立普妥研究解读--更新版2015年

立普妥研究解读 龚昌平中山团队 立普妥临床研究荟萃 斑块 1 颈动脉斑块研究 ASAP ARBITER ATROCAP冠脉斑块研究 GAIN ESTABLISH REVERSAL TWINS心内科 2 稳定型冠心病 CHD GREACE TNT IDEAL心内科 3 急性冠脉综合症 ACS PROVEIT MIRACL 心内科 ACS患者PCI围手术期 ARMYDA系列研究 ARMYDA ACS ARMYDA RECAPTURE NAPLESI NAPLESII心内科 神经内科 4 高血压 HBP ASCOT神经内科 5 缺血性卒中 短暂性脑缺血发作 TIA SPARCL内分泌科 6 糖尿病 DM CARDS 一项研究的主要内容 一 研究的背景和目的 二 研究的设计 三 研究的结果 四 研究的意义 立普妥在稳定逆转斑块方面积累了最多的循证证据 ASAP Lancet2001 357 577 81 ARBITER Circulation 2002 106 2055 2060 ATROCAP ThrombHaemost2002 88 41 7 GAIN Circulation 2001 104 387 392 ESTABLISH Circulation 2004 110 1061 1068 REVERSAL JAMA 2004 291 1071 1080 颈动脉是存在于脊椎动物颈部的动脉 颈动脉斑块研究 ASAPARBITERATROCAP ASAP 强化治疗与常规治疗对动脉粥样硬化进程影响的研究 研究设计 随机 双盲 平行组研究与辛伐他汀的 头对头 研究 随访2年 0周 立普妥40mg 日4周 立普妥80mg 日 0周 辛伐他汀20mg 日4周 辛伐他汀40mg 日 杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0 7mm或球部达0 9mm 325名患者 SmildeTJ etal Lancet 2001 357 577 581 主要终点 2年后内膜中膜厚度 IMT 的平均变化值 ASAP 立普妥80mg 日强化降脂逆转颈动脉斑块 0 031 0 04 0 03 0 02 0 01 0 0 01 0 02 0 03 0 04 IMT的变化 mm 立普妥 辛伐他汀 0 036 SmildeTJ etal Lancet 2001 357 577 581 与基线相比显著逆转P 0 0017 P 0 0001 ARBITER 降胆固醇治疗对动脉生物学影响的研究 研究设计 单中心 随机 开放性 平行组研究与普伐他汀的 头对头 研究 符合NCEPATP 降脂治疗标准年龄 18岁排除标准 目前正在接受降脂药物治疗已知对他汀类药物不耐受颈动脉内膜剥脱术病史 立普妥80mg 日 普伐他汀40mg 日 随访12个月 161名患者 主要终点 1年后颈总动脉内膜中膜厚度 IMT 平均变化值 TaylorAJ etal Circulation 2002 106 2055 2060 ARBITER 立普妥80mg 日强化降脂逆转颈动脉斑块 TaylorAJ etal Circulation 2002 106 2055 2060 0 034 0 04 0 03 0 02 0 01 0 0 01 0 02 0 03 0 04 IMT的平均变化 mm 立普妥 普伐他汀 0 025 p 0 03 ATROCAP 阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用 研究设计 随机 双盲 安慰剂对照 对切除标本进行组化分析 双侧颈动脉狭窄准备分两步做颈动脉内膜剥脱术 立普妥20mg 日 安慰剂 CortellaroMetal ThrombHaemost 2002 88 41 47 入选患者 n 59 第一次颈动脉内膜剥脱术 平均治疗4 5个月 第二次颈动脉内膜剥脱术 注 研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗 阿司匹林100mg d 不耐受者给予噻氯匹定400mg d 对切除标本进行组化分析 ATROCAP 立普妥 20mg即能够减少颈动脉壁炎症 稳定斑块 稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制 CortellaroMetal ThrombHaemost 2002 88 41 47 冠状动脉是供给心脏血液的动脉 冠脉斑块研究 GAINESTABLISHREVERSALTWINS GAIN ACS患者早期强化他汀治疗稳定斑块 GAIN研究为多中心 随机 开放研究 用3D血管内超声 IVUS 测定斑块体积和斑块回声变化131名ACS患者随机接受立普妥20 80mg 日与常规治疗12个月立普妥组患者起始剂量20 40mg 日 为达到LDL C 100mg dL的目标值 剂量最大可调至80mg 日常规治疗组采用常规的降脂治疗 但不使用立普妥立普妥组LDL C降低42 平均剂量32 5mg 日 常规治疗组LDL C降低16 SchartlMetal Circulation2001 104 387 392 高回声指数变化百分比 立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变 而这种改变可能减少斑块破裂的风险 立普妥组 常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42 10 GAIN 立普妥 平均32 5mg 天稳定斑块 减少斑块破裂危险 P 0 021 SchartleM Circulation 2001 104 387 392 n 46 n 50 GAIN 随机 开放 多中心研究 对比立普妥 平均剂量32 5mg 治疗与常规治疗对冠脉动脉粥样硬化的影响 入选131名冠心病患者 用3D血管内超声 IVUS 检测斑块体积及斑块表面高回声指数的变化 随访12个月 ESTABLISH ACS患者早期他汀治疗 强化治疗组 立普妥20mg 入选患者 ACS患者PCI后 70患者 常规治疗组 降脂饮食为主 如LDL C 150mg dL 加用胆固醇吸收抑制剂 6个月 IVUS 主要终点 通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数 IVUS OkazakiS etal Circulation 2004 110 1061 68 ESTABLISH研究 阿托伐他汀20mg治疗 斑块出现逆转 Circulation 2004 110 1061 1068 阿托伐他汀n 24 13 1 与基线比显著逆转P 0 0001 常规治疗组n 24 与基线比显著进展P 0 0276 8 7 p 0 0001 10 5 0 5 10 15 20 逆转 斑块体积变化百分比 进展 筛选 阿托伐他汀80mg 天 普伐他汀40mg 天 REVERSAL 试验设计 设计 前瞻 随机 双盲 多中心研究背景 美国34家社区及三级护理医院 双盲期 随访18个月进行IVUS检查 包括基线血管内超声 IVUS 安慰剂导入期 随机分组654例患者 2 7 普伐他汀 与基线相比 动脉粥样硬化显著进展 0 4 阿托伐他汀 与基线相比无明显变化 动脉粥样硬化进展被阻断 主要终点 斑块总体积百分比改变 斑块总体积改变 1 0 1 2 3 与基线相比有进展 P 0 001 与基线相比无变化 P 0 98 LDL C降低与斑块体积改变的关系 LDL C百分比改变 20 15 10 5 0 5 10 15 斑块体积改变 mm3 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 两治疗组 n 502 如不计使用何种药物 要阻断动脉粥样硬化进展 需要将LDL C降低至少50 虚线显示均值的95 置信区间的上下限 20 斑块体积改变mm3 LDL C百分比改变 15 10 5 0 5 15 20 普伐他汀组 n 249 阿托伐他汀组 n 253 服用普伐他汀的病人 即使LDL C降 50 仍然显示疾病进展 任意LDL C降低水平 使用阿托伐他汀者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢 虚线显示均值的95 置信区间的上下限 不同他汀研究的启示 LDL C降低50 阿托伐他汀阻断斑块进展 普伐他汀组斑块仍在进展 REVERSAL 2009TWINS首次以全新视角揭示了他汀早期获益的机制 首次用双重检测手段评估阿托伐他汀对AS的影响 HirayamaA etal AdwancePublicationbyJ STAGE TWINS两种监测手段 血管内超声 IVUS 通过测量斑块体积评估斑块进展或逆转血管内镜 通过观察斑块的黄色成分并对其评分来评估斑块的稳定性 黄色成分越多 斑块越不稳定 0级1级2级3级4级5级无黄色浅黄黄色深黄金黄破裂斑块 HirayamaA etal AdwancePublicationbyJ STAGE TWINS研究设计 HirayamaA etal AdwancePublicationbyJ STAGE 治疗后血管内镜黄色斑块评分和斑块体积改变 5 1 0 0 15 20 1 2 1 4 1 5 评分 1 3 1 1 1 6 基线 28周 80周 p 0 001 NS p 0 001 p 0 001 p 0 001 p 0 001 斑块体积改变百分比 10 Pairedt test Wilcoxonmatched pairsignedrank sumtest HirayamaA etal AdwancePublicationbyJ STAGE 血管内镜评分在他汀治疗早期 28周 显著降低 之后无明显变化 IVUS测定的斑块体积在治疗早期 28周 和后期 80周 均持续减少 9 4 18 9 稳定型冠心病患者立普妥强化降脂治疗 GREACETNTIDEAL TheGREACEstudywasconductedindependentlyofanyfundingorsupportfromthepharmaceuticalindustry GREekAtorvastatinandCoronaryheartdiseaseEvaluation TheGREACEStudy 在高胆固醇血症患者 比较标准化治疗 阿托伐他汀治疗以达到NCEP的目标 和 常规 治疗在冠心病二级预防中的作用 概述 希腊高胆固醇血症和冠心病的发病率持续增长 缺乏全国性的有效治疗脂质异常血症患者的指南 GREACE研究目的是比较冠心病二级预防的两种治疗方案 共入选1600名患者 标准化治疗 积极降脂达到NCEP目标 n 800 和常规治疗 n 800 对预防再发冠脉事件的效果 GREACE研究选用阿托伐他汀是因为证据表明该药是降低TC和LDL C最有效的药物 且最有利于患者达到并保持LDL C的治疗目标 该研究在希腊独立完成 不受任何制药公司资助 标准化治疗和常规治疗 标准化治疗 患者在专科医院按照严格的治疗方案以达到NCEP的LDL C目标患者接受阿托伐他汀10mg d治疗 可增加剂量达80mg d 以达到NCEP的LDL C目标 平均24mg d thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 常规治疗 由医生选择决定患者的治疗 如果患者没有医生 则为他们指定一名医生所有患者允许服用任何药物 包括他汀治疗包括生活方式改善 饮食和运动 以及降脂药物 开始入选1998年1月 停止入选1999年11月 研究结束2001年12月 平均随访时间 3年 严格治疗 n 800 阿托伐他汀10 80mg d目标 LDL C 100mg dL 常规治疗 n 800 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 anddataonfile VGAthyros 研究设计 1600名伴有冠心病的高胆固醇血症患者 经过6周低脂饮食LDL C 100mg dL 2 59mmol L 主要终点相对危险的降低 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 降低 P 0 0021 P 0 0017 P 0 0011 P 0 034 P 0 0001 P 0 0032 P 0 021 稳定性冠心病患者立普妥强化降脂治疗 治疗新目标研究 研究目的 TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性 随机临床研究旨在评估 将稳定型冠心病患者的LDL C降至远低于100mg dL时的疗效和安全性 入选患者 有CHD病史LDL C 130 250mg dL 3 4 6 5mmol L TG 600mg dL 6 8mmol L 研究设计 主要疗效分析 到首次发生严重心血管事件的时间 冠心病死亡非致死性非手术相关性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中 立普妥 10mg 立普妥 10mgLDL C目标 100mg dL 2 6mmol L 立普妥 80mgLDL C目标 75mg dL 1 9mmol L 双盲期n 10 001LDL C 130mg dL 3 4mmol L 筛选和洗脱期n 18 469 开放导入期n 15 464 基线 1 8周 8周 中位随访时间 4 9年 n 5006 n 4995 ModifiedfromLaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 主要疗效终点 主要心血管事件 主要心血管事件累积发生率 相对危险降低22 主要心血管事件 CHD死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中 时间 年 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 立普妥 10mg 立普妥 80mg 要点 TNT研究是第一个用于评估稳定型冠心病患者将LDL C降至远低于100mg dL时临床获益的随机化实验在大多数CHD相关疾病的终点上 立普妥80mg都显示出比10mg更显著的临床获益 20 主要心血管事件的联合终点上 立普妥80mg组比10mg显著降低22 立普妥80mg组比10mg组的脑卒中危险显著降低25 进一步增加了立普妥80mg安全性的证据 IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidlowering强化降脂进一步降低终点事件IDEAL研究 计划随访5 5年 8 888名患者 Atorvastatin80mg day Simvastatin20mg day titratedto40mgifrequired IDEAL 强化降脂进一步降低终点事件 来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为CHD的患者既往曾因MI住院 并适合他汀治疗 患者群 主要终点 主要冠心病事件 冠心病死亡 非致死性心肌梗死 心脏骤停复苏 次要终点 主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 前瞻性随机开放盲终点 PROBE IDEAL研究的基线LDL C水平与4S研究的终点水平一致 4S IDEAL 5 5Years Simvastatin20 40mg Atorvastatin80mg 8 888名患者77 已接受他汀治疗 TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 Simvastatin51 Atorvastatin12 Pravastatin10 Others4 IDEAL基线特征显示 绝大多数患者正在服用冠心病二级预防药物 与4S相比有很大提高 ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 Long termInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup NEnglJMed 1998 339 1349 1357 SacksFMetal NEnglJMed1996 335 1001 1009 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 7 22 LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 IDEAL是第一个更接近 临床实践 的他汀研究 前瞻 随机 开放 盲终点 PROBE 设计与临床实践更相似 研究的结果更适用于临床工作唯一没有导入 洗脱期的他汀二级预防研究更少的排除标准 90 参加筛选的患者都被随机化入组到IDEAL研究中随机化前 更高的他汀服用率 77 更多的患者同时服用心血管活性药物 如阿司匹林 阻滞剂以及其它抗高血压药物反映了4S研究发表后的10余年 CHD的治疗已明显改善 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 HR 0 89 P 0 07 ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 主要终点 主要冠脉事件有进一步降低的趋势 P 0 07 11 P 0 07 主要冠脉事件 冠心病死亡 非致死性心肌梗死 或心脏骤停复苏 时间 年 累积危险 ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 次要终点 非致死性心肌梗死显著降低 P 0 02 17 P 0 02 时间 年 累积危险 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 16 HR 0 87 P 0 02 Simvastatin Atorvastatin ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 次要终点 主要心血管事件显著降低 P 0 02 13 P 0 02 累积危险 时间 年 主要心血管事件 主要冠脉事件 脑卒中 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 HR 0 84 P 001 Simvastatin Atorvastatin ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 次要终点 所有冠心病事件显著降低 P 0 001 16 P 0 001 累积危险 时间 年 所有冠心病事件 主要冠脉事件 冠脉血运重建 不稳定心绞痛住院 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 HR 0 84 P 001 Simvastatin Atorvastatin ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 次要终点 所有心血管事件显著降低 P 0 001 16 P 0 001 累积危险 时间 年 所有心血管事件 所有冠心病事件 脑卒中 充血性心衰住院 外周动脉疾病 主要终点未达到统计学差异的可能原因 两组LDL C差别比预期的稍小实际平均随访时间为4 8年 短于预计的5 5年如果采用TNT研究的主要终点 纳入卒中 则降低13 P 0 02 如采用PROVEIT研究的终点 总心血管事件 包括血运重建 则降低16 P 0 001 与PROVEIT的结果完全一致 PedersenTRetal JAMA2005 294 2437 2444 非致死性MI 所有冠脉事件 主要冠脉事件 4S常规治疗vs 安慰剂 34 4S常规治疗vs 安慰剂 37 4S常规治疗vs 安慰剂 27 IDEAL 立普妥强化治疗临床获益超越4S的常规治疗 所有心血管事件 4S常规治疗vs 安慰剂 26 血管重建术 4S常规治疗vs 安慰剂 37 IDEAL 研究结论 在已有心肌梗死的患者 强化降低LDL C尽管没有使主要冠脉事件的降低达到统计学意义 P 0 07 但确实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死 心血管死亡率和总死亡率无差异 已有心肌梗死患者强化降低LDL C可获益 同时不会增加非心血管死亡或其它严重不良反应 PedersenTRetal JAMA2005 294 2437 2444 IDEAL要点 IDEAL研究再次证实TNT PROVE IT的结论 立普妥强化他汀治疗比 常规治疗 使冠心病患者获益更多IDEAL再次证实立普妥最高剂量80mg的安全性IDEAL与TNT促进血脂指南的修订 TNT IDEAL影响了AHA ACC和NKF指南的更新 1 GrundySM etal Circulation 2004 110 227 2392 SmithSC etal Circulation 2006 113 2363 23723 AMERICANDIABETESASSOCIATION DiabetesCare 2007 30 S1 S4 S414 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2007 49 S2 S12 S1545 AdamsRJ etal Stroke 2008 39 2007年3月 基于TNT IDEAL研究 美国FDA批准的阿托伐他汀的5个新适应征 ASCOT LLA CARDS TNT MIRACLPROVEIT SPARCL IDEAL ALLIANCE GREACE 中危高危极高危 美国FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征 非致死性心肌梗死 致死性或非致死性脑卒中 某些类型心脏手术 因心力衰竭住院 立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物 心绞痛 美国立普妥产品说明书 立普妥临床终点 事件研究 ACS 更早他汀治疗能否获益 更强治疗比常规治疗能否进一步获益 MIRACLPROVEIT MIRACL研究设计 N 3086随机接受立普妥80mg或安慰剂治疗4个月主要终点 到发生以下事件的时间 死亡 非致死性急性心梗 心脏骤停复苏和不稳定心绞痛再次入院 Schwartzetal JAMA 2001 285 1711 MIRACL 立普妥强化治疗减少ACS后早期事件 NS 无显著性 RR 危险降低 AdaptedfromdeLemosetal JAMA 2004 292 1307 withpermission AdaptedfromSchwartzetal JAMA 2001 285 1711 withpermission SchwartzandOlsson AmJCardiol 2005 96 suppl 45F MIRACL A to Z 10 0 5 15 时间 月 0 2 3 1 4 10 0 5 0 2 3 1 4 死亡 急性心梗 心脏骤停和不稳定心绞痛 安慰剂 安慰剂 立普妥80mg 辛伐他汀40mg 80mg 17 2 8 2 8 1 14 6 RR 0 84 P 048 RR 1 01 P NS 死亡 急性心梗 脑卒中和不稳定心绞痛 时间 月 MIRACL 早期就显著降低脑卒中降低幅度与在稳定性冠脉疾病治疗中观察到的结果相当 CARE 胆固醇和再发事件 LIPID 普伐他汀对缺血性疾病的长期干预 立普妥剂量 80mg 普伐他汀剂量 40mg AdaptedfromByingtonetal Circulation 2001 103 387 withpermission AdaptedfromWatersetal Circulation 2002 106 1690 withpermission SchwartzandOlsson AmJCardiol 2005 96 suppl 45F 2 0 1 4 3 0 12 24 36 48 60 安慰剂 CAREandLIPID MIRACL 安慰剂 普伐他汀 1 0 绝对危险降低 P 02 0 8的绝对危险降低 P 045 立普妥 致死或非致死性脑卒中 时间 月 MIRACL结论 与安慰剂相比 立普妥80mg强化治疗显著降低ACS后早期缺血性事件发生率治疗4个月时 主要终点发生率降至14 2 vs17 2 安慰剂组 P 048 脑卒中降至0 8 vs1 6 安慰剂组 P 045 Watersetal Circulation 2002 106 1690 第一个显示ACS早期 强化他汀治疗显著获益的证据更早降低事件 立普妥80mg早期 强化治疗仅4个月即可显著降低ACS患者心血管事件 MIRACL要点 PROVEIT研究 PravastatinOfatorVastatinEvaluationandInfectionTherapy TIMI22 普伐他汀或立普妥疗效评估及抗感染治疗 TIMI22 PROVEIT研究背景 使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性 但LDL胆固醇降低的最佳水平仍未有定论第一项在临床终点上两个他汀直接对比 head to head 的研究由施贵宝和三共公司赞助按照原设计 是非劣势试验 目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差 而按照既往他汀类研究推断 PROVEIT研究4000例的病人数 2年的观察时间 很可能得出非劣势成立的结论 PROVEIT研究目的 急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗 是否降低心脏事件危险性 强效降脂 LDL降至65mg dL 是否比标准治疗 LDL降至95mg dL 带来更显著临床获益 PROVEIT试验设计 急性冠脉综合征稳定后10天内患者 TC 240mg dl 2 2因子随机化 N 4000 普伐他汀每日40mg 立普妥每日80mg 15 5天后随访调查 加替沙星400mg 天 10天 月 加替沙星400mg 天 10天 月 安慰剂 安慰剂 ASA 标准治疗 第30天随访调查 其后每四个月随访调查 平均随访两年 最少18个月 主要终点事件 死亡 心梗 需再次住院的不稳定性心绞痛 脑卒中或血管重建术 ChristopherP Cannon etal AmJCardiol2002 89 860 1 PROVEIT研究结果 16 P 0 005 立普妥80mg 普伐他汀40mg ChristopherP Cannon etal NENGLJMED350 15 主要终点事件发生率 PROVEIT进一步分析 ACS患者阿托伐他汀80mg治疗6个月即显著获益 ChristopherP Cannon etal NEnglJMed 2004 350 1 7 PROVEIT结论 与标准降脂治疗 普伐他汀40mg 日 相比 对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗 立普妥80mg 日 能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生 早期 持续地降低LDL胆固醇至显著低于目前治疗目标值的水平 立普妥组 LDL C中位数水平降至62mg dl 能使这些患者获益 立普妥强效降脂在治疗早期 30天 即显示获益 且在6个月时即可显著获益 近年 众多研究探讨ACS患者PCI围手术期的他汀管理 ARMYDA系列研究ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESINAPLESII ARMYDA系列研究背景介绍 意大利 Patti教授等 独立研究围手术期应用药物 氯吡格雷 阿托伐他汀 对预后的影响 2004年陆续发表 ARMYDA ACS 术前应用他汀对接受PCI的ACS患者预后的影响 入选患者 n 191 非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗 48小时 阿托伐他汀80mg d 40mg d n 96 安慰剂 n 95 PCI术 n 171 阿托伐他汀 40mg d 阿托伐他汀 40mg d 随机分组 主要终点 30天内发生主要心脏不良事件 死亡 心肌梗死或血运重建 术前12小时 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 随机 安慰剂对照研究 阿托伐他汀 安慰剂 P 0 01 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 ARMYDA ACS PCI术前给予阿托伐他汀 显著增加无心脏事件存活率 1 2 3 7 14 21 30 PCI术后时间 天 0 20 40 60 80 100 无主要心脏不良事件的存活率 95 83 术前阿托伐他汀治疗使术后30天内主要心脏不良事件的绝对风险显著降低12 1 3 0 36 4 8 3 6 1 1 10 4 4 2 2 1 12 2 0 75 0 44 2 8 0 88 0 59 3 9 0 12 0 05 0 50 0 2 3 4 1 5 NSTEMI LVEF 40 b a受体拮抗剂 受体阻滞剂 ACEI 阿托伐他汀 30天内发生主要心脏不良事件比值比 OR ARMYDA ACS多因素分析显示 PCI术前阿托伐他汀治疗使术后主要心脏事件降低88 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 ARMYDA RECAPTURE AtorvastatinforReductionofMYocardialinfarctionDuringAngioplasty 评估长期接受他汀治疗的患者 PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗的疗效 ARMYDA RECAPTURE 研究设计 造影前12小时阿托伐他汀80mg造影前2小时阿托伐他汀40mg 177例 PCI 造影前12hrs 2hrs安慰剂 175例 主要终点 30天心脏死亡 MI TVR 靶血管重建 发生率 30天 长期 30天 他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛或NSTE ACS患者 阿托伐他汀40mg d PresentedinACC2009 PresentedinACC2009 30天时联合主要终点显著降低 ARMYDA RECAPTURE 长期他汀治疗的患者 PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后 P 0 045 0 1 2 ARMYDA RECAPTURE多因素分析显示 术前大剂量阿托伐他汀使术后30天主要心脏事件降低48 ACS LVEF 40 IIb IIIa受体阻断剂 3 4 5 1 8 0 72 4 6 2 1 0 53 8 2 3 2 1 2 8 8 负荷量阿托伐他汀 0 52 0 20 0 82 多个支架 2 4 1 1 5 4 P 0 041 PresentedinACC2009 0 1 2 LVEF 40 IIb IIIa受体阻断剂 3 4 5 2 2 0 37 13 0 2 7 0 59 12 7 负荷量阿托伐他汀 0 17 0 10 0 81 多个支架 1 8 0 48 7 0 P 0 026 ARMYDA RECAPTURE多因素分析显示 术前大剂量阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低83 PresentedinACC2009 ARMYDA RECAPTURE 结论 ARMYDA RECAPTURE提示长期他汀治疗的患者 PCI前再次给高负荷量的阿托伐他汀可改善患者临床结局如果将来有更多的研究验证这一结论 ARMYDA RECAPTURE研究的结果可能会影响非ST段抬高ACS急性期的治疗模式 PCI术前阿托伐他汀强化治疗 显著改善患者预后 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 PresentedinACC2009 ACS患者无论既往是否服用他汀 无论急诊PCI还是择期PCI 术前阿托伐他汀强化治疗均可显著改善ACS患者预后 排除标准 N 1 048 既往他汀药物治疗 N 801 急诊冠脉造影 N 92 射血分数 30 N 88 他汀禁忌症 N 52 严重肾衰竭 N 15 随机分组 N 270 排除 N 29 改为药物治疗 N 13 需行搭桥手术 N 16 造影前12小时 阿托伐80mg 造影前2小时 阿托伐40mg N 135 冠脉造影 阿托伐40mg N 120 主要终点 CIN发生率 第一次血样 术前 第二 三次血样 术后24 48小时 肌酐 C反应蛋白 行冠脉造影 48小时 的NSTE ACS患者 N 1 318 造影前12小时 安慰剂 造影前2小时 安慰剂 N 135 安慰剂 N 121 PattiGetal AmJCardiol 2011 108 1 1 7 ARMYDA CIN 评估NSTEMI患者PCI术前短期 高剂量阿托伐他汀治疗对CIN的作用 阿托伐他汀组 安慰剂组 阿托伐他汀组 安慰剂组 对比剂肾病发生率 0 3 6 9 12 15 P 0 046 5 13 2 CIN定义为 Scr较基线升高 25 或绝对升高 0 5mg dl 44 mol L ARMYDA CIN研究 PCI术前大剂量阿托伐他汀治疗显著降低CIN发生率 PattiGetal AmJCardiol 2011 108 1 1 7 发生CIN的OR 0 1 3 6 9 12 OR 95 CI P 4 4 1 2 15 7 4 0 1 2 13 1 1 6 0 51 4 8 0 34 0 12 0 97 0 043 0 43 0 022 0 023 年龄 65岁 造影剂用量超过最大值 造影剂负荷 阿托伐他汀 MultivariableAnalysis PattiGetal AmJCardiol 2011 108 1 1 7 ARMYDA CIN研究 PCI术前阿托伐他汀治疗是降低CIN风险的独立预测因子 PCI术CRP峰值 基线CRP水平两组间无显著性差异 阿托伐他汀组5 4 8 1mg L 安慰剂组6 3 10 8mg L P 0 90 P 0 01 PattiGetal AmJCardiol 2011 108 1 1 7 ARMYDA CIN研究阿托伐他汀降低CIN风险与抗炎作用有关 ARMYDA CIN的临床意义 PCI术前高剂量阿托伐他汀治疗显著降低CIN风险 1 阿托伐他汀组CIN风险显著降低66 NNT 12 每治疗12个患者即能预防1人发生CIN 该研究中包括25 30 糖尿病患者 常合并肾功能不全 故阿托伐他汀对CIN的预防作用更具有临床价值 PCI术前高剂量阿托伐他汀治疗显著缩短住院时间 2 阿托伐他汀组2 9 0 9天vs安慰剂组3 2 0 8天 P 0 007 该研究进一步支持PCI术前应尽早启动高剂量阿托伐他汀治疗 他汀包括 阿托伐他汀29 平均剂量 22 9mg d 普伐他汀29 平均剂量 32 10mg d 辛伐他汀39 平均剂量 24 9mg d 氟伐他汀3 80mg d NAPLESI 评估PCI术前3天他汀治疗对围手期MI的影响 入选患者 n 451 非Q波MI准备行择期PCI之前未服用他汀 术前3天 随机 他汀治疗 非他汀治疗 对照 研究终点 术后6 12小时非Q波心梗发生率 定义为单纯CK MB升高 5 ULN 或伴有心绞痛 ST段或T波异常 BriguoriCetal EurHeartJ2004 25 1822 8 NAPLESI PCI术前3天他汀治疗显著降低围手期心肌梗死 BriguoriCetal EurHeartJ2004 25 1822 8 CK MB 5 ULN的患者比例 cTnl 5 ULN的患者比例 NAPLESII NovelApproachesforPreventingorLimitingEventStudy预防或减少事件新方法的研究 单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响 CarloBriguori MD PhDLaboratoyofInterventionalCardiologyClinicaMediterranea Naples Italy NAPLESII 背景 围手术期非Q波心梗是PCI术后常见并发症 也是影响预后的重要因素1现有的数据提示术前3 7天开始服用他汀可以预防围手术期心梗2 3单次高负荷量阿托伐他汀 80mg 24小时内 是否可以减少围手术期心梗 1HermannJ EurHeartJ2005 25 24932PasceriV etal Circulation2004 110 674 83BriguoriCetal EurHeartJ2004 25 1822 8 NAPLESII 研究设计 前瞻性 随机 双组 2中心 临床自发性研究 冠状动脉内新病灶 择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性 包括SAP和UAP 术前24h阿托伐他汀80mg 338名 术前24小时不服用阿托伐他汀 330名 阿司匹林氯吡格雷 术前300mg负荷量 择期PCI 术后6hrs和12hrsCKMB 3XULN 围手术期心梗 PresentedinACC2009 NAPLESII PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生 0 2 4 6 8 10 12 14 16 阿托伐他汀组 n 338 对照组 n 330 p 0 014 OR 0 56 95 CI 0 35 0 89 9 5 15 8 CKMB 3UNL患者的百分比 PresentedinACC2009 NAPLESII PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生 0 5 10 15 20 25 30 35 40 26 6 39 1 阿托伐他汀组 n 338 对照组 n 330 p 0 001 OR 0 56 95 CI 0 40 0 78 cTnI 3UNL患者的百分比 PresentedinACC2009 NAPLESII 住院期间结局 PresentedinACC2009 NAPLESII 结论 单次高负荷量 80mg 24小时内 阿托伐他汀可减少择期PCI围手术期非Q波心梗的发生 高血压患者糖尿病患者 ASCOTCARDS Anglo ScandinavianCardiacOutcomesTrial 欧洲最大规模的高血压研究之一7个国家和地区 10305名患者2003年发表在Lancet杂志 高血压合并危险因素患者综合管理的里程碑研究 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 入选患者 高血压伴 3个CV危险因素 无冠心病 胆固醇不高的一级预防人群 试验设计 降压基础上联合阿托伐他汀 进一步显著降低冠心病和卒中事件 36 27 降压药 安慰剂 3 0 降压药 阿托伐他汀 P 0 0005 P 0 0236 降压药 安慰剂 2 4 降压药 阿托伐他汀 事件累积发生率 冠心病事件 卒中事件 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 1 9 1 7 ASCOT降脂部分由于疗效好而提前结束 指导委员会同意了DSMB的建议 降脂部分在平均随访3 3年时提前结束 ASCOT是第一个由于疗效好而提前结束的降脂研究 2型糖尿病无MI和CHD40 75岁至少1个其它冠心病危险因素 LDL C 4 14mmol L 160mg dL TG 6 78mmol L 600mg dL 立普妥 10mg 天 安慰剂 304个主要终点事件 随机 主要终点 首次发生主要终点事件的时间 包括急性冠心病死亡 非致死性心梗 包括无症状型心梗 不稳定性心绞痛 CABG或其它冠脉血管成形术 心脏骤停复苏 脑卒中 ColhounHM ThomasonMJ MacknessMI etal DiabetMed 2002 19 201 211 CARDS 唯一专门针对糖尿病患者的他汀研究 入选患者 n 2 838 CARDS 立普妥 显著降低DM患者的心脑血管事件 随访时间 年 安慰剂 n 1410 立普妥 10mg 日 n 1428 累积危险 0 5 10 15 0 1 2 3 4 4 75 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 696 37 P 0 001 21 1 5 24 1 7 51 3 6 83 5 8 立普妥 n 0 52 0 31 0 89 39 2 8 脑卒中 0 69 0 41 1 16 34 2 4 冠脉血运重建 0 64 0 45 0 91 77 5 5 急性冠脉事件 0 63 0 48 0 83 P 0 001 127 9 0 主要终点 危险性比率 CI 安慰剂n 事件 CARDS 各终点一致获益 脑卒中降低48 2 4 6 8 1 1 2 立普妥 更好安慰剂更好 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 696 48 CARDS DM患者使用立普妥 普遍获益与基线LDL C水平无关 2 4 6 8 1 1 2 立普妥 更好安慰剂更好 ColhounHM BetteridgeDJ DurringtonPN etal Lancet 2004 364 685 696 CARDS研究小结 阿托伐他汀 立普妥 使无心血管病史 胆固醇水平无显著升高的2型糖尿病患者显著获益主要心血管事件降低37 P 0 001 脑卒中降低48 P 0 016 所有原因死亡降低27 P 0 059 各亚组间疗效一致 不受血脂基线水平 性别 年龄的影响阿托伐他汀 立普妥 10mg安全性出色CARDS是第二个由于显著的临床获益而提前结束的立普妥 试验 ColhounHM BetteridgeDJ DurringtonPN etal Lancet 2004 364 685 696 StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels积极降胆固醇预防卒中再发 SPARCL 入选患者与众不同 4S ScandinavianSimvastainSurvivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 LIPID LIPIDStudyGroup NEnglJMed 1998 339 1349 1357 CARE SacksFMetal NEnglJMed 1996 336 1001 1009 MIRACL SchwartzGGetal JAMA 2001 265 1711 1718 GREACE AthytosVGetal CurrMedResOpin2002 18 220 228 WOSCOPS ShepherdJetal NEnglJMed 1995 333 1301 1307 ALLHAT LLT ALLHATOfficersJAMA 2002 288 2988 3007 AFCAPS TexCAPS DownsJR etal JAMA 1996 279 1615 22 CARDS ColhounHMetal Lancet 2004 364 685 696 TNT LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 IDEAL PedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 PROSPER ShepherdJetal Lancet 2002 360 1623 1630 HPS HertProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2004 363 757 767 ASCOT LLA SeverPSetal Lancet 2003