氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性小卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）疗效--Chance研究解读VIP

氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性小卒中或短暂性脑缺血发作 TIA 的疗效 CHANCE研究解读 CHANCE研究 迄今全球最大规模针对小卒中 TIA的RCT研究 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 新英格兰杂志 首次发表的中国脑血管病RCT研究 研究背景 小卒中的定义 allpatientswithascore0or1oneverybaselineNIHSSscoreitem exceptlevelofconsciousnessitems items1ato1c whichmustbe0 NIHSS每一项必须是0 或1 意识各项必须是0allpatientswithbaselineNIHSS 3 NIHSS总分 3分 UrsFischer Stroke 2010 41 661 666 AarhusTIA研究TIA和小卒中占所有缺血性脑血管病的65 Neuroepidemiology2013 40 50 55 德国阿尔鲁斯的一项人群研究 入选2007年3月至2008年2月间入院的TIA或急性缺血性脑卒中患者 并调查TIA和脑卒中的发生率及流行特征 AarhusTIA研究TIA和小卒中在缺血性卒中的比例越来越高 Neuroepidemiology2013 40 50 55 德国阿尔鲁斯的一项人群研究 入选2007年3月至2008年2月间入院的TIA或急性缺血性脑卒中患者 并调查TIA和脑卒中的发生率及流行特征 Stroke 2010 41 2491 2498 中国有多少小卒中患者 小卒中 TIA后卒中复发风险高 CoullAJetal BMJ2004 328 326 小卒中后48h内发生卒中风险最高 0 5 10 15 20 25 30 35 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Days 患者比例 小卒中 TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断 尽早启动抗血小板治疗 4项队列研究 2416例缺血性卒中患者23 549例 的卒中患者既往有TIA病史17 发生在卒中发作当天9 发生在卒中发作前一天43 发生在卒中发作事件的七天内 Neurology2005 64 817 20 TIA后卒中复发风险评估工具 ABCD2评分 Lancet 2007 369 9558 283 292 研究背景 联合氯吡格雷 阿司匹林用于卒中患者的获益尚未明确 氯吡格雷和阿司匹林具有抗血小板协同作用 联合治疗的获益已在ACS人群中得到证实 大型RCT并未显示双抗在卒中长期二级预防的获益 可能与起始时间 疗程过长增加出血风险等不良反应有关3项小型预实验 FASTER CLAIR CARESS 显示 氯吡格雷联合阿司匹林治疗轻型卒中或TIA有获益趋势 且安全顾虑较少 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 FASTER研究 在小卒中 TIA后24小时接受氯吡格雷 阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险 KennedyJ etal LancetNeurol2007 6 961 969 随机对照研究 共纳入392例发病24小时内的TIA或轻型卒中患者 分别给予氯吡格雷 300mg负荷剂量 继以75mg d 和安慰剂治疗 所有患者接受阿司匹林治疗 随访90天 主要终点为90天卒中发生率 联合用药组未显著增加颅内出血风险 51 38 37 44 25 20 0 10 20 30 40 50 60 基线 第1天 第7天 RRR25 2 p 0 078 RRR37 3 p 0 011 MES阳性的病人数 MarkusH etal Circulation 2005 111 17 2233 40 研究人群 症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者 CARESS研究 联合氯吡格雷 阿司匹林治疗7天可显著减少微栓子信号阳性率37 80 70 60 50 40 30 20 10 D1 2 7 D1 2 7 单药治疗ASA75mg 联合治疗氯吡格雷75mg ASA75mg 67 3 54 0 51 0 56 5 31 1 23 3 MES阳性患者比例 意向性治疗分析 RRR54 4 p 0 006 RRR42 p 0 025 WongKS etal LancetNeurol 2010 9 5 489 97 CLAIR研究 联合氯吡格雷 阿司匹林治疗7天可显著减少微栓子信号阳性率54 研究人群 发病7天内的缺血性卒中 TIA 有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄 MES阳性 CHANCE研究构思 研究目的 比较氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单用降低3个月新发卒中风险的疗效研究对象 急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者年龄 40岁小卒中 NIHSS 3 或TIA患者 ABCD2 4 能在发病24小时内给药签署知情同意干预时机 24小时内以患者主诉不正常为症状发作时间点 24小时内开始抗血小板治疗 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 CHANCE研究设计 多中心 随机 双盲 双模拟 安慰剂对照临床研究 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 CHANCE研究终点 疗效终点一级终点 3个月新发卒中 缺血性卒中或出血性卒中 二级终点 3个月新发临床血管事件 缺血性卒中 出血性卒中 心梗或血管性死亡 血管性死亡定义为由卒中 缺血性或出血性 全身性出血 心梗 充血性心力衰竭 肺栓塞 猝死 或心律失常导致的死亡 安全终点中度和重度出血事件 GUSTO定义 重度出血定义为致命性或颅内出血 或其他导致血流动力学障碍需要输血或输液 或强心剂 或手术干预的出血 中度出血定义为需要输血 但没有导致血流动力学障碍需要干预的出血 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 CHANCE结果 研究患者和随访 2009年 2012年中国114个中心 共5170例患者纳入研究 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 CHANCE结果 基线特征 两组患者基线特征非常均衡 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 CHANCE结果 基线特征 两组患者基线特征非常均衡 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 70 以上纳入人群是小卒中患者 50 纳入人群在12小时内给药 一级终点 氯吡格雷 阿司匹林较单用阿司匹林显著降低卒中复发32 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 RRR 32 联合治疗组3个月新发卒中绝对风险降低3 5 相当于每治疗29例患者 能有效预防1例卒中发生 P 0 001 卒中发生率 二级终点 氯吡格雷 阿司匹林较单用阿司匹林显著降低血管事件31 二级终点 3个月新发临床血管事件 缺血性卒中 出血性卒中 心梗或血管性死亡 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 安全性终点 氯吡格雷 阿司匹林较单用阿司匹林未增加出血风险 GUSTO定义的出血 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 越早开始双联抗血小板治疗 获益越多 CHANCE研究结果显示 双联干预初期 无卒中生存获益最为显著 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 CHANCE研究结论 在发病24小时内的高危TIA或轻型缺血性卒中患者中 采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗21天 继之单用氯吡格雷到90天 较单用阿司匹林显著减少卒中再发事件风险 在这类患者中 联合氯吡格雷和阿司匹林不增加出血性事件 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 讨论 CHANCE结果不同于其他联合治疗研究结果的原因 干预对象 CHANCE 其他联合治疗研究 干预时机 缺血复发的高危人群和出血低危人群 轻型卒中或高危TIA患者 较严重的卒中患者 并未纳入轻型卒中或TIA后最初几小时内的患者 此时再发缺血风险最高 24小时内 几乎一半患者在12小时内 未在发病后早期 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 讨论 我国卒中二级预防的难点 死亡率高我国每年卒中死亡率150 250 100 000人 是美国的5倍经济负担大我国部分患者无力支付诊断和治疗费用 经济能力不如欧美国家治疗率低我国高血压 糖尿病及高脂血症治疗率低 更何况卒中二级预防卒中亚型不同于发达国家颅内大动脉粥样硬化发生率高影响氯吡格雷代谢的基因多态性比率高 WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 和CHANCE相似的POINT研究正在进行中 由美国国立卫生研究院 NIH 发起的POINT研究 与CHANCE相比研究目的相似旨在比较阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林的疗效差异更狭窄的治疗时间窗发病后12小时内的TIA和轻型卒中患者更高的负荷剂量氯吡格雷负荷剂量600mg Platelet OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStrokeTrial WangY WangY ZhaoX etal ClopidogrelwithAspirininAcuteMinorStrokeorTransientIschemicAttack NEnglJMed 2013 369 1 11 19 新发TIA和轻型卒中血小板抑制研究 NEJM杂志同期发表的CHANCE研究社论 来自澳大利亚皇家佩斯医院的GraemeJ Hankey教授在NEJM同期杂志上发表社论 认为CHANCE研究结果具有十分重要的临床意义 同时也指出CHANCE研究结果的局限性 HankeyGJ Dualantiplatelettherapyinacutetransientischemicattackandminorstroke NEnglJMed 2013 369 1 82 3 CHANCE研究的局限性 不适用于全部卒中患者 该研究排除了具有高危出血倾向的严重缺血性卒中患者和复发低危的TIA患者 可能不适用于非中国人群 脑血管病发病情况不同和氯吡格雷代谢酶基因多态性 不适用于卒中复发低危