孕期母子安康-叶酸基因监测

药物基因组学与优生优育 中国健康促进基金会 优生优育的三大目标 是否有流产风险 胎儿机体和心智发育是否正常 是否发生孕期或产后抑郁症 1 2 3 孕期母子安康的三大危险因素 是否有流产风险 约有20 的怀孕会因流产而终止 流产比例随孕妇年龄而增加 24岁以下的妇女 流产率为9 5 30岁以上的妇女 流产率为11 40岁以上的妇女 流产率为33 44岁以上的妇女 流产率则高达53 主要原因 孕妇机体无法正常利用叶酸 胚胎血供不足 自身免疫因素 遗传因素等 胎儿机体和心智发育是否正常 约5 4 的儿童弱智 其中 智商在70以下 智力减低 的 占3 智商在70 79 临界智力 的 占8 主要原因 孕妇机体无法正常利用叶酸 甲状腺功能减低 遗传因素等 是否发生孕期或产后抑郁症 约15 40 的孕产妇发生孕期和产后抑郁症 主要原因 孕妇机体无法正常利用叶酸 甲状腺功能减低等 一 叶酸代谢酶MTHFR基因异常与流产及胎儿智力发育 保胎用叶酸 叶酸要起效 基因是前提 叶酸本身没有治疗作用 需经过体内转化为活性体才有促进胎儿神经生长 抗抑郁等作用 约30 的中国孕妇由于遗传因素导致无法正常利用叶酸 服用叶酸无效 导致胎儿智力发育不良 约40 的中国孕妇由于基因部分突变 服用叶酸效果不理想 叶酸利用障碍的妇女易患乳腺癌 CancerEpidemiolBiomarkersPrev 2009Apr 18 4 1101 1110 亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR MTHFR是叶酸代谢的关键酶 催化5 10 亚甲基四氢叶酸还原为5 甲基四氢叶酸 人类MTHFR基因位于染色体1p36 3 其基因主要存在两种多态类型 分别为677C T和1298A C基因突变 MTHFR基因667位碱基C被T置换 导致编码MTHFR蛋白叶酸结合区域222位由丙氨酸替换为缬氨酸 MTHFR基因1298位A替换为C突变导致谷氨酰胺被丙氨酸取代 MTHFR677基因突变与酶活性 MTHFR677基因突变与酶活性 MTHFR1298基因突变与酶活性 PLoSONE8 3 e57917 根据677和1298基因突变 综合判断MTHFR酶活性 MTHFR677C T与流产风险 677T基因型 是发生习惯性流产以及胎儿神经管发育异常的高危因素 ArchGynecolObstet 2013 288 1171 1177 MTHFR1298C基因也是习惯性流产的高危因素 有62 79 的习惯性流产 与MTHFR1298基因从A变为C相关 MTHFR1298CC基因型孕妇 流产风险增加2 23倍 ArchGynecolObstet 2013 288 1171 1177 MTHFR1298A C与流产风险 MTHFR677C T和1298A C综合判断流产风险 ArchGynecolObstet 2013 288 1171 1177 677TT与1298CC基因型 酶活性最低 流产风险最高 当患者是MTHFR677TT基因型时 即使将普通叶酸的服药剂量从每天100 g 提高到每天4000 g 也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平 AmJClinNutr2011 93 1365 72 对于MTHFR基因突变者每天服用叶酸片 400 g 片 一天一片 无效 叶酸剂量增加40倍 也无效 MTHFR677C T和1298A C判断胎儿神经及心理发育不良的风险 BayleyMentalDevelopmentIndexat24moofage MDI 24 24个月儿童Bayley心理发展指数 是评价3岁以下婴幼儿总体能力的金标准 它评估全面的神经发育状况 包括语言与视觉机能 解决问题的能力 智力指数MDI 和精细与粗大运动机能 运动发育指数PDI 若孕妇为MTHFR677C和1298A基因型 新生儿MDI 24的评分为93 3 1 2 而基因型为MTHFR677T和1298A的孕妇 其所生的孩子的MDI 24评分则仅为89 9 0 8 发育滞后 AmJClinNutr 2010 92 226 34 Mthfr与孕产妇抑郁症有关 女性 有MTHFR677TT基因型者 抑郁风险更高 孕妇 有MTHFR677基因型者 在妊娠第3 6个月 抑郁评分更高 二 胚胎血供PAI 1基因异常与流产 胚胎供血异常 也会导致流产 胚胎的正常发育 依赖于充分的血液供应 纤溶酶原激活物抑制物 1 PAI 1 是血浆纤溶系统的主要抑制物 导致纤溶活性降低 体内凝血 纤溶系统失去平衡 造成血栓形成 从而使得胚胎供血不足 导致自然怀孕流产 也会导致体外受精的受精卵着床失败 PAI 1基因启动子区在转录开始部位上游的675bp处 插入 缺失 一个碱基G 形成一种4G 5G基因多态性 4G 5G多态性与血浆PAI 1活性有密切相关性 4G等位基因会导致血浆PAI 1升高 PAI 1基因与流产风险 PAI 1正常基因型 Normal 为5G 5G 发生一个基因突变 Heterozygote 为5G 4G 此时 发生习惯性流产或体外受精不着床的风险 是正常人的3 4倍 发生两个基因突变 Homozygote 为4G 4G 此时 发生习惯性流产或体外受精不着床的风险 是正常人的44 55倍 JAssistReprodGenet 2014 31 121 124 与正常人群 Control 的比较 PAI 1基因型在发生过不同次数习惯性流产 RM 及体外受精不着床 IF 的人群中 Case 的分布频率 PAI 1基因突变 发生习惯性流产 RM 及体外受精不着床 IF 的风险 是正常人的40 50倍 JAssistReprodGenet 2014 31 121 124 三 孕妇甲状腺功能减低与胎儿智商 孕妇甲状腺功能减低 会导致新生儿智商减低 甲状腺功能减低的孕妇约占2 3 约10 的中国孕妇发生妊娠甲状腺功能减低 孕妇甲状腺功能减低 会导致胎儿大脑发育迟滞 从而导致新生儿成年后心智发育异常 孕妇甲状腺功能减低 其生出的孩子 与甲状腺功能正常的孕妇生出的孩子相比 智商减低4分 甲状腺功能减低孕妇 若未给予甲状腺素治疗 其生出的孩子 与正常孕妇相比 智商则减低7分 有19 的孩子智力评分仅为85分或更低 弱智 NEnglJMed 1999 341 549 555 ClinicalEndocrinology 35 41 46 ClinicalEndocrinology Metabolism 18 225 248 Thyroid doi 10 1089 thy 2013 0215 如何筛查危险因素 检测流产风险基因MTHFR677C T MTHFR1298A C和PAI 14G 5G检查孕妇甲状腺功能其他检查如自身免疫性疾病检查 胎儿先天性甲状腺功能减低等 发病率极低 仅为五千分之一 不明原因的习惯性流产 父亲也该查风险基因 胎儿携带的流产风险基因MTHFR 可从父母双方获得 当出现不明原因的习惯性流产时 也应该筛查父亲的流产风险基因 MTHFR677和MTHFR1298等 四 孕妇危险因素的干预 MTHFR基因异常的干预服用5 甲基四氢叶酸 服用含有叶酸 维生素B12和天然甲状腺素原的孕妇营养补充剂 可直接补充叶酸的活性代谢物 激活随后的甲基化途径 保护胎儿神经 心智发育正常 减少孕产妇抑郁症和乳腺癌的风险 甲状腺功能减低的干预可使用相应的药物 如口服甲状腺素片等 服用富含有机碘及天然甲状腺素原 能在机体内快速形成二碘酪氨酸 两个二碘酪氨酸能快速结合 成为四碘甲腺原氨酸 即T4 从而快速弥补T4缺乏 PAI 1基因异常的干预无论MTHFR基因异常 或PAI