神经外科丙戊酸钠研究方案-修改2

丙戊酸钠针剂对幕上颅脑手术患者抗癫痫预防作用的研究研究方案研究单位：泰州市人民医院神经外科主要研究者：高广忠项目编号：编号TZRY-IIT-项目来源：研究者发起版本日期：2015年01月13日版本号：V1.0目录研究方案摘要1一、研究背景2二、丙戊酸钠相关资料2三、研究工作流程4(一)试验流程6(二)实施细节7(三)研究进度8四、不良事件 /反应判定8(一)一般概念8(二)严重不良反应9五、项目组织及运行管理15(一)参加医院及科室15 （二)集中监测项目管理16(三)质量控制办公室18附件一：填写病例报告表说明20附件二：告知书21附件三：丙戊酸钠说明书 22摘 要方案编号：TZRY-IIT-研究题目：丙戊酸钠针剂对脑出血患者抗癫痫作用的研究目 的：探讨早期应用丙戊酸钠针剂对幕上颅脑手术患者抗癫痫作用的影响和临床应用价值研究设计：本研究是对照研究 对照组：常规治疗(液体复苏、手术、预防感染、营养支持及必要呼吸机支持治疗)治疗组：常规治疗基础上于入院手术后用丙戊酸钠注射液1.2/次静脉滴注，滴注持续时间4-6小时以上，1次/日，连用3 d。受试对象：因脑出血为预防癫痫发作而接受丙戊酸钠注射液的患者样本数量：监测例数200例研究药物：丙戊酸钠针剂，0.4 g/支研究周期：手术后即刻、3、7、30 天监测项目：血药浓度、肝功能、肾功能、胰酶、凝血酶原时间及血小板统计分析：数据分析采用SAS软件，描述丙戊酸钠针剂ADR/ADE的类型和发生率；结果以百分率和95%CI表示。以不良反应相关危险因素，包括溶媒、浓度、滴速、合并用药、病情和特殊人群/体质等为自变量,以ADR/ADE为应变量,采用条件Logistic回归分析各危险因素对ADE/ADR发生的影响；计量资料以均数标准差表示；行方差齐性检验，如方差齐则对率行卡方检验，同组内前后数据行配对t检验，组间数据行成组t检验；如方差不齐则行秩和检验，P0.05为差异有统计学意义。预计进度：总时间为6个月一、 研究背景 癫痫是神经外科手术后常见而严重的并发症，而幕上开颅术后癫痫的发生率约为3一37，常加重脑水肿、诱发脑内出血而影响患者预后，甚至危及患者生命。对于预防性应用抗癫痫药物的问题虽仍有争论，但多数意见认为有助于降低术后癫痫的发生率。一般认为理想的抗癫的药物应该有以下特征：（）能够迅速有效地控制尽可能多类型的癫及脑电异常活动；（）能静脉和肌肉注射，肌肉注射时对局部无刺激或刺激很小，并能迅速吸收收；（）抗癫作用强，小剂量使用达到临床预防及控制癫的效果；（）安全、无心肺功能抑制作用；（）能尽可能迅速的入脑产生较持久的抗惊厥作用；（）可以口服，以便作为后续长期抗癫治疗药物。丙戊酸钠是广谱抗癫药物，对全面及部分性发作均有效，且静脉用药可快速给予负荷剂量，达到治疗血浆浓度，从而有效地控制癫痫发生。丙戊酸钠静脉给药时，生物利用度接近100%，且分布主要在血液，快速交换的细胞外液并通过脑脊液进入脑；半衰期为1517h；治疗有效的最小血药浓度为4050 mg/L，治疗有效的血药浓度范围在40100 mg/L，超过200 mg/L需要减量；静脉给药时，几分钟就能达到稳定的血浆浓度，之后通过静滴维持；丙戊酸钠与血浆蛋白结合率非常高，蛋白结合率与剂量相关并可饱和；丙戊酸钠经葡萄糖醛酸和氧化酶代谢，并从尿液排出；丙戊酸钠可被透析出，但血液透析仅对血浆中未结合的丙戊酸（约10%）有作用；与其它抗癫药物不同，丙戊酸钠不增加自身的降解，也不增加其他药物（如雌激素和口服抗凝剂）的降解，这是由于它没有细胞色素酶P450的诱导作用。临床应用证实，丙戊酸钠不论静脉滴注还是持续泵入预防颅脑手术患者癫痫的发生，己取得肯定的效果。临床实验发现，神经外科手术后患者早期用丙戊酸钠的能明显降低了继发性癫痫的发生率，而使患者在术后 的临床治疗中减少了因癫痫带来的进一步危害，提高了患者的治愈率。二、丙戊酸钠相关资料本试验采用的丙戊酸钠针剂为内蒙古南开允公药业有限公司生产，与国外同类产品德巴金针剂相比具有临床作用效果相同，价格低，性价比高的优势，适合我国的国情，在各级医院的神经外科患者中应用广泛。1、丙戊酸钠针剂适应症神经外科幕上开颅手术术后并发症癫痫是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的一种疾病，具有突然发生、反复发作的特点，大脑皮层神经元过度放电是各种癫痫发作的病理基础，任何导致大脑神经元异常放电的致病因素均可能诱发癫痫。继发性癫痫是颅脑手术后常见而严重的并发症，常因加重脑水肿、诱发脑内出血而影响患者预后，甚至危及患者生命。颅脑手术后继发癫痫不仅使病情复杂化影响患者的预后，对患者身心造成新的伤害，所以如何预防和治疗术后癫痫一直是临床工作者重视的问题。目前针对术后继发癫痫的治疗手段主要为抗癫痫药物治疗和手术治疗，对于继发性癫痫我们认为更重要的在于预防。丙戊酸钠(VPA)又名二丙基乙酸钠，是继卡马西平、苯妥英钠后的一线抗癫痫药，具备抗癫痫谱广、中枢神经系统不良反应小、副作用少等优点，是癫痫综合征、大发作、失神性发作、肌阵挛性发作的首选，还可用于各型小发作、局限性发作、混合性癫痫以及高热惊厥等。因此选择我科幕上开颅手术患者200例，进行前瞻性随机对照研究，探讨丙戊酸钠针剂的预防癫痫作用及药物可能出现的不良反应。2、前期研究 丙戊酸钠针剂具有严格的质量控制，从原料药材生产到产品加工等各个环节建立了质量控制标准，使品种的稳定性和可控性得到保障。上市前的临床研究和基础研究为该药的有效性和安全性提供了可靠资料。1）异常毒性检查丙戊酸钠针剂急性毒性研究试验结果表明：治疗有效的最小血药浓度为4050mg/L，治疗有效的血药浓度范围在40100mg/L。超过200mg/L需要减量。在此基础上企业确定了异常毒性限值，制定了检查标准，并经过方法学检查验证，结果均符合规定。综合以上试验结果，拟将“异常毒性”检查新增至质量标准中。2）过敏反应物质检查确定无毒性反应剂量，制定过敏试验检查方法，并对其进行了方法学检查验证，结果符合规定。综合以上实验结要，拟将“过敏反应”新增至质量标准中。内蒙古南开允公药业有限公司通过对丙戊酸钠针剂生产全过程进行质量控制，从而保证产品的质量稳定可靠。3）文献研究在中国期刊全文数据库中检索针剂注射液上市至今的文献，共有相关不良反应的报道15篇，涉及不良反应/事件共计20例，临床表现复杂多样并累及机体多个器官系统，其中呼吸及循环系统未见不良反应报道；神经系统主要表现为极少数病例可能出现可逆性帕金森氏综合症；消化系统，注射最初几分钟，会有恶心和眩晕，但几分钟之后症状会自行消失，肝功能异常，有少数胰腺炎的病例报告，需要停药治疗，有时这种情况是致命的；一过性的和剂量相关的不良反应也有报告，如脱发，轻度震颤和嗜睡；皮肤及其附件损害，重复注射可能发生局部组织坏死，有持续皮疹的病例报告，极少数病例出现Lyells综合症和StevensJohnson综合症和多形红细胞；致畸危险；极少数病例出现肾功能紊乱、体重增加、闭经、月经周期不规律、有剂量依赖的血小板减少的病例报告。其引起不良反应的时间为用药后1分钟到连续用药5天后发生，其中多数都发生在开始给药后5天内。经过停药和相关治疗后，全部患者好转或者痊愈。4)临床研究丙戊酸钠作为一线抗癫痫药，具备抗癫痫谱广、中枢神经系统不良反应小、副作用少等优点，是预防术后继发性癫痫发作、肌阵挛性发作的首选。丙戊酸钠静脉给药时，生物利用度接近100，几分钟就能达到稳定的血浆浓度，之后通过静滴维持；临床应用证实，丙戊酸钠不论静脉滴注还是持续泵入预防颅脑手术患者术后癫痫的发生，己取得肯定的效果。临床实验发现，神经外科手术后患者早期用丙戊酸钠的能明显降低术后继发性癫痫的发生率，从而使患者在术后的临床治疗中减少了因癫痫带来的进一步危害，提高了患者的治愈率。且不良反应发生率低，用药安全。三、研究工作流程1 纳入及排除标准： 纳入标准：符合诊断标准；患者或家属签署知情同意书；所有幕上颅脑手术者，包括外伤性颅内出血、脑肿瘤、脑血管病手术者，当暂时不能服用口服剂型时，用于替代口服剂型。年龄段：适用于所有年龄的手术病人。排除标准：对丙戊酸钠过敏或对本品中任何成份过敏者；急、慢性肝炎；个人或家族有严重肝炎史，尤其是与药物有关的严重肝炎史；肝卟啉病；合用甲氟喹。2 治疗方法：对照组：常规治疗(手术、预防感染、脱水、营养支持及必要的生命支持治疗)治疗组：常规治疗基础上于手术术后给予丙戊酸钠针剂1200mg加入生理盐水250ml静脉滴注,4-6h小时滴完。每天一次，连续3天，第4天改丙戊酸钠片剂口服或鼻饲。3 观察指标及方法3.1 丙戊酸钠血药浓度：治疗组治疗后当天用药后一小时、第3天、第7天进行测定。3.2肝功能检测：所有患者住院后，在治疗前及治疗后3、7、30天。3.3肾功能检测：所有患者住院后，在治疗前及治疗后3、7、30天。3.4胰酶检测：所有患者住院后，在治疗前及治疗后3、7、30天3.5凝血酶原时间检测：所有患者住院后，在治疗前及治疗后3、7、30天3.6血小板检测：所有患者住院后，在治疗前及治疗后3、7、30天组别例数时间血药浓度肝功能肾功能胰酶凝血酶原时间血小板对照组治疗前治疗3d治疗7d治疗30d治疗组治疗前治疗3d治疗7d治疗30d3.3统计分析：数据分析采用SAS软件，描述丙戊酸钠针剂ADR/ADE的类型和发生率；结果以百分率和95%CI表示。以不良反应相关危险因素，包括溶媒、浓度、滴速、合并用药、病情和特殊人群/体质等为自变量,以ADR/ADE为应变量,采用条件Logistic回归分析各危险因素对ADE/ADR发生的影响；计量资料以均数标准差表示；行方差齐性检验，如方差齐则对率行卡方检验，同组内前后数据行配对t检验，组间数据行成组t检验；如方差不齐则行秩和检验，P40UL(正常值上限)，或和TB1ULN(正常值上限) 或单次检测ALT2uLN(正常值上限2倍)或TB2uLN(正常值上限)；符合上述2项内容之一的即可定义为肝损害。2) 严重程度分级(以转氨酶和总胆红素为主要指标，可以加上凝血酶原时间活 动度、白蛋白等其他指标) 轻度肝损害：ALT异常伴lULNTB5ULN；病人无症状或仅有轻微症状。 重度肝损害：ALT10ULN，伴5ULNTB10ULN(正常值上限)，病人出现明显肝损害症状和体征。3) 肝衰竭：为必须条件。 胆红素平均每天上升17 u molL或总数大于10倍正常值上限； 凝血酶原活动度O5 mg/dL(442 Llm01L)。 尿量下降到小于O.5 mLKg.Hr达到24小时或无尿达到12小时。 因急性肾损害需要住院治疗。 需要任何形式的。肾脏替代治疗。符合上述任何一条者判定为重症急性肾衰竭。2) 慢性肾损害 肾小球滤过率小于60mmin173m2持续超过3个月。 血清肌酐值大于等于15mgd1(133umolL)持续超过3个月 需要长期口服药物以纠正慢性肾衰竭的代谢异常。 需要任何形式的肾脏替代治疗。符合上述任何一条者，即判定为慢性肾损伤。3) 少尿或无尿少尿：24小时尿量少于400ml，或每小时尿量少于17ml。无尿：24小时尿量少于100ml，12小时完全无尿。4) 报告人认定为急性。肾衰竭、慢性肾损害而无明确证据反驳的病例。当符合上述l4条中的任何一条时，判定为肾损害严重不良反应。处理1） 立即停物；2） 密切观察尿量和肾损伤指标；3） 水化和碱化尿液；4） 血液透析五、项目组织及运行管理 (一)参加医院及科室 泰州市人民医院神经外科。(二)集中监测项目管理1伦理 本项集中监测工作为观察性研究，不会干预临床诊疗过程，仅如实记录临床信息，并保证患者各项权益，涉及到患者个人信息部分，本研究对受试者隐私资料严格保密，不会用于研究以外任何目的。2参加人员1) 研究者：研究者为高年资临床医师，有独立接诊能力，熟悉研究方案，经培 训考核合格者，并指定适合的协助工作人员。2) 质量监察员：主要研究者对临床试验的质量负全责，主要研究者授权研究者作为质量监察员。，负责定期检查病例报告表及电子病例报告表的填写质量。质量监察员必须具有医学、药学或相关专业背景知识并经过严格的GCP培训考核。3) 专家指导委员会：邀请神经内科、药学流行病学、统计学等专家对研究方案进行论证，对研究过程中和数据处理中出现的问题提供方注学支持。3资料管理 本研究数据采集使用电子病例报告与纸质病例报告表(CRF)相结合的方式。1) 资料收集 对于住院患者，在治疗期间，由指定医师或护士每天诃问患者是否有不良事件发生，并详细记录，同时请患者填写日记卡，记录治疗期间所有不适症状； 研究者及时填写CRF表，保证完整、准确、清晰，并在填写完成后签字。患者日记卡由研究者在给患者用药前发给患者，如在治疗期间出现不适请患者详细记录，并告知研究者。日记卡分正反两面，正面为患者需要填写信息，反面为对入组患者的相关提示，提高其依从性。2) 不合格资料的处理 资料不完整(漏填项目)：应及时将漏填项目注明，请研究人员补充填写。补充资料完整或对重要项目无法补填导致无法统计分析的资料立予以剔除： 资料填写错误：及时请研究人员核实，确实填写错误的，予以改正。如男误写为女，出生日期误写为随访日期等，改正后资料可录用。 虚假资料：主要表现为随意修改或删除资料，如研究材料或药品未按规定使用或消耗，涂改数据，隐瞒不良事件等；假造资料，如入选标准与入选病人的病史不符，检查报告单与病例记录不符，严重事件没有证据材料，研究记录数值“特别”一致，找不到临床医疗记录等。对由于责任心不强而造成虚假资料程度较轻者，予以限期改正，研究资料是否录用，由质量控制办公室邀请专家指导委员会讨论决定。对蓄意造假者，宣布其研究资料作废，停止从事本项临床试验工作。4数据分析 统计分析：数据分析采用SAS软件，描述丙戊酸钠针剂ADR/ADE的类型和发生率；结果以百分率和95%CI表示。以不良反应相关危险因素，包括溶媒、浓度、滴速、合并用药、病情和特殊人群/体质等为自变量,以ADR/ADE为应变量,采用条件Logistic回归分析各危险因素对ADE/ADR发生的影响；计量资料以均数标准差表示；行方差齐性检验，如方差齐则对率行卡方检验，同组内前后数据行配对t检验，组间数据行成组t检验；如方差不齐则行秩和检验，P0.05为差异有统计学意义。5财务管理 设专人负责，根据经费预算说明书及财务报销制度，合理使用经费，并对经费使用情况进行报告。6总结报告 根据统计分析报告，结合中医药临床研究的实际情况，写出详细的总结报告。 （三）质量控制1监查制度 本项目的质量由主要研究者负责。 机构及专业科室质控人员参加临床研究启动会，熟悉了解临床试验方案。 专业科室质控人员对在研项目至少在研究早期、中期及后期分别进行检查，时间分别在试验准备阶段及入组第一例受试者后、研究进度达到三分之一和三分之二以及研究结束前。机构办质控员在试验准备阶段及入组第一例受试者后进行检查，自第一例受试者入组后，每个月对所负责的临床试验项目进行常规检查，根据试验方案适当调整质控频次。检查前由机构办通知研究者做好检查前准备，准备资料包括研究者档案、原始病历、CRF等。对 CRF进行抽查，比例为 1020，如总例数少于 5 例则全部检查，如在检查中发现较多问题则增加 CRF检查数，并注意取证。 按照质控检查表进行检查并填写质控检查表。 如日常工作中发现某些项目存在较严重问题，可安排有因检查。 质控人员将对既往检查中的问题整改情况进行追踪。1) 方案实施前重点监查各参加医院硬件是否达标，研究者培训后能否准确及时地执行方案，试验所需资料表格是否到位。2) 方案实施阶段 监查员每月抽查各单位研究进展情况，监查内容包括：研究进度，存在问题，及时指导；检查原始资料、cRF填写情况、严重不良反应的证据材料；确认研究的真实性；伦理学执行情况；评价研究者的依从性等。 监察员负责解决研究者疑问，督促研究进度，保证研究质量以及表格填写质量，收集病例报告表，根据数据管理人员审核结果向研究者提出质询等。2质量控制办公室监控制度 质量控制办公室每月1次监测分析研究资料，每1月公布1次研究质量报告，内容包括：1) 研究表格迟到率，研究整体质量情况。2) 总体数据分析 了解试验中的共性问题，如事件频率、某些数据的变化趋势、研究进度等。3) 不良反应事件 了解发生的不良事件，尤其是严重不良事件。4) 局部数据分析 某协作单位采集数据异常，则需帮助该协作单位查明原因(病人依从性差、不合理使用药物、入选病人病情较重等因素)，及时采取有效措施。3研究者依从性的监管 建立监查报告制度，监查员巡视时应对研究者依从性进行评估，发现问题及时解决，并写出评估报告提交质量控制办公室。 对于没有能力按照方案进行研究或者出现重大失误的研究者，质量控制办公室有权暂停其本次研究工作，必要时更换人员或中心。附件一：填写病例报告表说明1用黑色水笔或签字笔填写。2表格中各项均应该认真、如实填写，字迹工整，清晰可辨，表达准确。如果填写出现错误，修改不得涂黑，也不得用涂改液或用刀片刮、橡皮擦等，请用单线划去错误，在划去部分的上方或旁边写上正确答案，并在正确答案上方注明修改人的姓名及修改日期。如：局部军适局部疼痒2013年8月1日张林3患者姓名拼音缩写四格需填满，两字姓名填写两字拼音前两个字母；三字姓名填写三字首字母及第三字第二字母；四字姓名填写每一个字首字母；不足四个字母的重复最后一个字母，补齐为止举例：李娥LIEE张林zHLl李淑明LsMI欧阳小惠OYH。4所有项目均应填写，表中选择题未标明可多选的项目均为单选。请把正确答案代码填入“口”内。所有横线用文字回答。5如果此项“未做”则填入“ND”；“不知道”则填入“uK”。6项目一“患者朐基本信息”可在病历中查询，查询不到，可向患者询问。7项目二“病证情况”可在病历中获得。8项目三“给药情况”是否首次使用，可向患者询问。给药情况可从病历中获得。“合并用药情况”要详细记录用药疗程内合并的其他药品的用药情况，包括西药、成药以及中药汤剂等。9如未发生不良反应事件，或实验室指标未见明显异常，请填写病例报告简表。10如发生不良事件或出现实验室检查明显异常，请详细填写集中监测病例报告详表。附件二：告 知 书 丙戊酸钠针剂为内蒙古南开允公药业有限公司生产，其成份丙戊酸钠，是一线用途最广泛的抗癫痫药，适用于幕上各种手术后所致继发性癫痫的预防及治疗。 本次丙戊酸钠针剂对幕上颅脑手术患者抗癫痫预防作用的研究，仅需详细记录临床上该药物使用情况和患者信息。 医生将根据您的病情，制定适合的诊疗方案，同时为您发放日记卡，在诊疗过程中及治疗结束后一周内如果出现任何不适，请如实填写，并及时告知您的医生，医生将根据实际情况，采取适当措施予以处理。 特别提示： 参与本研究不会影响您的诊疗过程，本次监测仅是对您的用药情况和病情如实记录，且在数据记录与分析过程中不会侵犯您的隐私，您的个人信息不会用于研究之外的任何目的。 为了便于医生了解您在治疗以后的病情，请与您的医生保持密切联系。 感谢您的参与!附件三：丙戊酸钠说明书【说明书修订日期】 核准日期：2007年11月14日修改日期：2009年03月05日【药品名称】 注射用丙戊酸钠【英文名】 SodiumValproateforInjection【汉语拼音】 ZhusheyongBingwusuanna【成份】 本品活性成分为丙戊酸钠，其化学名称为2-丙基戊酸钠。化学结构式:分子式:C8H15NaO2分子量:166.20【性状】 本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。【适应症】 本品用于治疗癫痫，在成人和儿童中，当暂时不能服用口服剂型时，用于替代口服剂型。【规格】 0.4g【用法用量】 用于临时替代时（例如等待手术时）：末次口服给药4至6小时后静脉给药，本品静脉注射剂溶于0.9生理盐水，或持续静脉滴注超过24小时，或在最大剂量范围内（通常平均剂量2030mg/kg/日）每日分四次静脉滴注，每次时间需超过一小时。需要快速达到有效血药浓度并维持时：以15mg/kg剂量缓慢静脉推注，超过5分钟；然后以1mg/kg/hr的速度静滴，使血浆丙戊酸钠浓度达到75mg/L，并根据临床情况调整静滴速度。一旦停止静滴，需要立刻口服给药，以补充有效成份。口服剂量可以用以前的剂量或调整后的剂量，或遵医嘱。【不良反应】 1.注射最初几分钟，会有恶心和眩晕，但几分钟之后症状会自行消失。2.重复注射可能发生局部组织坏死。3.有少数胰腺炎的病例报告，需要停药治疗，有时这种情况是致命的。4.肝功能异常。5.致畸危险。6.极少数病例可能出现可逆性帕金森氏综合症。7.一些病人在开始治疗时出现胃肠道症状（恶心和胃痛）,不需要停药，几天内会减轻，无需停药。8.实验室肝功能检查，经常发现孤立的和中等程度的高氨血症而无肝功能的改变，特别是多药合用的病人，不需要停药治疗。还有伴有神经系统症状的高氨血症（可以导致昏迷）的报告，因此需要注意观察。9.一过性的和剂量相关的不良反应也有报告，如脱发，轻度震颤和嗜睡。10.有剂量依赖的血小板减少的病例报告，常规检查可以发现，无临床影响。无症状的血小板减少，如果血小板水平和病人的癫痫情况允许，减少丙戊酸钠用量，多数会缓解。11.大剂量应用时，有病例报告出现纤维蛋白原减少，或凝血时间延长，一般无临床影响。丙戊酸钠对血小板聚集二期有抑制作用。少数病例出现贫血，白细胞减少，也有少数凡科尼综合征病例的报告。12.有持续皮疹的病例报告，极少数病例出现Lyells综合症和StevensJohnson综合症和多形红细胞。13.极少数病例出现肾功能紊乱。14.体重增加，闭经，月经周期不规律。【禁忌】 1.对丙戊酸钠过敏或对本品中任何成份过敏。2.急、慢性肝炎；个人或家族有严重肝炎史，尤其是与药物有关的严重肝炎史。3.肝卟啉病。4.合用甲氟喹。【注意事项】 1.警告开始抗癫痫药物治疗时，除了一些特定癫痫类型会出现自发变化外，极少数病例还会出现新的癫痫发作频率或新的癫痫发作类型。应主要警惕合用其他抗癫痫药物及药代动力学的改变，毒性反应，或药物过量。2.局部组织坏死的危险应严格应用静脉给药途径，不可肌肉注射。3.肝功能衰竭发生条件：极少数病例报告出现肝功能衰竭，有时是致命的。患有严重癫痫的新生儿和3岁以下的儿童，特别是与大脑病变、智力低下和/或代谢和基因遗传疾病有关的病人，这种危险性最大。3岁以上的儿童其发病率明显下降并随年龄而降低。临床症状：早期诊断主要依靠临床症状，医生要特别注意黄疸的出现，特别是高危病人。出现非特异性症状，通常突然出现不适，例如：无力、厌食、虚脱、嗜睡，有时伴有反复呕吐和腹痛；或患者虽经正确治疗，癫痫发作还是反复发生。如果病人是儿童，需要事先告知病人及其家属，出现以上症状，要通知他的医生。检查：在开始治疗的最初6个月，定期监测肝功能。在普通的实验室检查中，反映蛋白质合成的检查最关键，特别是凝血酶原时间。一旦确定凝血酶原时间延长，特别是伴有其他检查异常（如纤维蛋白原和凝血因子明显减少，胆红素水平增高，转氨酶增高），医生应停止本品治疗（如果合并使用水杨酸制剂，也应停用，因为它们有共同的代谢途径）。4.胰腺炎有少数特殊的胰腺炎病例报告，在一些病人甚至是致命的。这个并发症在所有的年龄组，及整个治疗周期都可以出现，特别是幼儿。预后不好的胰腺炎一般出现在幼儿或有严重癫痫或脑病或服用多种抗惊厥药的病人。胰腺炎的病人出现肝功能异常，结果是致命的。5.其它注意事项治疗前要作肝功能检查，治疗最初的6个月要定期监测肝功能，特别是高危病人。需要强调的是，与大多数抗癫痫药一样，此药会引起单独发生的一过性的转氨酶升高，特别是在治疗初期，但无临床症状。在这种情况下，建议对这些患者进行全面的实验室检查（特别是凝血酶原时间），必要时，需调整剂量并重复检查。3岁以下儿童，在经过评估其治疗效果和肝损害及胰腺炎的危险性后，建议单药使用本品进行治疗。在开始治疗或手术前，以及出现自发性血肿或出血时，建议先进行血液学实验室检查（血小板计数，出血时间，凝血实验室检查）。因为考虑有肝毒性和出血倾向的危险，不建议儿童同时服用水杨酸制剂。肾功能不全的病人，因为血浆游离丙戊酸钠浓度升高，通常需减少用量。有胰腺炎的报道。如果病人出现急性腹部症状或消化道不适。如：恶心，呕吐，和/或厌食，需检查胰酶，如果胰酶升高，应立即停药并给以予恰当治疗。患有尿素氮循环中酶缺乏的病人，不建议使用丙戊酸钠。如果这类病人合用丙戊酸钠，有少数病例会出现高氮血症，发生木僵和昏迷。在儿童，以前有原因不明的肝脏和消化道症状（厌食，呕吐，细胞溶解发生），嗜睡或昏迷，智力下降或有新生儿或幼儿死亡家族史的患儿，在开始丙戊酸钠治疗前，需做代谢检查，特别是空腹和餐后的血氨检查。虽然应用丙戊酸钠的患者中很少出现免疫反应，但对系统性红斑狼疮的患者应用本品时要衡量受益/危险的比率。6.对驾驶和操作机器的影响对于驾驶员和机器操作者要特别告知有嗜睡的危险，特别是当多药合用抗癫痫治疗时或与其他嗜睡药物合用时。7.使用方法的注意事项将溶剂注入瓶中，溶解粉剂并抽出适当剂量。本品静脉注射剂应在使用前才溶解，溶解后应在24小时内用完。未用完的部分应销毁。本品静脉注射剂可直接静脉慢推或静脉滴注，如需滴注其它药物，本品应使用单独静脉通道。以下溶液与本品静脉注射剂物理化学性质相容：-0.9生理盐水；-5葡萄糖；-10葡萄糖；-20葡萄糖；-30葡萄糖；-葡萄糖盐水，2.5g葡萄糖+0.45gNaCl/100ml。可将400mg本品静脉注射剂加入500ml上述溶液中。静脉注射剂可经PVC、聚乙烯，或玻璃瓶等容器输注。【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠1.与癫痫及抗癫痫药物相关的危险：服用任何抗癫痫药物治疗的癫痫妇女，其后代发生畸变的总体比率要比正常人群（3%）高23倍。虽然多药合用导致婴儿畸变儿童的报道增多，但是每种药物的致畸作用尚未确立。最常见的畸形是唇裂和心血管畸形；抗癫痫药物治疗的突然停止，会使母亲病症恶化，这对胎儿也是有害的。2.与丙戊酸钠相关的危险：动物方面：实验表明对小鼠，大鼠和兔子有致畸作用。人体方面：癫痫妇女在妊娠头3个月，服用丙戊酸钠的致畸危险性与服用其他抗癫痫药一样，但丙戊酸钠可导致神经管缺损，如：脑脊膜膨出，脊柱裂等，这些畸形在出生前是可以诊断的，其发生率大约是1%。也有少数脸部畸形和四肢异常的病例报告，但发生比率还不确切。对以上报道的看法：使用丙戊酸钠治疗的癫痫妇女不建议怀孕；如果计划怀孕，要再次权衡抗癫痫治疗的方案；妊娠期间，丙戊酸钠抗癫痫治疗如果有效就不应该停药，建议单药治疗，使用最小有效剂量，每天分几次使用；妊娠一开始即要在专科中心进行特异性产前监测，以尽早发现可能发生的神经管缺损或畸形。3.新生儿：有个别报道，母亲妊娠期间使用丙戊酸钠可引起新生儿出血综合征，但该病症与苯巴比妥和酶诱导剂所致的维生素K缺乏的出血症状不同，丙戊酸钠所导致的出血，不是由于维生素K缺乏，而是与低纤维蛋白血症有关。母亲分娩前应进行血小板计数，纤维蛋白原和凝血时间测定（APTT：部分凝血酶原活性时间）。如果这些检查正常，就能排除新生儿凝血异常。有创分娩会增加出血危险。新生儿出生时，同样应进行血小板计数，纤维蛋白原和凝血酶时间测定（APTT）检查。哺乳丙戊酸钠在人乳汁中的分泌量很少，约为血浆浓度的1%10%，随访母乳喂养的新生儿，未发现有临床异常。【儿童用药】 参见其他项下内容，或遵医嘱。【老年用药】 参见其他项下内容，或遵医嘱。【药物相互作用】 禁忌合用：甲氟喹：癫痫发作的危险在于增加丙戊酸钠的代谢和甲氟喹的抗惊厥作用。不建议合用：拉莫三嗪：使严重的皮肤反应（Lyells综合症）的危险性增高。另外，使血浆拉莫三嗪的浓度升高（丙戊酸钠使肝脏代谢降低）。如果必须联合用药，要密切监测病人临床症状。必要时调整剂量。慎重合用：丙咪嗪抗抑郁：可发生无显著特点的癫痫发作危险（丙咪嗪降低发作阈值）。需要密切临床观察和调整抗抑郁药的剂量卡马西平：可增加血浆中卡马西平活性代谢产物的浓度，