张晓英-造影剂肾病

造影剂肾病 解放军总医院张晓英 造影剂肾病 contrast inducednephropathy CIN 升高时间 接触造影剂后天 123 升高程度 Scr 高发病率CIN在药物性急性肾衰竭中CIN高居第二位 是院内获得性急性肾衰竭的第三大原因 CIN在造影人群中的发生率为1 6 在高危人群中的发生率可达30 70 美国的统计资料表明每年在上百万接受放射造影操作的病人中 约有15万人发生CIN 其中至少1 的病人需要接受透析治疗 由此直接增加的经济支出每年约为3200万美金 另外不需要透析的CIN病人 由于延长了住院时间 每年增加医疗费用约1 48亿美金 高死亡率CIN的病死率高达34 而年龄匹配 接受造影剂但未发生CIN的对照组的病死率为7 造影剂肾病 三高一低 高发病率 高消费 高死亡率低认知 CIN的临床防治已经日益为人们所重视 高消费 高渗性 发病机制 造影剂的渗透性 2000mOsmol kg H2O泛影葡胺1940 280 320mOsmol kg H2O与血浆等渗威视派克290 600 900mOsmol kg H2O欧乃派克844优维显774 低渗性 等渗性 1 肾脏血流动力学紊乱造影剂可以引起短暂的血管收缩 引起GFR的下降2 肾小管的毒性损伤对肾小管的直接毒性作用 造影剂在肾髓质内引起的高渗状态导致的缺血缺氧的继发性损伤3 肾小管阻塞4 氧自由基损伤5 免疫因素 发病机理 发生急性造影剂肾病的潜在危险因素 有慢性肾衰竭的基础糖尿病容量不足充血性心衰造影剂的渗透压造影剂的剂量红细胞压积低危险因素数目越多 CIN发生率越高 90 危险因素 原有肾功能不全是公认的最重要的独立危险因素 肾功能正常发生ClN者平均为3 Cochran等研究证明有肾病基础的病人发生ClN的危险性是其他人的6 6倍 ClN的发生率随原有血肌酐水平的上升而增加 Scr为1 5 1 8mg dl者造影后ClN发生率为4 7 Scr为2 0 2 4mg dl者 ClN发生率为14 3 Scr为2 5 2 9mg dl者 ClN发生率为20 RichMW CreceliusCA ArchInternMed 1995 150 1237 1242 当Scr 5mg dl时 50 病人发生不可逆转CIN SolomonR KidneyInt 1998 53 230 42 1 危险因素 原有肾功能不全 DM是肾脏缺血缺氧的病理基础 是促进CIN的危险因素 其ClN发生率从5 7 29 4 Lautin等报道无DM无肾损害的病人中 ClN发病率为2 仅有DM的CIN发病率为16 DM合并氮质血症病人ClN发生率38 DM病人血肌酐 4 5mg dl时 CIN发病率高达100 同等肌酐水平非DM患者 CIN的可能性为60 RudnickMR BernsJS CohenRM etal SeminNephrol 1997 17 1 15 26 亦有报道糖尿病病史超过10年 年龄50岁以上 合并血管病变和肾功能减退 接受造影剂检查后 CIN的发生率几乎达100 2 危险因素 糖尿病 造影剂导致ARF的死亡率NO NoARFandnoDiabetes ARF ARF Diabetes 研究证实CIN的发生与造影剂剂量相关 McCullough等研究认为少于100ml的造影剂剂量是安全的 但也有研究表明在200ml以下的剂量发病风险是相当的 郭德明等报道 泛影葡胺常规剂量 5 5mg kg 时CIN发生率6 53 用量过大 6 5mg kg 时CIN发生率增高11 8 但近年也有研究表明 造影剂剂量与CIN之间没有明显相关性 张益明等报告CIN的相对危险与造影剂剂量之间没有明显相关性 而糖尿病伴肾功不全病人 即使使用20 30ml造影剂依然有发生CIN的危险 多数研究证实在肾功能不全和糖尿病等高危因素的人群中CIN发生率与造影剂剂量呈正比 因此 主张尽可能限制造影剂剂量 3 危险因素 造影剂的剂量 Koutsikos等对84例肾功能正常非糖尿病病人的随即研究表明 高渗离子型 低渗离子型 非离子型造影剂肾毒性无显著差异 Barrett等对249例CRF的患者 Scr 1 35mg dl 使用高渗性造影剂CIN的发病率是6 8 而使用低渗性造影剂的发病率是3 8 两组之间的差异没有统计学意义 危险因素 造影剂渗透性 Rudnick等对1196例病人随机 前瞻性研究 对其中肾功能正常 Scr141umol L 的糖尿病和非糖尿病病人 低渗造影剂可使CN发生率33 降至21 27 降至12 表明低渗型造影剂肾毒性更小 可减少高危人群CIN的发生 刘玉春等的前瞻性研究证实 肾功能正常的病人使用低渗造影剂后可出现一过性酶尿 糖尿或蛋白尿 造影前存在肾功能减退的病人尽管使用低渗造影剂 仍可发生血肌酐增高或肾小球滤过率下降 危险因素 造影剂渗透性 McCullough等对16篇涉及2727例患者的随机 双盲 对照研究数据进行了荟萃分析 其中接受等渗造影剂 IOCM 碘克沙醇1382例 LOCM1345例 结果显示 给于造影剂3天后IOCM组LOCM组血肌酐最大增量0 06mg dl0 10mg dl P 0 001CKD患者0 07mg dl0 16mg dl P 0 004 CKD DM0 10mg dl0 33mg dl P 0 003 术后CIN发病率1 4 3 5 P 0 001 CKD患者2 8 8 4 P 0 001CKD DM患者3 5 15 5 P 0 003IOCM者均比LOCM者的CIN发病率低 CIN的独立预测因子为CKD DM和LOCM应用 今 危险因素 造影剂渗透性 McCulloughPA etal JACC 2006 48 4 692 699 Iodixanol 碘克沙醇 andIohexol 碘海醇 对于糖尿病性慢肾衰患者肾毒性的区别 Aspelinetal NEnglJMed2003 248 491 499 iso osmolardimeric lowosmolarmonomeric 低渗造影剂与等渗造影剂低渗vs高渗造影剂低渗vs等渗造影剂但并不能防止CIN发生 鉴于等 低渗造影剂价格昂贵 不主张所有病人都使用等 低渗造影剂 但对高危病人使用等 低渗造影剂能降低CIN的发生 Radiology1993 188 171 178 Meta analysis KI1995 47 254 261 RCT NEJM2003 348 491 499 RCT 孙晓楠等回顾分析了了2004年11月 2005年11月在解放军总医院接受冠状动脉造影的60岁以上患者的资料 结果发现 60岁以上人群CIN的发生率为11 5 30 59岁人群CIN发生率3 5 CIN组患者糖尿病及肾功能异常的发生率则明显高于正常组合并存在冠心病 高血压 糖尿病将使CIN发生危险性大大增加 在此基础如果合并肾脏功能的变化 则CIN的发生率将进一步增高 可达54 5 孙 危险因素 年龄 充血性心衰 脱水 高血压 高龄 肝功能异常 短期内反复大剂量使用造影剂 低血钾 周围血管病变 肾毒性药物 如非甾体类药物 以及多发性骨髓瘤等均是CIN危险因素 危险因素 其他 CN的促发与患者存在危险因素的多少呈正相关 在一组183例冠状动脉造影的研究中 无危险因素者术后CIN的发生率为1 2 2种危险因素并存者CIN的发生率为21 4 4种危险因素造影后CIN的发生率为100 因此预测评估CN的相关危险度时 不仅要考虑危险因素的性质 主次 还应考虑危险因素的数量 因 危险因素 典型表现 注射造影剂48小时内尿检可发现轻度蛋白尿和颗粒管型 肾小管上皮细胞 多数患者表现为尿浓缩功能下降 尿酶升高等肾小管功能异常 亦有部分病人尿检完全正常 故造影后若不检查肾功能和尿检 则易造成CIN漏诊 Scr一过性升高 转归与预后 1 2天升高3 5天达高峰7 10天内降至正常 急性肾衰竭透析 慢性肾衰竭 20 30 预防和治疗迄今为止 对造影剂引起的急性肾损害尚无特效治疗方法 重在预防 一 危险评估 核查使用造影剂的适应症 ParfreyPS etal NEnglJMed 1989 320 143 9 危险评估 核查使用造影剂的适应症 造影剂肾病进行危险分层的重要性造影剂肾病在一般人群中的发生率 1 造影剂肾病在已有肾功能不全的病人中发生率 仅有 5 5 但是 在心脏病同时合并肾功能不全和糖尿病的患者中造影剂肾病的发生率高达50 预防措施的研究现状 一 危险评估降低CN危险首要步骤是寻找危险因素 见表1 表1 CN的危险因素确定危险因素以前存在的肾功能不全糖尿病造影剂剂量血容量不足可能的危险因素充血性心衰反复应用造影剂多发性骨髓瘤WaybillMM WaybillPN JVascInterv2001 12 3 9 表2 CIN危险性的评估高危险病人1 Ccr 25ml min的病人2 Ccr25 50ml min的病人 危险因素糖尿病近来使用过造影剂以前用过大剂量造影剂充血性心衰中等危险病人1 Ccr25 50ml min的病人2 Ccr50 75ml min的病人 危险因素糖尿病近来使用过造影剂以前用过大剂量造影剂充血性心衰WaybillMM WaybillPN JVascInterv2001 12 3 9 在接受经皮冠状动脉介入术的病人中预测发生造影剂肾病的危险评分 各种预测因素低血压5分使用IABP5分CHF5分SCr 1 5mg dL4分 132umol L 年龄 75岁4分贫血3分糖尿病3分造影剂量1分 100mL Mehranetal JAmCollCardiol2004 44 1393 9 危险分级 危险评分 56to1011to15 167 5 0 04 14 0 0 12 26 1 1 09 57 3 12 6 N 5571 N 2786 造影剂肾病 介入术后48小时血肌酐较术前增加 25 或 0 5mg 欧洲泌尿放射协会造影剂安全委员会 ESUR CMSC 提出没有必要在造影前每例病人都检测血清肌酐水平 以减少程序和化费 但在下列情况时应当检测 动脉内使用造影剂前以及有肾病 蛋白尿 肾脏手术 糖尿病 高血压或痛风病史者 用血清肌酐水平估计肌酐清除率或肾小球滤过率 可用Cockcroft Gault公式 男性Ccr 140 年龄 体重 kg SCr mg dl 72女性上述公式结果 0 85Ccr 50ml min 1 73m2发生CIN的危险性增高 对于具有危险因素的病人 应考虑使用不需要造影剂的影象学方法替代 如果确实需要使用造影剂 则应在造影前1 2天检测血清肌酐水平 接受二甲双胍治疗的糖尿病病人出现CIN时 有发生乳酸酸中毒的危险 应在病人造影前48小时停药 直至肌酐清除率 40ml min 1 73m2 水化 水化是使用最早 目前仍被广泛应用的预防CN的有效方法 造影前水化可纠正亚临床脱水 造影后补液可减轻造影剂引起的渗透性利尿 减轻造影剂对肾小管细胞的直接毒性 从而大大减少CN的发生 但是在进行水化治疗的过程中对于水化剂量 液体选择方面等方面还存在很大差异 预防措施的研究现状 二 1 水化方式的选择 试验都表明 静脉输液比口服补液的效果好Trivedi等将53名患者随机分为造影前后12小时以1ml kg h的速度静脉输注盐水或口服等量液体 结果静脉补液组CIN的发生率明显低于口服补液组 3 7 vs34 6 P 0 01 其发生CIN患者的肾功能不全严重程度也低于口服组 Bader等的小规模研究比较造影前后12小时静脉输液和口服补液加一次静脉推注补液效果 也发现静脉补液组病人的肾小球滤过率下降值较少 18 3vs 34 6ml min 1 73m2 P 0 05 亦有报道门诊患者造影前口服补液与整夜静脉输液效果一致 2 输注盐水的浓度 1620例患者的随机对照试验显示0 9 等渗盐水组较0 4低渗盐水组能更有效降低CN的发生 0 7 vs2 0 P 0 04 P 0 04 P 0 35 P 0 99 MuelleretalArchIntMed2002 162 329 336 3 补充盐水速度和剂量 目前多数采用造影前后以1 0 1 5ml kg h滴速持续静滴12小时 保持尿量75 125ml 亦有学者给患者造影前口服补液 造影后再静滴6小时 效果与上述方案相似 目前普遍推荐静脉滴注生理盐水 但现有的试验未能确定静脉补液的最佳持续时间 预防CIN的最佳方法还有待进步改进 应个体化调整 尤其对于心肾功能不全的患者更需注意补液量和尿量 以免加重心肾功能恶化 碱化 最近有学者提出补充碱化液体可改善肾髓质酸性环境 助于减少自由基的生成 减少肾小管损伤 从而预防CIN Merten等将119例肾功能不全 SCr平均159umol L 患者随机分为静滴等渗盐水和130meq L的碳酸氢钠两组 造影前以3ml kg h 1小时 造影后1ml kg h 6小时 结果碳酸氢钠组CIN发生率低于等渗盐水组 1 6 vs13 6 但该研究盐水组未使用规范的水化方案 方法学上有问题 碱化是否更有效还有待临床进步验证 预防措施的研究现状 应用碳酸氢钠预防造影剂肾病 用盐水水化 用碳酸氢钠水化 Mertenetal JAMA291 2328 2334 2004 N 乙酰半胱氨酸 NAC NAC有直接或间接的抗氧化作用和通过NO发挥的扩张血管效应 故它对CIN的预防作用近年受到重视 Tepei等研究发现在造影前口服NAC600mg 2次 日 三天 同时水化可以显著降低CIN的发生率 Kshirsagar等对2000年 2003年16篇涉及1538例患者的随机试验进行荟萃分析 结果不一致 原因不明 需要更多数据证实其疗效 效 预防措施的研究现状 使用造影剂后乙酰半胱氨酸对肾功能的影响 Tepeletal NEJM343 180 184 2000 9 42 21 1 41 2 Kshirsagaretal JAmSocNephrol15 761 769 2004 最近一项乙酰半胱氨酸与造影剂肾病的荟粹分析 NAC 碳酸氢钠 意大利SanRaffaele医院Briguori博士等的研究发现 326例CKD患者 SCr 2 0mg dl或GRF 40ml min 1 73m 准备接受冠状动脉或外周动脉造影检查 造影剂均为碘克沙醇 随机分组0 9 NS NAC n 111 造影后CIN9 9 碳酸氢钠 NAC n 108 1 9 0 9 NS VitC NAC n 107 10 3 NAC 碳酸氢钠预防CIN最佳选择 Briguori Circulation 2007 115 10 1211 血液净化 预防措施的研究现状 NDT1998 13 358 362AJMed2001 111 692 698NEJM2003 349 1330 1340MINERVAANESTESIOL2004 70 189 191 清除造影剂 最有效的方式 110ml min NDT2001 16 1471 1474 HDF high HD HF low HD 应用血液滤过预防造影剂肾病 MarenzietalNEnglJMed349 1339 1340 2003 BeneficialLowosmolalitycontrastmedia betterthanstandard LikelytobebeneficialAcetylcysteine 乙酰半胱氨酸 Fluids 水化 LikelytobeineffectiveorharmfulCalciumchannelblockers 钙拮抗剂 Dopamine 多巴胺 Loopdiuretics 泮利尿剂 Natriureticpeptides 硝酸甘油类 UnlikelytobebeneficialFenoldopam 非诺多泮 Mannitol 甘露醇 Theophylline 茶碱 Updated20040