碳酸锂TDM-2016年

碳酸锂的治疗药物监测 2016 8 20 2 前言 尽管已有多种治疗情感障碍的药物用于临床 碳酸锂制剂仍然是治疗急性躁狂发作 预防双相情感障碍复发的首选药物 由于碳酸锂的治疗指数窄 不良反应多 毒性大 因此成为最需要进行治疗药物监测 ThrapeuticDrugMonitoring TDM 的药物之一 3 内容提要 碳酸锂概述碳酸锂的临床应用锂离子的药理作用碳酸锂的药代动力学血锂浓度与疗效及锂中毒的关系血锂浓度的测定方法碳酸锂治疗药物监测的实施 4 锂及其应用 锂的化学性质单价阳离子 与钠 钾 钙具有一些相似的理化特性锂的应用材料制药工业汽车工业电池疾病治疗生理作用 5 锂盐制剂 碳酸锂普通片剂碳酸锂缓释片剂碳酸锂胶囊枸橼酸锂糖浆 6 碳酸锂 简史 1949年澳大利亚的Cade首先将碳酸锂用于治疗精神性兴奋 1963年Hartgan应用锂盐作为双相情感障碍的预防药物 有效率为70 80 1970年美国FDA批准锂盐用于治疗急性躁狂发作 4年后批准用于双相情感障碍的预防1985年国内把碳酸锂作为治疗躁狂症的首选药物 7 碳酸锂的临床应用 急性躁狂症发作双相情感障碍抑郁症难治的双向情感障碍忧郁期分裂情感样精神病的兴奋状态各类精神疾病所致的冲动行为和兴奋状态 妇女经前期焦虑紧张状态治疗白细胞减少症再生障碍性贫血甲状腺功能亢进脊髓损伤糖尿病急性菌痢等 8 碳酸锂的临床应用 1 对躁狂症的治疗上世纪50年代起 碳酸锂被发现可以有效控制躁狂症的发作 并逐步应用于临床治疗中 至今 虽然有其他的药物开始用于躁狂症的治疗当中 但碳酸锂在躁狂症治疗中仍然不可或缺 孟红凤研究中 对躁狂症患者在入院前2周内先给予氯丙嗪200 300mg d控制急性期躁动 睡眠障碍 在治疗观察期 再给予患者碳酸锂1 5 2 0g d 共4周 达到治愈标准的为89 7 9 碳酸锂的临床应用 2 对双相情感障碍躁狂症发作的治疗双相障碍也称为躁郁症 是情感障碍中的一种常见疾病 主要表现为情感高涨 意志行为增强 思维奔逸等 具有躁狂与抑郁不同相的发作或交替发作的特点 碳酸锂与抗精神病药物合用可以用于治疗双相情感障碍 陆铮等人 根据患者病情在4周内逐步调整抗精神病药以及碳酸锂剂量 共治疗8周发现 碳酸锂与非典型性抗精神病药 如利培酮 合用 有效率达82 3 与典型性抗精神病药物 如氯丙嗪 合用 有效率达83 7 10 碳酸锂的临床应用 3 对抑郁症的治疗锂盐是目前公认的一线心境稳定剂 他不仅对躁狂症有效 对单相 双相抑郁也有效 长期维持治疗可以降低复发 预防自杀 彭冬英对100例患者进行临床研究 其中对照组给予氟西汀与碳酸锂 其中氟西汀固定剂量20mg d 早饭后服用 碳酸锂起始剂量250mg 每天两次 饭后服用 第三天加至500mg 每天两次 固定剂量1000mg d 疗程为8周 结果显示 碳酸锂与氟西汀联用治疗抑郁症可增强疗效 起效快 安全性好 转燥率低 11 碳酸锂的临床应用 4 对甲亢的治疗Graves病 毒性弥漫性甲状腺肿 GD 是甲亢最常见的一种类型 发病率近年有增加趋势 选择安全快捷有效地治疗方法 是GD得以治愈的关键 锂离子通过抑制TSH刺激甲状腺引起T3和T4以及环磷腺苷酸的释放 干扰甲状腺激素的合成和降解 故碳酸锂与131I联合应用可以避免服131I初期血清激素水平的升高 使患者平稳渡过治疗前 初两个危险期 同时锂离子还可以增加GD患者甲状腺摄碘率 平均提升21 从而使131I用量减少35 毛亦佳等研究显示 肾功能正常的Graves病经治患者 在接受131I治疗的前后三周 联合使用碳酸锂 0 25g 3次 天 不仅安全 还可以降低131I治疗选择条件 减轻患者不适 增加疗效 碳酸锂介入131I治疗GD 将会为医生和GD患者带来最为经济 快捷 简单并有效地治疗手段 12 碳酸锂的临床应用 5在肿瘤放化疗中的应用锂盐具有抗突变 抑制肿瘤 增加白细胞数目和增强免疫调节的作用 其与抗癌化疗药物联用可产生增效降毒的作用 罗鹏等人 对肺癌和乳腺癌患者在进行放化疗的同时 给予碳酸锂 750mg d 3周为1个疗程 连续观察3个疗程 分别进行单细胞凝胶电泳试验 外周血淋巴细胞微核试验并测定脂质过氧化指标 结果显示 使用碳酸锂后 DNA彗星尾减短 DNA断裂分级在中 高级别的比例降低 由此推测碳酸锂可减轻肿瘤患者遗传损伤程度 同时 碳酸锂还减轻了患者体内的氧化损伤 改善放化疗引起的骨髓抑制 因此 碳酸锂在肿瘤放化疗中具有重要作用 值得进一步深入研究 13 碳酸锂的临床应用 6 其它用碳酸锂治疗子宫肌瘤合并月经过多 功能性子宫出血 子宫内膜异位和宫内置避孕环发生月经过多等患者 有效率可达75 小剂量碳酸锂治疗急性菌痢副作用小 远期疗效满意 口服碳酸锂治疗职业性白细胞减少症 近期有效率可达90 由精神药物引起的白细胞减少症 经口服碳酸锂后亦取得良好效果 白细胞数增加十分显著 且未见有副作用 作为高能燃料 氢化锂等锂及其化合物现已广泛应用于军事及电子行业 接触这类毒物的职业人员逐渐增多 长期 慢性接触对中枢神经系统及肾脏等器官造成损害 职业性接触锂人群的健康值得关注 14 碳酸锂的临床应用 碳酸锂具有很大的临床研究潜能 值得加大研究力度 但碳酸锂是一个安全阈值很低的药品 治疗量和中毒量比较接近 治疗期间除密切观察病情外 其剂量的控制须根据血药浓度来调节 结合现代化仪器及先进的检测手段 对血锂进行监测 显著提高疗效 减少副作用 有利于制定最佳个体化的用药方案 15 锂离子的药理作用 减少突触间隙有效去甲肾上腺素的含量 减少脑内的突触部分儿茶酚胺含量促进神经元内去甲肾上腺的灭火促进突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取抑制去甲肾上腺素的释放减少儿茶酚胺对受体的作用促使细胞突触更多地摄取具有兴奋性的氨基酸递质 如谷氨酸 增强细胞内对这类物质的分解 使突触内这类物质的含量下降 从而影响去甲肾上腺素及多巴胺的合成及释放 16 锂离子的药理作用 影响细胞内外电解质的浓度及其细胞的兴奋性 Glen等指出 锂能激活细胞内ATP酶 引起能量变化 使钠泵运转 将钠从细胞内运出 致使细胞内钠浓度下降 结果促使突触前膜出现超级化 抑制过程 可影响单胺类神经递质的释放和摄取 从而影响细胞的兴奋性 研究者认为 锂治疗精神及感情紊乱的作用机制正是锂改变了细胞内外电解质的含量及电兴奋性 从而影响整个细胞的兴奋性 进而调节神经组织的兴奋及抑制功能而完成 17 药代动力学特征 锂离子几乎完全经胃肠道快速吸收 普通片剂的达峰时间1 2小时 缓释片剂的达峰时间4 5小时 峰浓度较低 分布在全身体液中 少数特殊部位浓度较高 如唾液 甲状腺 脑白质和肾脏远曲小管上皮细胞 锂离子在体内不与血浆蛋白和组织蛋白结合 无代谢 95 由肾脏排出 少量经汗 乳和粪排出 24小时约排出摄入量的75 18 碳酸锂的药代动力学参数 生物利用度100 达峰浓度时间1 5h表观分布容积0 79 0 34L kg消除半衰期22 8h 12 30h 血浆清除率0 35 0 11ml min kg经尿排出95 15 19 碳酸锂的用量 常规用量 急性燥狂发作期治疗量1000 2000mg day维持治疗剂量750 1200mg day用药剂量的个体化血清锂浓度疗效不良反应 20 碳酸锂的用法 常规给药法 以300mg日剂量为初始剂量 分2次或3次口服 缓慢加量 1 2周查一次血锂浓度 依据锂浓度调整剂量 使血锂浓度逐渐达到目标值 Cooper法 试用600mg碳酸锂 24小时后测定血清锂浓度 计算目标血清锂浓度0 6 1 2mmoL L需要的日剂量 Perry法 试用1200mg碳酸锂 24小时后测定血清锂浓度 计算达到目标血清锂需要的日剂量 21 对碳酸锂实施TDM的理由 PK个体差异大毒性大 治疗指数低 易于中毒影响血锂浓度的因素多血锂浓度与疗效及不良反应关系密切血锂浓度测定技术较为成熟 22 血锂浓度的参考值 1 有效血清锂浓度急性 0 6 1 2mmol L维持 0 4 0 8mmol L按体重计算剂量为大剂量0 72mmol kg d中剂量0 50mmol kg d低剂量0 24mmol kg d 中毒血清锂浓度阈值 1 3mmol L轻度 1 5 2 0mmol L中度 2 0 2 5mmol L重度 2 5 3 0mmol L极重 3 0mmol L以上可危及生命 23 血锂浓度的参考值 2 血浆锂 红细胞锂与球浆比球浆比 红细胞锂 血浆锂 100 参考范围 血浆锂0 6 1 2mmol L红细胞锂0 24 0 4mmol L球浆比30 40 60 提示潜在中毒 24 血锂浓度的影响因素 采血时间服药依从性生理因素年龄 性别 怀孕及分娩水平衡日饮水量 呕吐 出汗 腹泻 排尿量食盐摄入量食物种类 低盐饮食 减肥饮食 普通饮食 高盐食品进食量 25 血锂浓度的影响因素 肾功能 肾功能不全者血清锂浓度增加合并用药 非甾体抗炎药 消炎痛 布洛芬可使血清锂浓度增加40 阿司匹林和舒林酸则作用轻微利尿药 双氢克尿噻可使血清锂浓度增加25 渗透性利尿剂 如甘露醇 尿素 降低血清锂浓度血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利 依那普利和赖诺普利 可增加血锂浓度碳酸酐酶抑制剂 如乙酰唑胺 可降低血清锂浓度甲黄嘌呤类物质 如咖啡因和茶碱 可降低血清锂浓度 26 案例 患者李某 18岁 我院门诊患者 服用碳酸锂维持治疗 血锂结果如下 8 10其母来我科拿结果 告知患者今日感冒 吃饭较少 而且只吃了白米粥 感冒之前的一段时间患者自称减肥 排斥吃咸的食物 27 锂中毒的临床表现 在急性中毒时临床症状与血锂水平相关 主要是神经肌肉兴奋性增高及意识改变 并可引起多系统尤其是肾脏功能损害 一般症状 体温过低或发热 精神症状 嗜睡 意识模糊 精神错乱 昏迷 神经系统 震颤 肌肉虚弱 言语含糊不清 头晕或晕厥 共济失调 抽搐 腱反射增强 胃肠道 恶心 呕吐 腹泻 肾脏 多尿 少尿 肾衰 内分泌 甲状腺机能减退或亢进 28 碳酸锂中毒程度与血清锂浓度 1 轻度中毒 1 5 2 0mmol L表现为原有不良反应加重 手指的细颤变为粗颤 步态不稳 共济失调 头晕 构音不清 淡漠 疲乏或兴奋 肌肉无力 以及恶心 呕吐 腹痛 腹泻 口干等胃肠道症状 29 碳酸锂中毒程度与血清锂浓度 2 中度中毒 2 0 2 5mmol L表现为以上症状加重的基础上出现进行性加重的意识障碍 定向力障碍 视物模糊 肌肉震颤 肌肉痉挛 腱反射亢进 手足抽动 晕厥 心电图改变 木僵 昏迷 可出现循环衰竭 表现为血压下降 心律失常 传导阻滞和肺部感染 胃肠道症状表现为持续的恶心呕吐 30 碳酸锂中毒程度与血清锂浓度 3 重度中毒 2 5 3 0mmol L患者可出现癫痫发作 少尿 无尿及肾功能衰竭甚至死亡 极重中毒 3 0mmol L以上可危及生命 31 锂中毒的辅助检查表现 心电图 QT间期延长 ST段压低 T波改变 窦房结功能障碍 实验室检查 高血钙 促甲状腺激素 TSH 升高 血白细胞升高 阴离子间隙缩小 1价阳离子积累 减小阴离子间隙 32 锂中毒常规治疗 生理盐水催吐 洗胃 并用硫酸钠导泻 静脉输注乳酸钠溶液及葡萄糖生理盐水 促进肾脏排泄 呕吐不显著的中毒病人 可饮食盐水 以促进排泄 严重中毒应用血液透析或腹膜透析 使血清锂维持在1 0mmol l以下 可4小时动态监测1次 对症支持治疗 33 锂中毒的血液透析治疗 血液透析可以清除血液循环中90 锂 透析治疗依据 1 临床状况 症状复杂 年龄较大 电解质平衡紊乱 心血管情况不佳者 2 慢性过量合并急性中毒者 3 有锂盐排泄降低的表现 肾功能不全 充血性心力衰竭 34 4 血锂水平 10 的锂中毒患者死亡或有永久性神经系统损害的危险所有血锂 6mmol L患者都应做血液透析长期服用锂盐出现急性中毒 血锂水平 4mmol L者建议做血液透析血锂 2 5mmol L 伴有肾功能衰竭 充血性心力衰竭 血液动力学不稳定者 提示需要做血液透析或血锂水平继续增加者 常见于锂盐缓释剂中毒 都应做血液透析 35 锂中毒血液透析存在的问题 尽管血液透析后血锂水平显著下降 但是神经系统状况的改善可能会滞后 血液透析后血锂浓度常常会再次升高 血锂浓度反跳 据推测是因为锂自细胞内释放 或胃肠道对锂特别是锂盐缓释剂的延迟吸收引起 血锂反跳发生迅速 临床症状也同时出现反复 因此需要延长血液透析时间 或者做第2次血液透析 连续血液透析可以持续清除血锂减少反跳 36 血锂浓度的测定方法 火焰光度法原子吸收光谱法离子选择电极法酶动力检测法其它 37 火焰光度法 Nevirus最早报道通过改装火焰光度计 使用火焰光谱法检测锂盐浓度 该方法是一种发射光谱分析 样品中的锂原子受火焰的热能而被激发处于激发态 激发态的原子不稳定 迅速回到基态而放出能量 发射出锂元素特有波长 670nm 辐射谱线 采用锂滤色片将谱线分离 然后通过电子检测系统而测量 与已知含量的锂标准液做对比 计算出待测锂浓度 38 原子吸收光谱法 1976年由Bowman最早报道使用原子吸收光谱法测定血锂浓度 有火焰原子吸收和无火焰原子吸收法 无火焰原子吸收法又分为多种 石墨炉原子吸收光谱分析法可用于检测生物液体痕量锂盐浓度 灵敏度可达0 03molL 批间变异 10 流动注射原子吸光谱分析法回收率98 5 101 CV 2 0 火焰原子吸收光谱法测定血锂浓度 回收率为102 cv 0 5 与参考方法有1 7 的偏差 由于成本低 稳定性和重复性好 并有良好的精密度和准确性 比较适合中小型精神科医院的临床实验室常规使用 39 离子选择电极法 离子选择电极法测定锂盐浓度最早是在1986年 1987年用于临床 和火焰光度法线性相关良好 灵敏度为0 1mmol L 批内CV 3 86 偏差为 4 45 批间CV 4 76 偏差为 4 95 线性方程y 0 268 1 004x 线性范围至2 0mmol L 批间CV 9 8 和3 3 批内CV 5 9 和1 7 正常血清水平的K Na Ca Mg无干扰 但当Na K Ca较高时可影响锂的测定结果 和火焰发射光谱法 原子吸收光谱法相比 其样本自身对结果的影响因素较多 有使用流动注射分析离子选择电极法测定锂盐浓度的报道 该方法具备设备简单 操作简便 准确 灵敏 快速 特异 而适用于临床实验室进行临床研究与应用 也是国内精神科医院最常用的方法学检测 40 酶动力学检测法 磷酸酶法的原理磷酸酶的活性依赖锂离子的浓度 锂离子的浓度越高 磷酸酶的活性越低 通过选用特定的磷酸酶底物 腺苷双磷酸 PAP 并经过一系列的酶促反应偶联 产生过氧化氢 H2O2 过氧化氢与显色的Trinder反应偶联 可以产生有颜色的醌式化合物 在556nm波长下检测醌式化合物的生成速率 即可反应磷酸酶的活性高低和锂离子的浓度大小在一定范围内 醌式化合物的生成速率与锂离子的浓度成反比 41 锂测定试剂盒 磷酸酶法 国内首家采用生化 磷酸酶法检测血锂浓度试剂盒 液体双试剂 全自动生化分析仪上机即用 操作方法简便 检测结果准确 与原子吸收光谱法和离子选择电极法相关性良好 适合临床实验室常规使用 42 磷酸酶法试剂盒 ISE法测定值的相关性 43 其它测定方法 液相色谱 电喷雾检测法 MMC CAD 电感耦合等离子体 质谱检测法 ICP MS 电感耦合等离子体 原子发射光谱检测法 ICP AES 差动脉冲伏安法 最低检测限可达7 1 10 7mmol L 磁共振波谱法 可以检测大脑锂盐浓度 微型芯片毛细管电泳法 可以直接测定全血锂 未来同样会有相当大的发展空间 44 对全国三级精神病医疗机构的调查结果 发放问卷47份 收回37份共有24家三级医院开展了锂浓度检测使用离子选择电极法的有17家 70 8 使用原子吸收光谱法 原子发