生物化学第17章-肝脏生化

第十七章肝的生物化学 BiochemistryinLiver 概述 肝细胞结构与功能的异质性 heterogeneity 不同部位的肝细胞获得的氧和营质具有差异 I带 门管周带periportalzone 除在物质代谢中起作用外 还在胆汁酸分泌中起重要作用 III带 小叶中心带centrolobularzone 是生物转化的主要场所 II带 介于I带与III带之间 以终末微血管为中轴 将肝小叶中的肝细胞分为三条带 肝是人体最大的腺体 接受来自门静脉和肝静脉双重血液供应 具有多种代谢功能 而且还具有分泌排泄生物转化等多种重要功能 目录 肝门管区 肝门管区 中央静脉 中央静脉 终末微血管 肝细胞分带示意图箭头表示血流方向 第一节肝在物质代谢中的作用 FunctionofLiverinMaterialMetabolism 一 肝在糖代谢中的作用作用 维持血糖浓度恒定 保障全身各组织 尤其是大脑和红细胞的能量供应 糖异生 肝糖原的合成与分解 肝内进行那些主要的糖代谢途径 不同营养状态下肝内如何进行糖代谢 饱食状态肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪 以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解 饥饿状态以糖异生为主 脂肪动员 酮体合成 节省葡萄糖 二 肝在脂类代谢中的作用 回顾 肝内进行的脂类代谢主要有哪些 脂肪酸的氧化 脂肪酸的合成及酯化 酮体的生成 胆固醇的合成与转变 脂蛋白与载脂蛋白的合成 VLDL HDL apoC 脂蛋白的降解 LDL 作用 在脂类的消化 吸收 合成 分解与运输均具有重要作用 肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收分泌胆汁 其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸 甘油三酯 酮体 胆固醇 磷脂分解脂肪酸的 氧化 胆固醇的降解与排泄 LDL的降解运输合成与分泌VLDL HDL apoC LCAT 三 肝在蛋白质代谢中的作用 在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质 球蛋白除外 清除血浆蛋白质 清蛋白除外 在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基 脱羧基 脱硫 转甲基等 支链氨基酸除外 清除血氨及胺类 合成尿素 四 肝在维生素代谢中的作用 分泌胆汁帮助脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA E K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成 VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3 25 OH VitD3水溶性维生素 辅酶的组成成分 五 肝在激素代谢中的作用 激素的灭活 inactivationofhormone 激素主要在肝中转化 降解或失去活性的过程称为激素的灭活 主要方式 生物转化 第二节肝的生物转化作用 BiotransformationFunctionofLiver 一 生物转化的概述 生物转化的定义一些非营养物质在体内经过代谢转变后 使其极性和水溶性增加 有利于排出体外的过程称为生物转化 biotransformation 生物转化的对象 非营养物质 生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化 使其灭活 inactivate 或解毒 detoxicate 更为重要的是可使这些物质的溶解度增加 易于排出体外 生物转化的主要场所肝是主要器官 但在肺 肾 胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 肝的生物转化作用 解毒作用 二 生物转化反应的主要类型 概述第一相反应 氧化 还原 水解反应第二相反应 结合反应 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外 物质即使经过第一相反应后 极性改变仍不大 必须与某些极性更强的物质结合 即第二相反应 才最终排出 一 氧化反应 最多见的生物转化反应 1 微粒体依赖P450的加单氧酶系 存在部位 微粒体内 滑面内质网 组成 CytP450 NADPH H NADPH 细胞色素P450还原酶催化底物 芳香族脂溶性物质反应类型 环氧化反应羟化反应催化的基本反应RH O2 NADPH H ROH NADP H2O 基本特点 能直接激活氧分子 其中一个氧原子加入底物分子中 另一氧原子被还原为水 故又称为混合功能氧化酶 羟化酶 目录 产物 羟化物或环氧化物举例 苯胺 对氨基苯酚 目录 2 线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶 monoamineoxidase MAO 存在部位 线粒体内催化底物 各种胺类 组胺酪胺等 产物 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛催化的反应 3 醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位 胞液中 催化的反应醇脱氢酶 alcoholdehydrogenase ADH 催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶 aldehydedehydrogenase ALDH 催化醛类生成酸 二 还原反应 硝基还原酶类 nitroreductase 偶氮还原酶类 azoreductase 存在部位 微粒体还原产物 相应胺类供氢体 NADPH 三 水解反应 多种水解酶类存在部位 胞液乙酰水杨酸水杨酸 乙酸 结合对象 凡含有羟基 羧基或氨基的药物 毒物或激素均可发生结合反应 结合剂 葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 乙酰基 甲基等物质或基团 四 结合反应 目录 催化酶葡萄糖醛酸基转移酶 UDP glucuronyltransferases UGT 底物 醇酚胺及羧基等极性基团 举例 苯酚 UDP 苯 葡糖醛酸苷 雌酮 2 硫酸结合反应 硫酸供体3 磷酸腺苷5 磷酸硫酸 PAPS 催化酶硫酸转移酶 sulfatetransferase 底物 酚或芳香胺类产物 硫酸酯 举例 PAP 雌酮硫酸酯 目录 异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A 环氧萘谷胱甘肽S 二氢萘醇谷胱甘肽 6 甲基化反应 5 甘氨酸结合反应 尼克酰胺N 甲基尼克酰胺 甲基的供体 S 腺苷甲硫氨酸 SAM 影响因素 年龄 性别 疾病 诱导物 抑制物等意义 指导用药四 生物转化特点 1 生物转化连续性2 反应类型多样性3 解毒与致毒两重性 三 影响生物转化作用的因素 第三节胆汁与胆汁酸的代谢 MetabolismofBileandBileAcids 主要有机成分胆汁酸盐 含量最高 多种酶类等 一 胆汁 肝细胞分泌一种液体 正常人分泌胆汁300 700ml 天 胆汁酸 bileacids 的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称 以钠盐或钾盐的形式存在 即胆汁酸盐 简称胆盐 bilesalts 一 胆汁酸的分类按结构分 二 胆汁酸的代谢 游离胆汁酸 例 胆酸 结合胆汁酸 初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸 包括胆酸 鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸 次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7 羟基脱氧后生成的胆汁酸 包括脱氧胆酸及石胆酸 目录 胆酸 脱氧胆酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸 目录 鹅脱氧胆酸 石胆酸 次级胆汁酸 初级胆汁酸 二 胆汁酸的代谢 1 初级胆汁酸的生成 部位 肝细胞的胞液和微粒体中 原料 胆固醇 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶 胆固醇7 羟化酶 胆固醇 27C 7 羟化胆固醇 初级游离胆汁酸 24C 胆酸 鹅脱氧胆酸 结合型初级胆汁酸 过程 甘氨酸 牛黄酸 2 次级胆汁酸的生成与肠肝循环 部位 小肠下段和大肠 过程 初级结合胆汁酸 次级游离胆汁酸 脱氧胆酸 石胆酸 甘氨酸 硫磺酸 结合次级胆汁酸 胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念 胆汁酸随胆汁排入肠腔后 95 以上通过重吸收经门静脉又回到肝 在肝内转变为结合型胆汁酸 与新合成的一起 再经胆道再次排入肠腔的过程 6 12次 天 吸收形式 回肠为主动吸收 结肠 大肠为被动吸收 目录 胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要 三 胆汁酸的功能 1 促进脂类的消化与吸收立体构型 亲水与疏水两个侧面 2 抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸 卵磷脂与胆固醇的正常比值 10 1 疏水侧 亲水侧 甘氨胆酸的立体构型 第四节胆色素的代谢与黄疸 MetabolismofBilePigmentandJaundice 胆色素 bilepigment 是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物 包括胆红素 胆绿素 胆素原和胆素等 正常时主要随胆汁排泄 胆色素代谢障碍高胆红素血症 黄疸 胆色素的概念 胆红素 bilirubin 来源体内的铁卟啉化合物 血红蛋白 肌红蛋白 细胞色素 过氧化氢酶及过氧化物酶 约80 来自衰老红细胞中血红蛋白的分解 一 胆红素的生成与转运 生成过程 部位肝 脾 骨髓单核 巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中 过程 氨基酸 胆红素 胆红素的性质亲脂疏水 对大脑具有毒性作用 目录 一 胆红素在血中的转运 与清蛋白结合 意义 1 增加胆红素在血浆中的溶解度 2 限制自由通过生物膜 3不易通过肾小球膜 正常人尿中无这种胆红素 与清蛋白结合的胆红素称未结合胆红素 游离胆红素 间接胆红素 竞争结合剂 如磺胺药 水杨酸 胆汁酸等 运输形式 胆红素 清蛋白复合体 二 胆红素在肝中的转变 与GA结合 摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞 转运 转化 部位 滑面内网质反应 结合反应 主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸 UDPGA 酶 葡萄糖醛酸基转移酶产物 主要为双葡萄糖醛酸胆红素 另有少量单葡萄糖醛酸胆红素 硫酸胆红素 统称为结合胆红素 葡萄糖醛酸胆红素 直接胆红素 葡糖醛酸胆红素的生成 排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中 再随胆汁排入肠道 意义 1 极性 水溶性增加 2 减少细胞毒性 3 易通过肾小球膜由尿排泄 称这种胆红素为结合胆红素 葡萄糖醛酸胆红素 直接胆红素 肝胆红素 10 20 重吸收 门静脉 肝 大部分 肠道 少部分 血液 40 280mg 天胆素 粪便的主要色素 肾脏 游离胆红素 肠腔下段 尿 小便色素来源 大部分 目录 四 血清胆红素与黄疸 正常血清胆红素浓度1 16 mol l 0 1 1mg dl 4 5为游离胆红素 其余为结合胆红素检测胆红素方法 与重氮试剂反应检测意义 有助于黄疸的鉴别诊断 两种胆红素的区别 黄疸 jaundice 隐形黄疸 1 2mg 显形黄疸 2mg 种类 按血清胆红素的来源 溶血性黄疸 hemolyticjaundice 肝细胞性黄疸 hep