白三烯修饰剂在哮喘、过敏性鼻炎同治中地位

白三烯修饰剂在哮喘 过敏性鼻炎同治中的地位 气道炎症与白三烯白三烯受体拮抗剂对哮喘 变应性鼻炎的治疗作用白三烯受体拮抗剂的临床应用 是一种慢性的气道炎症由多种细胞 嗜酸性粒细胞 肥大细胞 T淋巴细胞 中性粒细胞 气道上皮细胞等 及细胞组分共同参与慢性炎症导致气道高反应性的增加 通常出现广泛多变的可逆性气流受限 并引起反复发作性的喘息 气急 胸闷或咳嗽等症状 常在夜间和清晨发作 加剧多数患者可自行缓解或经治疗缓解 支气管哮喘的定义 KardosERS2003 IL 3 IL 5GM CSF 损伤 炎症 IL 4 IL 13 IL 9 IL 4 IL 3 环境 树突状细胞 嗜酸性粒细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 平滑肌 神经 血管 成纤维母细胞 蛋白水解酶 污染酶病毒 粘液 重建 高反应性 气道狭窄 症状 介质 白三烯组织胺PGs酶 Thenoseisthepartofthelung 鼻是肺的一个部分LLichtenstein1982 Asthmaofthenose 鼻哮喘Dr Tuft美国著名的老一辈变态反应学家1984 Oneairway onedisease 一个气道 一种疾病AllergicrhinitisanditsimpactonathmaJACI2001 108 气道炎症 共同的发病机制 鼻炎同哮喘有相似的解剖和炎性细胞 大部分的哮喘患者同时患有鼻炎 近80 的哮喘病人有过敏性鼻炎 AdaptedfromTheWorkshopExpertPanel ManagementofAllergicRhinitisanditsImpactonAsthma ARIA PocketGuide APocketGuideforPhysiciansandNurses 2001 BousquetJandtheARIAWorkshopGroupJAllergyClinImmunol2001 108 5 S147 S334 SibbaldB RinkEThorax1991 46 895 901 LeynaertBetalAmJRespirCritCareMed2000 162 1391 1396 Asthmaalone Allergicrhinitisalone Allergicrhinitis asthma 变应性鼻炎患者 非变应性鼻炎患者 哮喘发生率 Brown大学在对1836名学生进行的研究中发现 曾经患有变应性鼻炎的学生日后患哮喘的百分率为10 5 没有患变应性鼻炎的学生日后患哮喘的百分率为3 6 变应性鼻炎患者的哮喘发作率显著高于非鼻炎患者 SettipaneRJ AllergyProc 1994 15 21 25 一项长达23年的前瞻性研究 白三烯的表达对于其它炎症介质的作用 CysLTsappeartoenhancetheproductionandtheactivityofcytokinesandotherinflammatorymediators CysLTs CytokinesandOtherInflammatoryMediators IL 4 IL 5 eotaxin TNF MIP NO superroxideradicals 其他炎症介质对于白三烯的反作用 cytokinesandotherinflammatorymediatorsappeartoenhancetheproductionandtheactivityofCysLTs CysLTs CytokinesandOtherInflammatoryMediators IL 4 IL 5 eotaxin TNF MIP NO superroxideradicals 半胱胺酰白三烯在哮喘病理过程中的作用 AdaptedfromHayDWPetalTrendsPharmacolSci1995 16 304 309 InflammatoryCells mastcells eosinophils SensoryNerves Cfibers CysLTs Edema BloodVessel DecreasedMucusTransport EosinophilInflux CationicProteinRelease Epithelial CellDamage ContractionandProliferation IncreasedMucusSecretion AirwayEpithelium 气道炎症与白三烯白三烯受体拮抗剂对哮喘 变应性鼻炎的治疗作用白三烯受体拮抗剂的临床应用 哮喘控制目标的改变 05年GINA达到并维持控制1 最少 最好没有 慢性症状 包括夜间症状2 哮喘发作次数最少3 无需因哮喘而急诊4 最少 最好不需要 按需使用 2激动剂5 没有活动 包括运动 限制6 PEF昼夜变异率 20 7 PEF正常或接近正常8 最少或没有药物不良反应 06年GINA达到并维持临床控制1 无 或最少 症状 包括活动受限2 无夜间症状3 无 最少 需接受急救治疗4 最少 很少发生 哮喘急性加重5 肺功能正常或接近正常 哮喘治疗分级 05年GINA根据疾病严重程度分级治疗 06年GINA根据控制水平对哮喘分级治疗根据疾病严重程度分级仅用于研究目的 GINA方案轻 中 重度哮喘病人的治疗 重度持续 中度持续 轻度持续 轻度间歇 按需使用速效 2受体激动剂 GINA2005 白三烯调节剂 哮喘控制水平 出现急性加重后应重新评估维持治疗方案 以确保方案的合理性 准确的定义是 任何一周发生急性加重 该周哮喘未得到控制 肺功能对 5岁儿童不是可靠指标 06年GINA 基于控制情况的哮喘管理途径 哮喘教育环境控制 第一步 第二步 第三步 第四步 第五步 递增 递减 递增 递减 治疗步骤 白三烯修饰剂 06年GINA 分类 半胱氨酰白三烯 cysLT1 受体拮抗剂 孟鲁司特 普鲁卡司特 扎鲁司特5 脂氧酶抑制剂 齐留通 白三烯修饰剂为哮喘控制药物 其作用 1 轻度可变的支气管扩张作用2 减轻症状 包括咳嗽 3 改善肺功能4 减轻气道炎症5 减少哮喘急性发作 1 成人轻度哮喘的替代治疗药物2 某些阿司匹林哮喘3 单独作为控制药比低剂量ICS作用弱4 对中重度哮喘可能作为减少ICS剂量的附加治疗5 对低 高ICS未控制的哮喘患者可改善哮喘控制6 作为ICS附加治疗不如LABA 白三烯修饰剂 06年GINA 尽管使用激素 气道炎症依然存在 ICS inhaledcorticosteroids OCS ICS receivedoralcorticosteroidswithorwithoutICSAdaptedfromLouisRetalAmJRespirCritCareMed2000 161 9 16 20 00010 0001 000100101 Eosinophil 103 gsputum Controlgroup Mildtomoderate ICSlow dose n 10 ICShigh dose n 15 OCS n 10 OCS ICS n 7 Severeasthma Inaclinicalstudyof74patients blocksteroid sensitivemediators blockstheeffectsofCysLTs Inhaledsteroids Montelukast Thesliderepresentsanartisticrendition AdaptedfromPeters GoldenM SampsonAPJAllergyClinImmunol2003 111 1suppl S37 S42 BisgaardHAllergy2001 56 suppl66 7 11 Steroid sensitivemediatorsplayakeyroleinasthmaticinflammation CysLTsplayakeyroleinasthmaticinflammation SteroidsdoNOTinhibitCysLTformationintheairwaysofasthmaticpatients DUALPATHWAY 半胱胺酰白三烯 气道炎症的另一途径 吸入激素 炎症 气道高反应性 支气管扩张作用 长期应用 最佳哮喘控制 白三烯受体拮抗剂 长效 受体激动剂 炎症 气道高反应性 支气管扩张作用 炎症0气道高反应性 支气管扩张作用 GraemeP currie QuarterlyJournalofMedicine2005 Vol 98 3 1771 82 过敏性鼻炎 哮喘 抗 白三烯 吸入性类固醇 抗组胺 b2 激动剂 避免接触过敏原 免疫治疗 鼻类固醇 吸入性类固醇 气道炎症与白三烯白三烯受体拮抗剂对哮喘的治疗作用白三烯受体拮抗剂 LTRA 的临床应用LTRA作为一线治疗LTRA与ICS联合用药LTRA与ICS LABA三联用药 白三烯受体拮抗剂作为哮喘一线治疗 N 400 MildPersistentAsthma Zeiger AmJMed2005 118 649 657 MildAsthmaMontelukastvsInhaledCorticosteroidStudyMIAMI Zeiger AmJMed2005 118 649 657 MildAsthmaMontelukastvsInhaledCorticosteroidStudyMIAMI Zeiger AmJMed2005 118 649 657 MildAsthmaMontelukastvsInhaledCorticosteroidStudyMIAMI Zeiger AmJMed2005 118 649 657 MildAsthmaMontelukastvsInhaledCorticosteroidStudyMIAMI Montelukastvs InhaledBeclomethasone孟鲁司特同吸入皮质激素对中度哮喘的对照研究 Oncedailyatbedtime 200 gtwicedailyAdaptedfromMalmstromKetalAnnInternMed1999 130 6 487 495 Montelukastvs InhaledBeclomethasone 12 weekstudy 研究设计 PeriodISingle blindrun in PeriodIIDouble blindtreatment PeriodIIIDouble blindwashout Placebo n 895 Montelukast10mg n 387 Placebo n 257 Placebo Beclomethasone400 g n 251 20481215 Weeks 50403020100 10 200 gtwicedailyviaspacer Nvaluesrefertoallpatientsincludedintheintention to treatanalysisformorningPEFR OncedailyatbedtimeAdaptedfromMalmstromKetalAnnInternMed1999 130 6 487 495 Montelukastvs InhaledBeclomethasone 12 weekstudy 孟鲁司特起效速度快ChangeinMorningPEFRin895PatientsAge15 85Years Mean SEchangefrombaseline L min Daysonactivetreatment 13579111315171921 Beclomethasone400 g n 244 Montelukast10mg n 372 Placebo n 244 Oncedailyatbedtime 200 gtwicedailyviaspacerp 0 05vs placeboforbothactivetreatmentsatweek12AdaptedfromMalmstromKetalAnnInternMed1999 130 6 487 495 Dataonfile MSD Montelukastvs InhaledBeclomethasone 12 weekstudy 外周血嗜酸性细胞数的变化 Mean SEeosinophilcount 103 l Montelukast10mg n 387 Beclomethasone400 g n 251 Placebo n 257 Weeks 0 050 00 0 05 0 10 0 15 03691215 PlaceboWashout 895PatientsAge15 85Years Montelukastvs InhaledBeclomethasone 12 weekstudy 哮喘发作的情况TimetoFirstAsthmaAttackin895PatientsAge15 85Years 200 gtwicedailyviaspacer Oncedailyatbedtime p 0 006montelukastvs placebo p 0 001beclomethasonevs placeboNS nosignificantdifferencebetweenmontelukastandbeclomethasoneAdaptedfromMalmstromKetalAnnInternMed1999 130 6 487 495 Dataonfile MSD Proportionofpatientswithoutanattack Beclomethasone400 g n 248 Daysafterrandomization 1 000 950 900 850 800 750 70 Montelukast10mg n 379 Placebo n 253 0102030405060708090 P NS 白三烯受体拮剂与吸入激素联合用药 InvestigationofMontelukastasaPartnerAgentforComplementaryTherapy对吸入氟替卡松的哮喘病人加用孟鲁司特或沙美特罗的治疗效果的观察 治疗期间至少1次哮喘发作的病例数分析 SteroidTaperingStudy孟鲁司特用于皮质激素减量的研究 OncedailyatbedtimeDataonfile MSD MontelukastCorticosteroid TaperingStudyinRealWorldSetting 48 weekstudy 激素剂量Corticosteroiddoseatbaselineandafter12and48weeksoftherapywithmontelukast10mg n 580 inpatientsage15 71years Corticosteroiddose g day Baseline 959 81 reduction p 0 001 0 200 400 600 800 1000 172 178 Week12 Week48 82 reduction p 0 001 10mgoncedailyatbedtimeDataonfile MSD MontelukastCorticosteroid TaperingStudyinRealWorldSetting 48 weekstudy 激素被完全撤除的病人数 ofPatientswithcompletetapering Baseline 0 0 20 40 60 80 100 60 61 Week12 Week48 n 581 581PatientsAge15 71Years n 580 n 580 孟鲁司特钠联合布地奈德与布地奈德倍量治疗中度哮喘的研究 研究设计 周 无哮喘症状天数 Modifiedintention to treatandnon parametricapproach 夜间觉醒次数 夜间觉醒次数中位百分数 Calculations 12 3 2 3x100 81 3 12 313 8 3 9x100 71 7 13 8 AMPEF的改变所有组 p 0 36 周 Montelukast10mgonce dailyalongwithbudesonide400 gtwice daily Budesonide800 gtwice daily AMPEF的改变Asthma AR病人组事后分析 p 0 03 Montelukast10mgonce dailywithbudesonide400 gtwice daily Budesonide800 gtwice daily 周 AMPEF的改变Asthma AR病人组 Montelukast10mgonce dailyalongwithbudesonide400 gtwice daily Budesonide800 gtwice daily AMPEF的改变Asthma AR病人 使用治疗过敏性鼻炎的药物 事后分析 Intranasalsteroidsorantihistaminesorothertreatmentsforrhinitis p 0 02 周 Montelukast10mgonce dailyalongwithbudesonide400 gtwice daily Budesonide800 gtwice daily 白三烯受体拮抗剂与LABA的选用 持续哮喘每日吸入400 800ug dBDP 或相当剂量 评价吸入方法检查顺应性排除诱发因素 持续哮喘肺功能变化不大或合并过敏性鼻炎 加白三烯受体拮抗剂 症状控制 加LABA no yes no 加LABA 制订长期随访计划 持续哮喘肺功能下降 症状控制 加白三烯受体拮抗剂 Chest2005 128 2954 62 白三烯受体拮抗剂与ICS LABA三联用药 孟鲁司特降低FP SM治疗哮喘病人的炎症指标 GraemeP AmJRespirCritCareMedVol167 1232 2003 研究流程 2w 1st随机治疗 加孟鲁司特或安慰剂 2nd随机治疗 加孟鲁司特或安慰剂 FP SM头2w FP第3w FP SM头2w FP第3w V1 d0 V2 d14 V3 d28 V5 d35 V6 d49 V6 d56 Run in期 单用FP SM FP SM FP FP SM FP AMPPC20值和恢复时间 FP SM ML FP ML FP SM PL FP PL P 0 05 P 0 05 P 0 05 1 5 1 0 0