理想吸入糖皮质激素和现实VIP

曾军制作 1 理想吸入糖皮质激素和现实 2 Tmax min 15 5 50 8 MRT h 4 41 12 78 Cmax M 1 08 0 99 DalbyC HarrisonTWetal RespirResearch2009 104 严重COPD患者ICS在血浆中的PK PD MRT平均滞留时间 3 2 4 2 0 1 6 1 2 0 8 0 4 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 血浆激素浓度 nmol l 给药后时间 h 严重COPD健康对照者信必可320 9舒利迭500 50 ICS血浆平均浓度 DalbyC HarrisonTWetal RespirResearch2009 104 4 DalbyC HarrisonTWetal RespirResearch2009 104 ICS在气道中滞留时间比较 5 痰液中布地奈德的总量对其AUC没有影响 DalbyC HarrisonTWetal RespirResearch2009 104 6 DalbyC HarrisonTWetal RespirResearch2009 104 气道阻塞对氟替卡松的AUC影响大 7 全身激素应用带来的副作用 食欲亢进 上腹痛 神经精神疾病 失眠 近端肌肉无力 肌肉痉挛 手震颤 踝部肿胀 皮肤病变 脂肪代谢障碍 月经不调 Fardetetal BritishJournalofDermatology 2007 142 8 吸入糖皮质激素的益处 有效抑制炎症过程 改善肺功能和减少症状 减少和预防慢性炎症气道疾病的急性发作 减少住院次数 降低哮喘的死亡率 治疗哮喘最有效的药物 是首选治疗 9 糖皮质激素作用于细胞的部位 快速反应 非基因 RE LBD DBD Z Z LBD DBD Z Z 细胞外 细胞浆 细胞核 Hsp90 cGR DNA mRNA NF KbAP 1 X 延迟反应 基因 蛋白合成 mGR HorvathGetal EurRespirJ2006 172 糖皮质激素 10 两种糖皮质激素受体特性比较 占10 25 占75 90 解离常数239nM 解离常数19 5nM 非经典途径快速起效 占75 90 解离常数19 5nM 非经典途径快速起效 高浓度GS分子嵌入细胞膜 细胞膜理化作用 干扰阳离子循环 ATP 炎症反应 细胞膜离子通道 Ca2 通道 K 通道 ATP转化 神经元放电 细胞活性 非基因血管效应 气道血流性 神经元外单胺转运蛋白 去甲肾上腺素 控制气道炎症 快速起效 GS与细胞膜特殊位点结合 GS与细胞膜受体结合 12 吸入糖皮质激素对哮喘气道血管效应影响 高灌注 高灌注 高通透性 水肿 白细胞募集 血管形成 1min 1h 数天 数周 数月 非基因效应 基因效应 HorvathGetal EurRespirJ2006 172 13 吸入糖皮质激素对气道血管收缩快速效应 交感神经元细胞 血管平滑肌细胞 神经元再摄取 去甲肾上腺素 1受体 EMT神经元外单胺转运体 吸入糖皮质激素 5min内快速抑制 HorvathGetal EurRespirJ2006 172 14 目前应用的吸入糖皮质激素存在的问题 不能对气道所有炎症均有效 对糖皮质激素抵抗 95 是获得性抵抗 最常见是GR 表达 T细胞活性 气道IL 2 4表达 AP 1转录活性 受体DNA与配体结合力 激素治疗不能 Eos或 IL 2 4 5产生 ZittMJ AllergyandAsthmaProc 2005 173 15 理想吸入糖皮质激素的特点 对疗效影响 肺沉积率高 糖皮质激素受体亲和力高 肺滞留高 在肺内转为活性代谢物 单体 对安全性和耐受性的影响 口咽部暴露少 经口生物利用度低 蛋白结合高 在受体其他部位代谢 肝脏 快速和广泛清除 16 ICS的PK PD与疗效和安全性 生物利用度 口服和肺 吸入颗粒大小 受体的亲和力 蛋白结合率 清除率 半衰期 前体药物结构 亲脂性 脂肪结合 RohatagiSetal JClinPharmacol 2004 37 ICSPK PD 17 口和咽部 口服生物利用度 胃肠道 全身生物利用度 清除 肺的生物利用度 全身循环 全身副作用 肝 颗粒大小受体亲和力前体药物结构脂肪结合亲脂性生物利用度 ICS的PK PD RohatagiSetal JClinPharmacol 2004 37 18 H ggerandRohdewald RevContempPharm1998 吸入激素在在气道粘液的溶解时间 19 FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素 SzeflerSJ etal AnnAllergyAsthmaImmunol2004 93 83 90 与脂肪酸可逆地共价结合 高亲脂性和气道选择性 C O O HO O CH2OH O C H C3H7 对受体的高亲合力 HochhausG1997 Miller LarssonA1998 Brattsetal 2003 吸入糖皮质激素的结构要求 D环21位 布地奈德的分子结构图 21 吸入糖皮质激素的结构要求 丙酸氟替卡松分子结构图 22 糖皮质激素受体亲和力 益处 抗炎高效 问题 全身副作用 23 高的受体亲和力 FP 17 BMP BUD BDP CIC des CIC DEX B 受体相对亲和力 相对DEX地米 ZittMJ AllergyAsthmaProc 2005 173 布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力 JohnsonMetal JAllergyClinImmunol 1998 S434 布地奈德与人体肺组织上糖皮质激素受体的结合速度快 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 曲安奈德 甲强龙 时间 分 布地奈德 与糖皮质激素受体特异性结合 nmol L 氟替卡松 JohnsonMetal JAllergyClinImmunol 1998 S434 26 吸入糖皮质激素与蛋白结合率 CIC MF FP BUD BDP TA WinklerJetal ProcAmThoracSoc2004 356 27 理想的ICS与清除 理想的ICS进入全身时需要快速清除 快速清除可减少全身副作用 快速清除可改变治疗指数 局部 全身 理想ICS可经肝内和肝外清除 WinklerJetal ProcAmThoracSoc2004 356 28 理想的ICS与清除 WinklerJetal ProcAmThoracSoc2004 356 布地奈德 84L h 氟替卡松 66 90L h 氟尼缩松 57L h 曲氨奈德 37L h 布地奈德有适当的水溶性 PedersenSetal Allergy 1997 布地奈德有适当的水溶性 吸收 代谢 全身吸收 粘液纤毛转运 沉积 溶解 与脂肪酸结合 与受体相互作用 吸入后在气道中的转运 Edsb ckerSetal BasicClinPharmacolToxicol 2006 523 36 布地奈德自身具有高亲脂性 相对亲脂性 体内分布体积 泼尼松龙 地塞米松 氢化可的松 氟尼缩松 曲安西龙 布地奈德 氟替卡松 2 0 5 0 100 300 1000 30 2 5 3 0 3 5 4 5 4 0 BarnesPGetal AmJRespirCritCareMed1998 S1 S53 32 吸入糖皮质激素的水溶性和亲脂性 Miller Larssonetal AmJRespirCritCareMed 2003 A773 Abstract 33 ICS 分布容积 L 氟替卡松 318 859 BDP 20 布地奈德 183 301 TA 103 氟尼索松 96 ICS与分布容积 亲脂性越好的ICS 其分布容积越大 在组织中结合越多 WinklerJetal ProcAmThoracSoc2004 356 34 ICS t1 2 h 氟替卡松 7 8 BDP 0 5 布地奈德 2 8 TA 2 0 氟尼索松 1 3 ICS与清除半衰期 亲脂性越好的ICS 其分布容积越大 在组织中结合越多 半衰期越长 WinklerJetal ProcAmThoracSoc2004 356 35 ICS F口服 氟替卡松 1 BDP 15 20 布地奈德 11 TA 23 氟尼索松 20 ICS与口服生物利用度 WinklerJetal ProcAmThoracSoc2004 356 布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长 鼻腔黏膜活检分析物 pmol g 1 10 100 1000 10000 2 6 24 时间 小时 布地奈德 丙酸氟替卡松 P 0 001 PetersenH etal BrJClinPharmacol 2001 159 163 布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础 Tuneketal DrugMetabDispos 1997 1311 C O O HO O CH2OH O C H C3H7 C CH2 nCH3 O 微粒体ATP辅酶A 布地奈德活性体 布地奈德 C 21脂肪酸酯体无活性体 酯化5min 水解 布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性 延长药物在气道停留时间 布地奈德 布地奈德 细胞核 脂解作用 酯化作用 布地奈德复合物无活性 糖皮质激素受体 细胞膜 长链脂肪酸 半衰期延长达18h BrattsandRetal ClinTher 2003 C28 41 39 布地奈德在气道中滞留时间更长 10 1 10 1 25 1 7 1 5 0 20min 2小时 6小时 布地奈德 氟替卡松 倍氯米松 平均组织放射活性Pmol g nmol Miller Larssonetal DrugMetabDispos 1998 623 布地奈德在气道粘膜滞留时间长 大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较 Miller Larsson A etal Amer J Respir Crit CareMed 1994 A466 012345678 占原始水平的 灌流后时间 小时 BUD FP BDP 氢考 41 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 布地奈德 BUD CD酯化抑制剂 MF FP 时间 min 气道滞留的 KristinaLexmulleretal DrugMetabolismandDisposition 2007 布地奈德的酯化延长其在气道的停留时间 布地奈德全身脂肪组织中无蓄积 01224364860728496108 血浆脂肪组织 布地奈德1mg bid 反复用药后血浆与组织内药量变化 首剂后时间 小时 药物量 ug 血浆和脂肪都没有蓄积 K ll nAetal JPharmacokinetPharmacodyn 2003 239 56 43 一天一次吸入布地奈德的PK模式 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 72 84 96 72 84 96 时间 小时 肺 全身 酯化的布地奈德 非酯化布地奈德 Edsb ckerSetal RespirDrugDelivery 1998 71 44 布地奈德在气道内滞留时间更长 抗炎更持久 500 400 300 200 100 0 300 200 100 0 NS BUD FP NS BUD FP LPS注入后6h肺泡灌洗液中 TNF峰浓度 AMILLER LARSSON AmJRespirCritCareMed 2000 1455 注入LPS 100 g 前1h气管内给药 注入LPS 100 g 前6h气管内给药 45 TurnerDLetal BritishJournalofPharmacology 2012 515 沙丁胺醇120 M15min 布地奈德0 7mM15min 布地奈德0 33mM沙丁胺醇120 M15min 布地奈德对清醒豚鼠气道保护作用 sGaw组胺诱导 吸入药物前 吸入药物后 46 10 0 20 30 40 50 60 sGaw乙酰甲胆碱诱导 TurnerDLetal BritishJournalofPharmacology 2012 51