生物制剂治疗幼年特发性关节炎2014年

生物制剂治疗幼年特发性关节炎的进展 免疫及风湿病科 1 儿童时期一种常见的慢性结缔组织病2 表现为16周岁以前发病 持续时间超过6周 原因不明的关节疼痛 僵硬 肿胀等关节炎病变 3 以前曾用幼年类风湿关节炎 juvenilerheumatoidarthritis 和幼年慢性关节炎 juvenilechronicarthritis 诊断 幼年特发性关节炎 Juvenileidiopathicarthritis JIA 国际风湿病联盟 InternationalLeagueofAssociationsforRheumatology ILAR 的分类 JIA共分7型 全身型 少关节炎型 又分为持续性和进展性 多关节炎型 类风湿因子阴性 多关节炎型 类风湿因子阳性 银屑病型 附着点炎相关型 未分类型 幼年特发性关节炎 Juvenileidiopathicarthritis JIA 分型 4个关节炎组 5个关节炎组活动性骶髂关节炎组全身型关节炎具有全身症状组 无关节炎症状 全身型关节炎具有关节炎症状组 2011年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎分型 预后不良特征 必须符合1条 1 髋关节炎或颈椎关节炎2 踝关节炎或腕关节炎和炎症标志物异常水平持续时间延长或升高3 放射学检测有损伤的表现 骨质侵蚀或关节间隙缩小 4个关节炎组 4个关节炎组 预后不良特征 必须符合1条 1 髋关节炎或颈椎关节炎2 RF阳性或抗环瓜氨酸肽抗体阳性3 放射学检测有损伤的表现 骨质侵蚀或关节间隙缩小 5个关节炎组 5个关节炎组 预后不良特征 任一关节的放射学检测有损伤的表现 糜烂或关节间隙狭窄 活动性骶髂关节炎组 活动性骶髂关节炎组 预后不良特征1 6个月内出现显著活动的表现 发热 炎症指标升高2 需要进行全身性糖皮质激素治疗 全身型关节炎具有全身症状组 无关节炎症状 全身型关节炎具有全身症状组 无关节炎症状 预后不良特征 必须符合1条 1 髋关节炎2 放射学检测有损伤的表现 糜烂或关节间隙狭窄 全身型关节炎具有关节炎症状组 全身型关节炎具有关节炎症状组 ACR根据循证医学的原则 提出了建议的更新要点关节腔内注射糖皮质激素 IAS 和MTX为活动性节炎的普遍适用局部疗法IAS适用于不同类型的活动性关节炎 所用的药物必须是己酸丙炎松 己曲安奈德 该种药物已被证明疗效优异疗效应至少持续4个月 4个月后可按需反复多次 如无效或疗效小于4个月往往提示需要增强全身系统性治疗药物对于病史中MTX有疗效的患者 即使采TNF a抑制剂治疗 仍应继续使用 MTX而对于MTX完全无效患者 建议仍然倾向于继续使用 主要理由是MTX可以减少抗TNF a抑制剂抗体的产生 JIA治疗建议 1 单一NSAIDs治疗2个月2 IAS治疗 适用于所有活动性关节炎 强调使用 己酸丙炎松 己曲安奈德 3 MTX4 柳氮磺胺吡啶 SASP 5 TNF a抑制剂 6 单独使用羟氯喹 HCQ 治疗活动性关节炎目前认为不恰当 是否需要来氟米特 LEF 治疗仍未确定 是否需要联合2种免疫抑制剂治疗也仍未确定 4个关节炎组 1 单一NASAIDs2 MTX 中低度活动3 LEF 中高度活动 更倾向MTX 4 TNF a抑制剂 转换的条件 治疗4个月以上 疾病仍处于中高度活动 不论其有无预后不良因素 或前1种抑制剂治疗3个月以上 疾病仍处于高度活动 有预后不良因素 阿贝西普治疗6个月以上疾病仍然处于中高度活动 不论其有无预后不良因素 5 阿贝西普6 利妥昔单抗7 阿那白滞素 未有资料评估该药8 HCQ和SASP 建议认为不恰当9 联合2中TNF a抑制剂 疗效不确定 5个关节炎组 需要强调 临床和影像学出现骶髂关节表现才可以诊断该组别治疗推荐唯一用药为TNF a抑制剂 活动性骶髂关节炎组 1 单一NSAIDs治疗 1个月以上也是不恰当的2 系统性糖皮质激素使用 适用于整体评分 7的患者或使用NSAIDs2周后 仍然有发热患者3 阿那白滞素 适用于有发热和预后不良因素患者 可同时伴随其他治疗方案 C 4 IVIG 疗效尚未确定5 MTX 不适用于全身症状明显而关节症状缺乏的患儿6 沙立度胺 疗效尚未确定7 TNF a抑制剂 B 全身型关节炎具有全身症状组 无关节炎症状 1 单一NSAIDs治疗 推荐用于活动度低且无影响预后因素 超过1个月以上的 疗效不确定2 MTX 用于有活动性关节炎患儿 接受了1个月或更短的NSAIDs单一治疗后可选择3 阿那白滞素 用于MTX治疗3个月或以上疾病仍然处于中高度活动性患者 也可用于TNF a或阿贝西普治疗后 疾病仍然处于中高度活动性4 TNF a抑制剂 用于MTX治疗3个月或更长时间疾病仍然处于中高度活动性和使用阿那白滞素治疗后疾病仍然处于中高度活动性的 5 阿贝西普 适用于经和抑制剂治疗后疾病仍然处于高度活动性患者 不论其有无不良预后因素或病情仍处于中度活动性患者并伴预后6 系统性糖皮质激素治疗关节症状 全身型关节炎具有关节炎症状组 1TNF 拮抗剂2IL 1拮抗剂 InhibitionofIL 1 3IL 6拮抗剂 InhibitionofIL 6 4T细胞协同刺激因子阻滞剂 InhibitionofT cellCostimulation 5B细胞清除剂 B cellDepletion 治疗JIA生物制剂种类 1依那西普 Etanercept II型TNF受体 TNFR P75 的细胞外部分和人类IgGl的Fc段形成的融合蛋白 可与循环中可溶性TNF结合 可减少与组织细胞表面TNF受体结合的TNF2阿达木单抗 Adalimumab 是一种人源化单克隆抗TNF抗体3英夫利昔单抗 Infliximab 是人鼠嵌合的抗TNF IgGlK同型链单克隆抗体 其可与细胞膜表面的TNF 高亲和结合 从而使TNF 丧失生物活性4戈利木单抗 Golimumab 完全人源化单克隆抗TNF抗体5塞妥珠单抗 Certolizumab 是一种聚乙二醇人源化的抗TNF抗体Fab片段 不具备FC片段 TNF 拮抗剂 依那西普 Etanercept 1 Lovell 2000年一个随机单盲对照研究 纳入69例活动性 难治性 对MTX治疗不能耐受或对MTX治疗反应差的JIA患者2 Lovell该项研究持续超过8年 共有63 的患者接受依那西普治疗达到临床缓解 而82 的患者能够停用糖皮质激素治疗或低于强的松5mg d当量3 同时也发现 全身型JIA患者对依那西普治疗反应差 依那西普 Etanercept 德国依那西普长期随访记录数据库有超过1350例患者的数据资料1 92 治疗1年 78 治疗2年 66 治疗4年2 只有少数病人出现不良反应和严重感染 依那西普 Etanercept 的不良反应 1 局部皮肤反应2 传染病的发生3 其他自身免疫性疾病的发生 如脱髓鞘疾病 葡萄膜炎 4 掩盖其他自身免疫性疾病 如克罗恩病 5 掩盖新发的恶性肿瘤 尤其是淋巴瘤到目前为止还没有恶性肿瘤的发生与依那西普治疗之间有明确关联的报道 而未使用生物制剂的JIA患者与正常儿童相比 恶性肿瘤的发病率较高 尤其是淋巴瘤 依那西普 Etanercept 的不良反应 88例失败 12例失访1 53例治疗无效2 14例缺乏依从性3 21例出现不良反应与治疗无效的相关因素包括 全身型JIA 葡萄膜炎 MTX无效不良反应主要表现为感染 非感染性中枢性疾病 湿疹 月经过多 白细胞减少 腹泻 巨噬细胞活化综合征 回顾性研究分析了483例JIA患儿中100例放弃依那西普治疗的原因 达到目标的条件包括1 患者早期积极的治疗2 最初表现出的受累关节数少3 儿童健康评估问卷得分表明较少的功能障碍而全身型JIA和类风湿因子阳性的多关节炎型JIA达到缓解的较少 大约一半的患者治疗2年后达到病情缓解 本院依那西普 Etanercept 临床对照实验及2年随访 重组人 型肿瘤坏死因子受体 抗体融合蛋白 易赛普 治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究 200例 曾萍 谢颖 唐盈 等 重组人 型肿瘤坏死因子受体 抗体融合蛋白治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究 国际儿科学杂志 2012 39 533 536 通讯作者 曾华松 曾萍 谢颖 唐盈 等 重组人 型肿瘤坏死因子受体 抗体融合蛋白治疗幼年特发性关节炎2年临床随访观察研究 J 中华风湿科杂志 2014 18 2 95 99 通讯作者 曾华松 重组人 型肿瘤坏死因子受体 抗体融合蛋白 易赛普 治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究 120例 2014APLAROralPresentation APLAR 0137 AnalysisofclinicaltreatmentprogramsforchildrenwithSO JIAZeng H S 曾华松 China 阿达木单抗 Adalimumab 对171例JIA患者使用阿达木单抗 24mg m2隔周一次 皮下注射 84例阿达木 MTX治疗 缓解率在单独使用阿达木单抗组分别为88 80 59 和阿达木单抗 MTX联合使用组为95 92 82 阿达木单抗 Adalimumab 1 Biester给18例葡萄膜炎患者使用阿达木单抗 其中的16例对激素 环孢素 MTX 来氟米特 依那西普或英夫利昔单抗无效 而使用阿达木单抗有良好的效果2 20例慢性葡萄膜炎患者的回顾性研究 其中19例以前使用英夫利昔单抗或依那西普治疗 葡萄膜炎仍不断恶化 改用阿达木后 12例的葡萄膜炎活动性有控制 阿达木单抗 Adalimumab 本院阿达木单抗 Adalimumab 临床对照实验 70例 阿达木单克隆抗体治疗幼年特发性关节炎中的随机对照实验 结论 阿达木单克隆抗体对关节病变为主的JIA患儿 多关节炎型 具有良好的安全性与治疗效果 随访2年 完全缓解率达到82 7 RF 与RF 组无差异 对So JIA作用有限 阿达木单抗的价值 1 治疗多关节炎型JIA2 治疗慢性复发性葡萄膜炎 结论 英夫利昔单抗 Infliximab 英夫利昔单抗靶向治疗幼年特发性关节炎和幼年强直性脊柱炎的疗效和安全性的随机对照研究 本院44例 2007年欧美随机对照研究 122例 2007欧美随机对照研究 PaediatricRheumatologyInternationalTrialsOrganisation PediatricRheumatologyCollaborativeStudyGroup 1 122例患者随机分成MTX 安慰剂组和MTX 英夫利昔组2 英夫利昔3mg kg 在第0 2 6 14周 此后8周一次 静脉注射 第14周英夫利昔组与安慰剂组在PedACR30标准缓解率63 8 49 2 3 安慰剂组改为英夫利昔6mg kg 第52周达到PedACR30 50 70缓解的是73 2 69 6 和51 84 输液反应等严重的副作用 在英夫利昔3mg kg组明显高于先接受安慰剂 然后再改英夫利昔6mg kg组 英夫利昔单抗 Infliximab 1 52 204周 的研究分析英夫利昔的长期疗效和安全性2 78 122名病人 64 完成全部204周疗程 英夫利昔开始的剂量是3mg kg 可以每隔8周增加 1 5mg kg3 42名病人 32 提前终止了英夫利昔的治疗 原因包括病人拒绝继续治疗 治疗无效等 共有32 的病人发生输液反应4 在204周 达到PedACR30 50 70 90缓解的患者比例分别为44 40 33 24和13 英夫利昔单抗 Infliximab 结论1 英夫利昔单抗的依从性低 但还是安全和有效的2 疗效与依那西普无明显差别 但耐受性较差3 与依那西普治疗相比感染的风险较高 包括结核病复发4 只适合有葡萄膜炎或不适合皮下注射的特殊JIA患者 本院英夫利昔单抗靶向治疗幼年特发性关节炎和幼年强直性脊柱炎的疗效和安全性的随机对照研究 60例 结论 本研究显示MTX联合英夫利昔单抗治疗幼年特发性关节炎和幼年强直性脊柱炎较之于单用MTX治疗相比 能迅速缓解关节肿痛 降低炎性指标特别在幼年强直性脊柱炎显著性差异更加明显同时研究亦提供了使用英夫利昔单抗在儿童中安全性良好的数据 过敏发生率甚至低于同类型的成人相关报导部分对照研究未出现显著统计学差异考虑需要较大样本量支持 其长期疗效及安全性需要大样本研究及长期随访研究2014EULAR14 SCIE 5363 Title ZengHS 曾华松 etal EFFICACYANDSAFETYOFINFLIXIMABINJUVENILEIDIOPATHICARTHRITISANDJUVENILEANKYLOSINGSPONDYLITIS 塞妥珠单抗 是一种聚乙二醇人源化的抗TNF抗体Fab片段 在治疗克罗恩病和类风湿关节炎进入第三期临床试验 因为塞妥珠单抗不具备FC片段 所以 不会诱导细胞介导的细胞毒作用 可能降低感染率 不能穿过胎盘能在怀孕期间应用戈利木单抗是完全人源化单克隆抗TNF抗体 可封闭游离的和已与细胞膜膜结合的TNF FDA已经批准用于治疗成人中 重度活动性风湿性关节炎 银屑病关节炎和成人强直性脊柱炎 而JIA的多中心临床对照试验仍在进行中 戈利木单抗 Golimumab 和塞妥珠单抗 Certolizumab 1阿那白滞素Anakinra IL 1受体拮抗剂 是一种重组的非糖基化的人IL 1受体的拮抗剂 能竞争结合IL 1受体 而阻滞IL 1的生物活性2列洛西普 Rilonacept 是一种IL 1R IL1RacP Fc融合蛋白 能封闭可溶性IL 1 阻止IL 1 与其细胞受体结合而发挥作用3人抗白介素 1 单克隆抗体 Canakinumab 是一种完全人源化单克隆抗体制剂 其靶向阻断IL IL 1拮抗剂 InhibitionofIL 1 35例患者 20例JIA 15例成人Still 使用阿那白滞素45 JIA和87 的成人患者发热 有活动性关节炎症状 都使用糖皮质激素 甲氨蝶呤 肿瘤坏死因子抑制剂及沙利度胺治疗20例全身型JIA病人中 15例 75 症状改善 其中14例的全身症状 发热 皮疹 完全控制 50 激素剂量减少11例 73 成人患者17 5 11 27 个月后 出现疾病活动性至少50 的减少 其中2例因为严重的皮肤反应停止治疗 2例因为感染停止治疗 阿那白滞素Anakinra 抗IL 1单克隆抗体 1 一项多中心的对照试验 分析全身型JIA患者使用阿那白滞素后在对疾病的全身表现 如发热 皮疹 以及关节炎症的影响和作用2 阿那白滞素治疗后1个月后治疗组12例中有8例达到PedACR缓解 而安慰剂组12例中只有1例达到3 在第二个月 安慰剂组中10例改用阿那白滞素治疗 其中有9个病人达到PedACR标准缓解 而耐受性阿那白滞素治疗组和安慰剂组相似4 5例患者在治疗后的第一年因为不耐受或治疗失败退出研究 阿那白滞素Anakinra 1 国际多中心的46例报告中 阿那白滞素被用作全身型JIA的第一线治疗用药2 单用阿那白滞素治疗10例3 95 的患者发热 皮疹和C 反应蛋白 CRP 迅速控制 80 的患者活动性病情和铁蛋白在1个月内正常 但活动性关节炎常常不能控制4 59 的患者完全缓解 而另39 部分缓解5 10例阿那白滞素单药治疗的患者中有8例达到完全缓解 1例因治疗无效而中止治疗 阿那白滞素Anakinra 几个系列研究描述了大约50 的病例有持续改善具有良好疗效的患者最初有较少的受累关节 P 0 02 和较高的中性粒细胞计数 P 0 02 注射部位局部有严重的反应 有必要增加用量以维持治疗的疗效 会增加感染的风险 出现巨噬细胞活化综合征 MAS 美国的指南将阿那白滞素作为类固醇的第一备选方案 指南建议 如果全身的症状突出选用阿那白滞素 但如果关节炎突出选用依那西普 阿那白滞素Anakinra 1 9例5 18岁的so JIA 应用列洛西普后2周后55 4周后78 达到PedACR50缓解标准2 随访23例5 20岁的so JIA 6个月后87 78 61 和24个月后70 70 75 达到了PedACR30 50 70缓解3 在3例患者共录得的六个严重不良事件 包括MAS 2 肺间质纤维化 1 贫血 1 和复发 2 没有发生死亡 恶性肿瘤或严重感染 列洛西普 Rilonacept IL 1受体融合蛋白 1 22例患者中13例 59 在第15天达到PedACR50缓解 4例 18 达到完全缓解 23例患者中有17人曾使用阿那白滞素治疗 11例使用阿那白滞素无效的患者中有6例使用一次canakinumab后15天 达到PedACR50缓解2 预测是否有效的指标是活动关节的数量 无效的中位数为33 5 有效的93 剂量3mg kg 1个月内复发的机率分别是19 17 和7 4 不良反应主要包括感染和胃肠功能紊乱canakinumab每月皮下注射可能是治疗全身型JIA的有效的方法 人抗白介素 1 单克隆抗体 Canakinumab 托珠单抗 Tocilizumab 是人源化IL 6受体单抗 可以阻止IL 6和IL 6受体的复合物形成2008年在日本被批准用于治疗so JIA和多关节炎型JIA IL 6拮抗剂 InhibitionofIL 6 1 日本一项随机双盲对照实验 纳入56例so JIA患者 2 19岁 2 前12周 使用托珠单抗8mg kg 隔周一次 共6次 91 的患者表现出PedACR30标准的缓解3 PedARP30缓解和低CRP小于5mg L的患者随机分成安慰剂组或继续用托珠单抗组再治疗12周 在对照阶段 安慰剂组有83 托珠单抗组有20 的患者复发4 在双盲阶段结束 安慰剂组只有4例 17 而托珠单抗组有16例 80 达到PedACR30标准 低CRP IL 6拮抗剂 InhibitionofIL 6 全球的双盲对照实验TENDER1 共纳入120例活动性的so JIA患者 2 17岁 曾经使用NSAIDs和皮质类固醇无效的 按2 1的比例 随机到托珠单抗组或安慰剂组2 第12周托珠单抗组达到PedACR30缓解较对照组 85 Vs24 3 缓解率和受累关节数目 是否发热 MTX联合使用 阿那白滞素的预处理没有关系 而没有使用TNF抑制剂治疗的患者比那些已经使用TNF拮抗剂的反应稍好4 严重不良事件是罕见 血管神经性水肿 荨麻疹 水痘感染和细菌性关节炎 IL 6拮抗剂 InhibitionofIL 6 Yokota对128例患者进行追踪 所有患者都静脉注射了托珠单抗8mg kg 2周 次 平均治疗时间为78周14例治疗提早终止 其中8例因为不相容 5例产生抗托珠单抗的