氟维司群单药显著改善生活质量 P 0 0313 HarbeckN etal AnnalsofOncology 2016 27 1047 1054 研究结果显示 Palbociclib联合治疗的耐受性良好 这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好 并且减少剂量的次数并不频繁 NehaS etal AnnalsofPharmacotherapy 2015 1 9 Palbociclib 安全性 近似化疗毒性 无内分泌低毒优势3 4度粒细胞减少 CDK4 654 66 PALOMA 2 PALOMA 1 Ribociclib MONALEESA 2 III期 晚期乳腺癌 一线治疗Ribociclib 来曲唑VS来曲唑mPFS 25 3mVS16mp 0 05OS未成熟MONALEESA 3 III期 未治疗或只有一线内分泌治疗 晚期乳腺癌 男或绝经后女 Ribociclib 氟维司群VS氟维司群2015 6 9 2020 2 19试验中MONALEESA 7 III期 未行内分泌治疗 晚期乳腺癌 绝经前女性Ribociclib 戈舍瑞林 TAM ANA LETVS戈舍瑞林 TAM ANA LET2014 11 20 2018 2 26试验中 MONALEESA 2 MONALEESA 2 MONALEESA 2 Abemaciclib MONARCH 1 II期 晚期乳腺癌 治疗后进展 90 内脏转移 Abemaciclib单药mPFS 5 7m mOS 16mMONARCH 2 III期 未化疗 晚期乳腺癌 内分泌耐药 无论绝经与否 60 内脏转移 Abemaciclib 氟维司群VS氟维司群mPFS16 4mVS9 3mp 0 05腹泻 86 4 中性粒下降 46 MONARCH 3 III期 局部复发 转移 晚期乳腺癌 绝经前女性Abemaciclib ANA LETVSANA LET试验中 年底出结果 依维莫司 TAMRAD II期 AI治疗后进展依维莫司 TAMVSTAMmPFS8 6mVS4 5mp0 05HR 亚组 mPFS20 27mVS13 08mp0 05 依维莫司 BOLERO 3 III期 Her 2阳性的 曲妥珠耐药 使用过紫杉类药物的 进展期乳腺癌 依维莫司 wNHVSwNHmPFS7mVS5 78mp 0 05PrECOG0102 II期 AI耐药的转移性乳腺癌 依维莫司 氟维司群VS氟维司群mPFS10 4mVS5 1mp 0 05mOS无差异副作用 口腔炎 用地塞米松漱口 1 2级口腔炎风险从65 降至20 Buparlisib mTOR抑制剂治疗进展的晚期乳腺癌Buparlisib 氟维司群VS氟维司群PIK3CA突变者中mPFS4 7mVS1 6mp 0 05总体患者及无突变者 mPFS没有区别 乳腺癌是一种复杂的疾病 受多种信号通路的影响 ModifiedfromMaetal Nature2015 联合治疗是未来的一种治疗方向 SiniV etal CriticalReviewsinOncologyHematology 2016 100 57 58 联合治疗 总结 总结 一线晚期乳腺癌mPFSFIRST ANA13 1m FUL23 4mmOS ANA48 4m FUL54 1mp 0 05FALCON ANA13 8m FUL16 6m无内脏转移 ANA13 8m FUL22 3m有内脏转移 ANA15 9m FUL13 8mPALOMA 1 LET10 2m PAL LET20 2mPALOMA 2 LET14 5m PAL LET24 8mMONALEESA 2 LET16m RIB LET25 3m 总结 二线或内分泌耐药的晚期mPFSTAM AI互换 大约3 4mCONFIRM FUL250mg5 5m FUL50