肛管癌的诊疗现状_钱军

综述 DOI 10 3969 g issn 0253 9802 2014 03 003 基金项目 江苏省 2012 年度 六大人才高峰 项目 2012 WS 001 吴阶平基金会资助项目 320 6750 1257 作者单位 210001 南京 南京中医药大学第三附属医院 全国肛肠疾病中心 江苏省中西医结合结直肠癌诊疗中心 通讯作者 钱军 医学博士 主任医师 硕士生导师 教授 E mail byqj medmail com cn 肛管癌的诊疗现状 钱军江滨 摘要 肛管癌是一种发病率正在不断上升的临床少见恶性肿瘤 属于结直肠癌 但诊治特 点不完全相同 多数肛管癌患者合并有乳头状瘤病毒感染和免疫抑制 以放射化学治疗为主的综合治 疗是局限期肛管癌的标准治疗 多学科治疗可以提高患者的生存期 改善生活质量 该文对肛管癌的 诊疗现状作一综述 关键词 肛管癌 人乳头状瘤病毒 结直肠癌 综合治疗 A current review of the diagnosis and treatment of anal canal carcinomaQIAN Jun JIANG Bing The Third Affiliated Hospital Nanjing University of Traditional Chinese Medicine National Medical Center for Ano rectal Disease Diagnosis and treatment Center of Combine traditional Chinese and western medicine in colorectal cancer Jiangsu province Nanjing 210001 China Corresponding author QIAN Jun E mail byqj medmail com cn Abstract Anal canal carcinoma is a rare malignant tumor presenting increasing incidence It is a type of colorectal carcinoma with its distinct diagnostic and treatment feature Most anal canal carcinoma pa tients have papilloma virus co infection and immunosuppression Chemoradiation based combination therapy is the standard treatment for localized anal canal carcinoma Multidisciplinary approach can prolong survival and improve quality of life in patients This article provides a current review of the diagnosis and treatment of anal canal carcinoma Key words Anal canal cancer Human papillomavirus Colorectal cancer Multimodality therapy 肛管癌属临床少见肿瘤 发病率占所有的消化 道恶性肿瘤约 1 2 近二十年来在全球范围 内均呈增高趋势 1 3 肛管癌是指起源于肛管或主 要位于肛管的肿瘤 与低位直肠癌交错时按发生部 位分 肿瘤中心位于齿状线上 2 cm 以上 定义为 直肠癌 2 cm 以内为肛管癌 肛管癌虽隶属于结 直肠 但在发病特点和诊疗等方面又有所不同 不 能照搬经验 现将其诊治现状综述如下 一 肛管癌的流行病学特点 从流行病学的调查来看 导致肛管癌的主要危 险因素有人乳头状瘤病毒 HPV 感染 肛门性 交史 性传播疾病史 宫颈癌 会阴部肿瘤 免疫 抑制和吸烟等 HPV 是一种嗜黏膜和皮肤上皮的 DNA 病毒 根据致癌性分为高危型和低危型两大 类 导 致 宫 颈 癌 和 肛 门 部 癌 的 主 要 高 危 型 有 HPV16 型 18 型 31 型 45 型 在欧洲 肛管癌 中 HPV 感染发生率达90 7 且绝大多数为 HPV 16 4 我们的统计结果为肛管癌 HPV16 18 型阳性 率为 90 且存在逆行性向上感染近端结直肠的 现象 5 HIV 阳性者肛管癌的发病率较普通人群高 40 80 倍 6 目前普遍认为 HIV 相关性肛门癌是 一种性传播疾病 鳞状细胞癌是其主要的病理学类 型 可能是通过性交感染了 HPV 是最终导致肛门 癌的重要危险因素 因此 对肛管癌患者应同时检 查 HPV 和 HIV 女性患者还应常规行妇科检查和 进行宫颈癌筛查 女性发病率略高原因也可能在于 HPV 感染率更高 7 已有临床研究证实 青少年预防性使用 HPV 疫苗可以减少肛管肿瘤的发生 2010 年 12 月 22 日被 FDA 批准用于 HPV 相关性肛门癌的预防 8 但由于防病知识的欠缺和价格等问题 目前在国内 251新医学 2014 年 3 月第 45 卷第 3 期 尚未普及推广 二 肛管的解剖学 肛管上段黏膜形成 6 11 条纵行皱襞 称为肛 柱 各柱下端之间以半月形黏膜皱襞相连 此种皱 襞称为肛瓣 通常将肛柱上端的连线称为肛直肠 线 即直肠与肛管的分界线 肛瓣的边缘和肛柱的 下端共同形成锯齿状的环形线 称为齿状线 下端 肛管黏膜与会阴皮肤的交界处称为肛缘或 Hilton 线 肛管长约 3 4 cm 即为肛直肠线与肛缘之间 部分 齿状线上方狭窄的环形区是胚胎一穴肛的残 余 有柱状 鳞状 移行上皮或三种混合上皮组 成 该区移行上皮发生癌变即称为一穴肛原癌 又名泄殖腔原癌 三 肛管癌的病理组织学 肛管虽然不长 但因其复杂的解剖学和组织学 结构 可发生各种类型的肿瘤 上皮来源的肛管癌 最常见包括鳞癌和腺癌两种病理类型 9 非上皮 来源 的 还 可 见 恶 性 黑 色 素 瘤 淋 巴 瘤 和 癌 肉 瘤 10 12 可独立存在 部分病理类型也或混合出 现 欧美的文献报道肛管癌中鳞癌占大多数 可达 80 而日本的报道有所不同 腺癌更多见 这可 能还与统计方法不同相关 美国常将不能明确的直 肠肛门部腺癌归为直肠腺癌 肛管腺癌是指发生于 肛管上皮的腺癌 包括黏膜表面 肛管腺和瘘管内 衬上皮 预后差于肛管鳞癌 一穴肛原癌光镜下形态与基底细胞癌相似 可 有鳞癌分化 在癌巢中在大片嗜酸性坏死 有时像 膀胱的移行上皮癌 按细胞分化程度可分为高 中 未分化型 13 高分化型 癌巢周边有典型栅 栏状排列 并有假腺样结构 中分化型 癌巢周边 细胞栅栏状排列不明显 异型癌细胞较多 未分化 型 癌细胞弥散 栅栏状排列缺如 细胞异型性明 显 核分裂像多见 且有坏死现象 临床表现 治 疗和预后均参照肛管鳞癌 肛管直肠恶性黑色素瘤由 Moore 于 1857 年首 先报 道 发 病 率 占 全 部 肛 管 直 肠 恶 性 肿 瘤 的 0 25 2 5 好发于 50 岁以上人群 女性发病 率高于男性 肛管属恶性黑色素瘤的第三好发部位 仅次于皮肤 眼 有时肿瘤未见黑色素沉积 甚至光镜下也不明确 可通过电镜找到异常的黑素 小体和免疫组织化学标记 HMB 45 和 S 100 蛋白阳 性确诊 四 肛管癌的临床表现和诊断 肛管癌好发年龄以中老年多见 女性发病略高 于男性 临床表现与直肠癌相似 以便血和疼痛为 主要症状 从组织起源分析 肛管类癌不发生类癌 综合征 肛管癌局部侵润可累及阴道 直肠 前列腺 尿道和周围的软组织 肛管的黏膜下层薄弱 使得 肛管黏膜与括约肌结合紧密 因此 肛管癌易侵及 肛管括约肌 出现局部症状 淋巴转移是肛管癌的 重要转移方式 转移途径一般最先发生于腹股沟淋 巴结 侧方转移至盆壁淋巴结 向上可以转移至直 肠上血管周围和肠系膜下血管周围淋巴结 远处常 血行转移至肝 肺 骨等部位 14 肛管癌的诊断依靠肛管 直肠指诊并行活组织 检查 活检 因肛管位置表浅 早期多出现出 血 疼痛和肿块的症状 因此早期行指诊检查较易 发现病灶 但多数患者由于存在痔疮 肛瘘等局部 病变 常被误诊为良性疾病而延误诊断 医源性误 诊也不少 肛管内超声 M I 有助于患者的术前分期 指 导治疗方案和预后 15 欧洲临床肿瘤学会 ES MO 推荐 M I 作为评价原发病灶的检查方法 16 对放射治疗后放射野内的影像随访 M I 较 CT 更有 优势 17 有条件者还可以增加 PET CT 检查帮助 明确分期 放射 化学治疗后的 PET 随访还助于 早期判断疗效 18 19 五 肛管癌治疗的历史演进和现状 20 世纪 70 年代前 肛管癌最主要的治疗方式 是广泛的腹会阴联合切除术 自从 Nigro 等 20 在 1974 年提出对于肛管鳞癌进行术前放射 化学治 疗后 肛管癌的治疗模式发生了根本性的改变 从 以手术为主转变为放射 化学治疗为主的综合治 疗 其优势在于可以保留肛门 提高患者生活质 量 而疗效与手术治疗相似 对局限期患者可获得 70 90 局部控制率和 60 70 的 5 年无病 生存率 目前 外科手术在肛管癌治疗中主要用于 1 综合治疗效果不佳或治疗后局部复发病例的 补救措施 2 早期病变的局部切除 3 存在 放射 化学治疗禁忌者 4 病理活检 局部切 除仅适用于侵犯不超过肛管黏膜下层 分化良好的 早期肿瘤 且多需在术后配合放射 化学治疗 机 器人辅助腹腔镜手术可能为复杂的复发性肛管癌尤 其是放射 化学治疗后患者 增强了局部解剖结构 351新医学 2014 年 3 月第 45 卷第 3 期 的可视化程度 21 近年来 肛管癌外科治疗中引 入了前哨淋巴结的概念 22 23 在影像学检查的基 础上 辅以腹股沟淋巴结活检以指导治疗 也是一 积极尝试的方法 但肛门直肠部位淋巴引流交通 多 肿瘤易上侵至直肠 应严格选择病例 对于肛管癌较为系统的大宗病例放射 化学治 疗研究一般来自于欧美国家 报道的病例中 80 以上为鳞癌 一般来说 腺癌对放射 化学治疗的 敏感性不如鳞癌 所以肛管腺癌治疗原则上一般参 照直肠腺癌 对于肛管鳞癌最初的放射 化学联合 治疗为 1974 年 Nigro 20 对 3 例患者术前放射治疗 联合氟尿嘧啶和丝裂霉素化学治疗 结果 2 例患者 放射 化学治疗后行腹会阴手术 术后病理证实肿 瘤已完全消退 1 例患者放射 化学治疗后拒绝手 术 无瘤生存 确立放射 化学治疗在肛管癌综合治疗中的重 要地位是 3 个前瞻性随机分组临床试验 分别由 3 个全球著名的协作组织完成 他们是英国联邦肿瘤 研究协作组 UKCCC 欧洲肿瘤研究与治疗组 织 EO TC 和北美放射治疗研究组 东部肿瘤研 究协作组 TOG ECOG UKCCC 和 EO TC 研 究结果均表明 同步放射 化学治疗可以显著降低 局部复发率和腹壁造瘘术的发生率 但对生存率无 明显提高 24 25 2010 年再次统计 UKCCC 当初入 组患者的最新随访资料 仍重复肯定了初始的结 论 26 TOG ECOG 的研究结果表明 联合化学 治疗组可以提高局部肿瘤完全缓解率 在提高 4 年 无瘤生存率 降低腹壁造瘘手术率方面均具有统计 学优势 尤其是在局部晚期 T3 T4 患者 缺 点是仍未见总生存率的改善和 III IV 级毒性反应 的增加 27 丝裂霉素具有明显的肾 肺毒性和骨髓抑制 已不在临床广泛使用 有学者将顺铂引入肛管鳞癌 的同步化学治疗中 TOG98 11 28 入组了 682 例 肛管鳞癌患者 比较传统的氟尿嘧啶和丝裂霉素方 案与氟尿嘧啶和顺铂方案同步放射 化学治疗 两 组的 5 年生存率 5 年局部复发率 远处转移率和 腹壁造口率分别为 75 vs 70 25 vs 33 15 vs 19 和 10 vs 19 顺铂无法超越丝裂霉 素 仍然巩固了氟尿嘧啶和丝裂霉素方案的同步放 射 化学治疗标准地位 随后的一些研究均未能证 实含顺铂方案同步化学治疗更好 但可以作为不能 耐受丝裂霉素的替代选择 29 31 对不同方案的探 索有紫杉类 奥沙利铂等 但病例数少 还不成 熟 32 34 对局限期肿瘤 诱导化学治疗可能并无 价值 35 转移性肿瘤的治疗可以参照其他部位鳞 癌和直肠癌的用药经验 有文献报道用 TIP 方案和 FOLFI I 西妥昔单抗治疗肛管鳞癌的成功经 验 36 37 同步治疗中化学治疗仍以传统方案为标 准 而随着放射治疗技术的进步 调强三维放射治 疗较传统技术更有助于减少周围正常结构的照射剂 量 能明显减轻局部放射治疗反应 并可能增加局 部控制率 应为目前首选推荐 38 39 六 结语 肛管癌是一种发病率正在不断上升的临床少见 恶性肿瘤 是放射 化学综合治疗的成功范例 虽 隶属于肠道末端 但在病因学 发病机制 临床分 期和诊治特点等方面均与肠癌有着很大的不同 对 于局限期患者 现代诊疗技术的进步减少了人工造 口率 提高了患者的生活质量 可以使约 2 3 的患 者取得治愈的疗效 39 但除了疾病本身 由于患 者常伴有病毒感染和免疫缺陷的背景 还应强调多 学科参与 标本兼治 并注重患者的心理健康和生 活指导 不断提高肛管癌的诊疗水平 参考文献 1 陈万青 张思维 郑荣寿 等 中国2009 年恶性肿 瘤发病和死亡分析 中国肿瘤 2013 22 2 12 2 Siegel Naishadham D Jemal A Cancer statistics 2013 CA Cancer J Clin 2013 63 11 30 3 Amirian ES Fickey PA Jr Scheurer ME et al Anal cancer incidence and survival comparing the greater San Francisco bay area to other SEE cancer registries PLoS One 2013 8 e58919 4 kamperle M Kocjan BJ Maver PJ et al Human pap illomavirus HPV prevalence and HPV type distribu tion in cervical vulvar and anal cancers in central and eastern Europe Acta Dermatovenerol Alp Panonica Ad riat 2013 22 1 5 5 刘万里 耿建祥 樊志敏 等 肛管及结直肠恶性 肿瘤中人乳头瘤病毒 16 18 型感染的基因分析 医 学研究生学报 2011 24 1030 1034 6 Dandapani SV Eaton M Thomas C Jr et al HIV positive anal cancer an update for the clinician J Gas trointest Oncol 2010 1 34 44 7 Ortoski A Kell CS Anal cancer and screening guide lines for human papillomarirus in men J Am Ostepath Assoc 2011 111 S35 S43 8 Palefsky JM Giuliano A Goldstone S et al HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithe 451新医学 2014 年 3 月第 45 卷第 3 期 lial neoplasia N Engl J Med 2011 365 1576 1585 9 Webb SP Lee CS Epidermoid cancer of the anal ca nal Clin Colon ectal Surg 2011 24 142 148 10 Parra S Almeida AL Badiale GB et al Melanoma of the anal canal Clinics Sao Paulo 2010 65 1063 1065 11 Lim JH Lee MH Lee MJ et al Plasmablastic lym phoma in the anal canal Cancer es Treat 2009 41 182 185 12 Mikropoulos C Williams T Munthali L et al A rare case of anal tumor Anal carcinosarcoma World J Gas trointest Oncol 2010 2 446 448 13 王成峰 邵永孚 兰忠民 等 一穴肛原癌 中国 肿瘤临床与康复 2000 7 56 57 14 Dalmases M Lucena CM Cano Jim nez E et al En dobronchial metastases of anal canal carcinoma Arch Bronconeumol 2012 48 258 260 15 Parikh J Shaw A Grant LA et al Anal carcinomas the role of endoanal ultrasound and magnetic resonance imaging in staging response evaluation and follow up Eur adiol 2011 21 776 785 16 Glynne Jones Northover JM Cervantes A et al A nal cancer ESMO clinical practice guidelines for diag nosis treatment and follow up Ann Oncol 2010 21 v87 v92 17 Tonolini M Bianco M I and CT of anal carcinoma a pictorial review Insights Imaging 2013 4 53 62 18 Bhuva NJ Glynne Jones Sonoda L et al To PET or not to PET That is the question Staging in anal canc er Ann Oncol 2012 23 2078 2082 19 Day FL Link E Ngan S et al FDG PET metabolic response predicts outcomes in anal cancer managed with chemoradiotherapy Br J Cancer 2011 105 498 504 20 Nigro ND Vaitkevicius VK Considine B Jr Combined therapy for cancer of the anal canal a preliminary re port Dis Colon ectum 1974 17 354 356 21 Patel CB amos Valadez DI Haas EM obotic assis ted laparoscopic abdominoperineal resection for anal cancer feasibility and technical considerations Int J Med obot 2010 6 399 404 22 De Nardi P Carvello M Staudacher C New approach to anal cancer individualized therapy based on sentinel lymph node biopsy World J Gastroenterol 2012 18 6349 6356 23 Tehranian S Treglia G Krag DN et al Sentinel node mapping in anal canal cancer systematic review and meta analysis J Gastrointestin Liver Dis 2013 22 321 328 24 Epidermoid anal cancer results from the UKCCC ran domised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy 5 fluorouracil and mitomycin UKCCC Anal Cancer Trial Working Party UK Co ordinating Committee on Cancer esearch Lancet 1996 348 1049 1054 25 Bartelink H oelofsen F Eschwege F et al Concomi tant radiotherapy and chemotherapy is superior to radio therapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer results of a phase III randomized trial of the Eu ropean Organization for esearch and Treatment of Canc er adiotherapyandGastrointestinalCooperative Groups J Clin Oncol 1997 15 2040 2049 26 Northover J Glynne Jones Sebag Montefiore D et al Chemoradiation for the treatment of epidermoid anal cancer 13 year follow up of the first randomised UKC CC Anal Cancer Trial ACT I Br J Cancer 2010 102 1123 1128 27 Flam M John M Pajak TF et al ole of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal re sults of a phase III randomized intergroup study J Clin Oncol 1996 14 2527 2539 28 Ajani JA Winter KA Gunderson LL et al Fluoroura cil mitomycin and radiotherapy vs fluorouracil cispla tin and radiotherapy for carcinoma of the anal canal a randomized controlled trial JAMA 2008 299 1914 1921 29 Sana S Khan AU Clinical trials in the management of anal cancer Clin Colon ectal Surg 2009 22 115 119 30 Chakravarthy AB Catalano PJ Martenson JA et al Long term follow up of a phase II trial of high dose radi ation with concurrent 5 fluorouracil and cisplatin in pa tients with anal cancer ECOG E4292 Int J adiat Oncol Biol Phys 2011 81 e607 e613 31 Olivatto LO Cabral V osa A et al Mitomycin C or cisplatin based chemoradiotherapy for anal canal carci noma a long term results Int J adiat Oncol Biol Phys 2011 79 490 495 32 Garg S Abrams A Leslie WT Successful treatment of anal carcinoma with Paclitaxel Cisplatin and radio therapy in a patient who developed a coronary syndrome from 5 Fu Gastrointest Cancer es 2012 5 135 136 33 Makino S Ide Y Murata K Preoperative chemoradi ation XELOX T therapy for anal canal adenocarci 551新医学 2014 年 3 月第 45 卷第 3 期 noma with the metastasis to inguinal lymph node Gan To