红栀骨通凝胶膏剂制备工艺研究

红栀骨通凝胶膏剂制备工艺研究摘要：目的：优选红栀骨通凝胶膏剂的制备工艺。方法：以黏着力和综合感官为主要考察指标，选取聚丙烯酸钠、氯化铝、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮为考察因素，通过单因素考察和L9(34)正交设计法优选红栀骨通凝胶膏剂的制备工艺。结果：优选出的红栀骨通凝胶膏剂基质配方为:聚丙烯酸钠氯化铝丙三醇聚维酮（0.80.0460.4）。结论：以优选出的配方制备的凝胶膏剂，黏附力适中，膏体均匀，皮肤追随性好，且与复方药物提取液具有良好的相容性。关键词：红栀骨通凝胶膏剂；制备工艺；正交设计；单因素考察；聚丙烯酸钠IStudythePreparationProcessofHongZhiGuTongGelPasteAbstract:Objective:Tooptimizepreparationprocessofhongzhigutonggelointment.Methods:Withadhesionandintegratedsensoryindicatorsformainstudy,Selectsodiumpolyacrylate,aluminumchloride,glycerol,polyvinylpyrrolidoneforstudyfactorsandThroughsinglefactorandL9(34)orthogonalexperimentaldesignHongzhigutonggelointmentPreparationProcess.Results:PreferredoutHongzhigutonggelpastematrixformulais:sodiumpolyacrylatealuminumchlorideglycerolPovidone(0.80.0460.4).Conclusion：Gelointmentofpreparingwithoptimizedformulationhasmoderateadhesion,pasteevenly,goodSkinfollowabilityandcompounddrugsextracthasgoodcompatibility.Keywords:Hongzhigutonggelpaste;preparationprocess;Orthogonaldesign;singlefactor;Sodiumpolyacrylate;II目录摘要.-1前言.12仪器与材料.12.1仪器.12.2材料.23方法与结果.23.1凝胶膏剂的制备.23.2凝胶膏剂评价.23.3单因素考察.43.4红栀骨通凝胶膏剂基质配方正交试验设计.53.5成型工艺研究.63.6验证实验.84讨论.9参考文献.11综述.12致谢.2001前言红栀骨通凝胶膏剂为中山市中医院院内制剂，由大黄、红花、栀子、薄荷、黄柏、宽筋藤、乳香、没药、桑枝、忍冬藤、威灵仙、络石藤、钩藤等十三味中药组成。具有活血化瘀、消炎止痛、舒筋活络等功效，主要用于治疗挫扭伤初期、骨折初期的关节不利，临床疗效肯定。凝胶膏剂(原巴布剂)系指提取物、饮片或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后,涂布于背衬材料上制成的帖膏剂。与传统外用制剂相比,凝胶膏剂具有载药量大,保湿性强,与皮肤的相容性好;给药剂量可控、可反复揭贴；工业化生产中无有机溶媒污染等优点。近年来随着新技术、新辅料的应用以及内病外治的新热潮,凝胶膏剂的研究日益受到重视。国内目前已有几十个品种上市,在治疗消炎镇痛、活血化瘀、软组挫伤、跌打损伤等外伤和骨科疾病方面凝胶膏剂取得了显著疗效1。由于原制剂为外洗散，以复方药材原粉入药，使用时需沸水冲洗，使用不便，且复方活性成分提取率较低，而红栀骨通凝胶膏剂以水溶性高分子材料为基质,具有载药量大,保湿性强,与皮肤的相容性好;给药剂量可控、可反复揭贴；工业化生产中无有机溶媒污染等优点。为达到提高活性成分的含量和提高临床用药的准确性的目的,本实验在预实验的基础上，以黏着力和综合感官为主要考察指标，通过单因素考察和正交设计法，考察各原料配比对其质量的影响，确定凝胶膏剂的最佳基质配方。2仪器与材料2.1仪器JJ-1精密增力电动搅拌器（金坛市城东新瑞仪器厂）；初黏性测试仪（济南兰光机电技中药凝胶膏剂通术有限公司，CZY-G）；持黏性测试仪（济南兰光机电技术有限公司，CZY-65）；BS224S电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；涂布器（自制）。12.2材料聚丙烯酸钠(20140319)；氯化铝(20131001)（佛山拜澳生物科技有限公司）；甘油(20140722)(广东恒建制药有限公司）；无纺布(20130915)（佛山市拜澳生物科技有限公司）；纯化水(20141022)（中山市中医院自制）。3方法与结果3.1凝胶膏剂的制备按配方设计的用量，称取NP-800，氯化铝分散于甘油中，混匀作为甘油相备用；另取处方量的酒石酸，红栀复方浸膏共同溶于适量纯化水中，搅拌均匀，得到水相备用；将水相缓慢加入甘油相中，边加边搅拌6min至黏稠的凝胶膏，将膏体涂布于无纺布上，盖上保护膜，压平，室温放置24h，固化成型，铝塑袋密封备测。3.2凝胶膏剂评价3.2.1综合感官感官评价指标2-3是将制备的凝胶膏剂贴于人体的某个部位，通过身体对药物的感觉及皮肤的反应来判断制剂的优劣，或通过人的感官感觉评价凝胶膏剂质量的好坏，感官评价虽然存在个体差异、受主观影响因素较大，但在膏体评价中却能真实反应膏体状态，补偿黏性指标不能反应的物理性状问题4。常与仪器检测指标共同用来评价凝胶膏剂的质量。参考文献，以外观性状、皮肤追随性、渗布程度、膜残留量等评价指标，每项指标最高分均为10分，满分50分。3.2.2初黏力根据中国药典2010版一部附录E贴剂黏附力测定方法第一法5，采用滚球斜坡停止法，根据供试品的黏性面能够黏住的最大球号钢球，评价其初黏力的大小。23.2.3持黏力参照中国药典2010版一部附录E贴剂黏附力测定方法第二法5。实验前将试验板和加载板用无水乙醇擦洗干净，取裁剪成3cm8cm的样品，纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，用压辊在供试品上来回滚压三次，供试品在板上黏贴后，在室温放置20min，固定于试验架。挂上200g砝码，记录供试品从试验板上脱落的时间。综上，以样品的综合感官、初黏力、持黏力为评价指标，进行综合评分。根据各指标的影响不同确定综合感官50分、初黏力、持黏力各为25分，评分标准见表1、2。表1评分标准指标分值评分方法外观形状0-10膏面光洁，色泽一致，柔软，平坦，有弹性，无颗粒感为满分。皮肤追随性0-10贴于手腕上，用力甩动10次，不脱落为满分。渗布程度0-10无透布现象为满分；涂布后即刻透布，或放置一定时间后透布很严重为0分。附着性0-10将贴剂贴附于5位以上的手腕上，剥落时的平均时间在5小时或其以上为满分。贴附性0-10贴于皮肤时舒适，无残留，反复揭贴，仍具有较好的黏性为满分。初黏力0-2525分：24-26号球；20分：19-22号球；15分：15-18号球；10分：11-14号球；5分：6-10号球；0分：6号球以下。持黏力0-2525分：95s以上；20分：75-95s；15分：55-75s；10分：35-55s；5分：15-35s；0分，小于15s。33.3单因素考察3.3.1聚丙烯酸钠对基质性能的影响表3聚丙烯酸钠对基质性能的影响3.3.2氯化铝用量的考察基本处方的其他基质用量固定不变，只变化氯化铝的用量，按3.1方法制成供试凝胶膏剂，实验的结果看表4。表4氯化铝对凝胶膏剂特性的影响3.3.3聚维酮对凝胶膏剂基质性能的影响表5聚维酮对凝胶膏剂基质性能的影响用量(g)现象0.06膏体均匀，黏性好，成型速度较慢，撕开防粘膜有少量拉丝现象，有少量膜残留，皮肤追随性佳；放置近2周，扔有少量拉丝现象，黏附性好，膏体稍显稀、软0.08膏体均匀，黏性较好，成型速度较慢，撕开防粘膜有少量拉丝现象，皮肤追随性好放；放置近2周，成型好，黏附性好，膏体柔软0.10成型好，膏体均匀，膏面光洁，黏性适中，无膜残留，皮肤追随性好；放置近2周，成型好，黏附性较好，膏体柔软0.12膏体均匀，成型快，膏面光洁，无膜残留，黏着力适中，膏体硬度略大；放置近2周，成型好，黏附性较好0.14膏体均匀，成型速度最快，膏面光洁，无膜残留，膏体硬度较大；放置近2周，成型好，黏附性有所下降用量（g）现象0.0272h内观察，膏体较湿黏，轻触有拉丝现象，成形性较差；放置超过15天观察，成型较好，性能较为稳定0.0472h内观察，膏体较湿黏，轻触有少量拉丝现象；放置超过15天观察，成型较好，性能稳定，无膜残留，黏附力适中，皮肤追随性好0.0672h内观察，膏体较湿黏，轻触有少量拉丝现象；放置超过15天观察，成型较好，性能较为稳定0.08涂布较困难，48h观察，成型较好，易于揭膜；其后黏附性逐渐下降，放置超过15天观察，膏体柔韧性和弹性均佳，但其黏性几无用量现象0.1成型好，黏附性有较大的提升；放置2周，有较好的黏附性（+）0.2成型较好，黏附性有较大的提升；放置2周，有较好的黏附性（+）0.3成型较好，黏附性有较大的提升；放置2周，有较好的黏附性（+）0.4撕下保护层阻力较大，膜上有少量的残留，黏附力最强；放置2周，有较好的黏附性（+）43.3.4甘油用量的考察表6甘油对凝胶膏剂性质的影响3.4红栀骨通凝胶膏剂基质配方正交试验设计通过预实验和单因素考察，确定部分中以聚丙烯酸钠(A)，氯化铝(B)，甘油(C)，聚维酮(D)作为考察因素，每个因素取3个水平，选用正交表L9(34)安排试验，正交试验因素水平见表7，试验安排及结果见表8，方差分析见表9。表7正交试验因素水平水平(A)/g因素(B)/g(C)/g(D)/g10.080.450.330.120.1260.4表8正交实验及结果水平ABC因素D初黏力持黏力感官总分1111120104272212222010447431333251036714212320204585522312015478262312102539747313220154479832135254070933215253969K172.33378.66772.00074.333K280.33375.33376.00075.667用量（g）现象3难以涂布，24h观察，成型良好；其后观察水分挥散快，放置超过15天观察，已失水变干，失去黏附力。624h观察，有少量膜残留，略显湿黏；48h观察，易于揭膜，略显湿黏，膜残留更加减少；其后观察水分挥散较慢，保湿性较好，放置超过15天观察，性能较为稳定，但黏附力有所下降。924小时后观察，膜无法揭开，成型性差；48小时后观察，膏体湿黏，膜残留较多；其后观察保水性较优，放置超过15天观察，略显潮湿，黏附力尚好，内聚力稍显不足。5K372.66771.33377.33375.333R8.0007.3345.3331.334表9总方差分析因素偏差平方和自由度F比F临界值显著性A122.889242.53719.000B80.889227.99919.000C46.222215.99919.000D2.88921.00019.000误差2.892由直观分析可知，各因素对总分的影响程度依次为ABCD，以极值最小的D因素，进行方差分析，结果表明聚丙烯酸钠和氯化铝的用量对凝胶膏初黏力，持黏力和感官指标有显著性影响。综合上述结果，最后确定基质配比的最佳方案为A2B1C3D2，即ABCD=0.10.0460.3。即红栀骨通凝胶膏剂基质的最佳处方为聚丙烯酸钠0.1g，氯化铝0.04g，甘油6g，PVPK900.3g。3.5成型工艺研究3.5.1复方提取物的制备（1）加入8倍的的水于称取的处方量的药材饮片中，煎煮1个小时，第二次用水量则为5倍，煎煮1个小时，将两次药液过滤，浓缩到每1毫升含生药量1克的药液，备用(2)加入8倍的的水于称取的处方量的药材饮片中，煎煮1个小时，第二次用水量则为5倍，煎煮1个小时，将两次药液过滤，浓缩到每1毫升含生药量2克的浓缩液，备用。(3)加入8倍的的水于称取的处方量的药材饮片中，煎煮1个小时，第二次用水量则为5倍，煎煮1个小时，将两次药液过滤，浓缩到每1毫升含生药量4克的浓缩液，备用。(4)加入8倍的的水于称取的处方量的药材饮片中，煎煮1个小时，第二次用水量则为5倍，煎煮1个小时，将两次药液过滤，直接干加热为干浸膏，粉6细，密封，每1克干浸膏粉相当于生药8.4克，备用。3.5.2药物的加入形式的影响（1）以浓缩药液形式加入:a以（11）浓缩药液形式加入:按配方设计的用量，称取NP-800，氯化铝分散于甘油中，混匀作为甘油相备用；另取处方量的酒石酸，红栀复方浸膏（1:1浓缩药液）共同溶于适量纯化水中，搅拌均匀，得到水相备用；将水相缓慢加入甘油相中，边加边搅拌6min至黏稠的凝胶膏，将膏体涂布于无纺布上，盖上保护膜，压平，室温放置24h，固化成型，铝塑袋密封备测。b以（12）浓缩药液形式加入：按配方设计的用量，称取NP-800，氯化铝分散于甘油中，混匀作为甘油相备用；另取处方量的酒石酸，红栀复方浸膏（1:2浓缩药液）共同溶于适量纯化水中，搅拌均匀，得到水相备用；将水相缓慢加入甘油相中，边加边搅拌6min至黏稠的凝胶膏，将膏体涂布于无纺布上，盖上保护膜，压平，室温放置24h，固化成型，铝塑袋密封备测。c以（14）浓缩药液形式加入:按配方设计的用量，称取NP-800，氯化铝分散于甘油中，混匀作为甘油相备用；另取处方量的酒石酸，红栀复方浸膏(1:4浓缩药液)共同溶于适量纯化水中，搅拌均匀，得到水相备用；将水相缓慢加入甘油相中，边加边搅拌6min至黏稠的凝胶膏，将膏体涂布于无纺布上，盖上保护膜，压平，室温放置24h，固化成型，铝塑袋密封备测。（2）以浸膏粉（每1g含生药8.4g）形式加入按配方设计的用量，称取NP-800，氯化铝分散于甘油中，混匀作为甘油相备用；另取处方量的酒石酸，红栀复方浸膏（浸膏粉）共同溶于适量纯化水中，搅拌均匀，得到水相备用；将水相缓慢加入甘油相中，边加边搅拌6min至黏稠的凝胶膏，将膏体涂布于无纺布上，盖上保护膜，压平，室温放置24h，固化成型，铝塑袋密封备测。结果发现：两种方式加入均能制备出较好的凝胶膏剂，且凝胶膏剂样品的性能差异不大，在制备过程中发现以11，12浓缩药液加入，易搅拌，膏比较均匀；以14的浓缩药液加入搅拌相对困难，膏体颜色偏深、偏黑，外观不够美观，且要经过较长时间的加热，对其有效成分有可能有些影响。所以在能7达到有效果的用药剂量时，优选前a和b；另外，在加入干浸膏粉时，我们也考察了其加入顺序，分别考察了将其先加入(1)甘油相、(2)水相、(3)在甘油相和水搅拌数分钟之后加入；(4)直接将甘油相、水相、浸膏粉一起搅拌四种情况，结果发现(1)干浸膏粉容易在甘油中分散，搅拌容易，膏体均匀；(2)、(3)搅拌相对要困难；（4）始终没有搅拌均匀，在涂布时仍能发现浸膏粉的团块。而在成型性方面它们差异不大，所以加入干浸膏粉时优选先与甘油相混匀。3.5.3物料加入顺序的影响将聚丙烯酸钠，氯化铝分散在甘油中作为甘油相（A），再与其他物料进行搅拌，凝胶膏剂易于搅拌，膏体均匀，成型好。故主要考察酒石酸、复方浓缩液的加入顺序对凝胶膏剂的影响。方案1：将中药复方浓缩液加入纯化水中搅拌均匀，与A相一起搅拌3min，至有凝胶丝产生的黏稠的膏体，再加水溶解的酒石酸溶液，接着搅拌6min，涂覆压延成型，室温放置。方案2：将处方量的酒石酸、中药复方浓缩液加入到纯化水中搅拌均匀，再与A相一起搅拌6min，涂覆压延成型，室温放置。方案3：将处方量的中药复方浓缩液加入到A相中搅拌，再将溶有酒石酸的的水液加入，搅拌6min，涂覆压延成型，室温放置。方案4：将A相与溶有酒石酸的的水液一起搅拌4min，再加入中药复方浓缩液搅拌5min，涂覆压延成型，室温放置。观察：4种方案，在成型时间、性能差异几无影响，说明中药复方浓缩液、酒石酸的加入顺序对凝胶膏剂成型性影响不大。方案1,酒石酸水溶液加入使局部表层膏体在短时间内由于交联反应迅速而急剧增大形成包膜，使搅拌困难，不易搅拌均匀。且方案1与方案2的对比，成型性差异不大，故酒石酸可以先溶解在纯化水中；方案4中，中药复方浓缩液为后续加入，而此时凝胶已经形成，加入后凝胶膏表层迅速收缩，搅拌变得困难，且不易拌匀，而将中药复方水提浓缩液先加入纯化水中，使操作简便，易于搅拌；方案3中直接将中药复方水提浓缩液加入到甘油相中，搅拌开始，交联反应即开始，后续加入水相，产生像方案1一样的情况；综合看来，方案82非常容易搅拌，操作工序简单，其膏体非常均匀，性能较好，适合大生产。3.6验证试验按优选出的基质配方，制备3批红栀骨通凝胶膏剂样品，并对其感官指标、初黏力、持黏力进行评价，结果见表10，表10验证实验结果样品号初黏力持黏力感官评分总分120204888220204989320204787验证试验的结果表明，按正交试验优选的处方制备的红栀骨通凝胶膏剂外观平整光洁，黏附性适宜，无残留，皮肤追随性好。4讨论4.1基质的用量有关文献报道，聚丙烯酸钠是一种新型的合成高分子材料，它粘性大，保湿性好，故选择聚丙烯酸钠作为粘合剂6。而处方中甘油作为保湿剂，能增加凝胶膏剂的保湿效果，但用量过少会导致凝胶膏剂很快变干变硬，过多则使膏体透布严重。因此，本实验通过单因素考察聚丙烯酸钠、氯化铝、聚维酮和甘油的用量对基质性能的影响，结果发现各基质的用量对基质的性能都有一定的影响。基质的用量过多或过少都会导致制备出来的凝胶膏剂性能不太稳定。4.2基质配方研究基质配方研究是凝胶膏剂研究的基础,也是凝胶膏剂研究核心的内容。因此，各种物质的合理配比和配伍,是制成优良巴布剂的关键7。从近几年文献报道看，基质配方研究主要围绕着黏性剂、骨架材料、保湿剂的配比展开，也有对填充剂，交联剂的选择研究8。国内外学者一般多采用正交设计法9,10或均匀设计法11-13,以黏着力、剥离强度和外观等为指标9,优选基质配方。也有学者以体外9释放度、透皮速率11和单位面积载药量等10为指标,优选凝胶膏剂的基质配方。正交设计法是应用于多因素、多水平实验的设计方法，可用较少的实验次数优选出相对最佳的工艺条件，可大大减少科研工作的时间。因此，本实验以黏着力和综合感官为主要考察指标，单因素考察各基质的用量对基质性能的影响，然后结合凝胶膏剂的黏附性，设计正交试验表并根据其优选出最佳的基质配方。所得的最佳基质配方黏附性、剥离度、涂展性、均匀性均较优良。本实验是采用四因素三水平的正交设计表，以聚丙烯酸钠、氯化铝、甘油、聚维酮作为考察因素，从而优选出红栀骨通凝胶膏剂的最佳工艺。结果表明聚丙烯酸钠和氯化铝的用量对凝胶膏初黏力，持黏力和感官指标有显著性影响。4.3药物加入形式的考察在药物加入形式考察试验过程中发现：（1）以药液形式和干膏粉形式均能制备出较好的凝胶膏剂，且凝胶膏剂样品的性能差异不大，但干膏粉先加入甘油相，再与水相混合得到的凝胶膏剂比较优良，性能比较稳定。而药液则是先与水相混合，再与甘油相混合得到的凝胶膏剂比较好。（2）考察以药液的比例不同的加入形式的影响时发现1:1和1:2的比例均能得到较好的凝胶膏剂，而1:4的比例得到的凝胶膏剂则膏体颜色偏深、偏黑，外观不够美观，且要经过较长时间的加热，对其有效成分有可能有些影响。因此，在药物的加入形式中，可以以药液或干膏粉的形式加入：以干膏粉的形式加入时要先与甘油相混合，再与水相混合；以药液形式加入时可以以1：1和1:2的药液比例形式加入。4.4物料加入顺序的考察在物料加入顺序考察试验过程中发现：中药复方浓缩液、酒石酸的加入顺序对凝胶膏剂成型性影响不大。但先将甘油相与水相混合后再加酒石酸搅拌或者直接将中药复方水提浓缩液加入到甘油相中，后续再加入水相，会使局部表层膏体在短时间内由于交联反应迅速而急剧增大形成包膜，使搅拌困难，不易搅拌均匀。而先将酒石酸加入水相中再与甘油相混合，后续再加入中药复方药液，则凝胶膏表层迅速收缩，搅拌变得困难，且不易拌匀。因此，要物料加入顺序中，应先将酒石酸、中药复方浓缩液加入到纯化水中搅拌均匀，再与A相10一起搅拌。小结：本实验通过正交设计法筛选的最佳的基质配方为聚丙烯酸钠氯化铝甘油聚维酮=0.10.0460.3，经验证实验，综合评分高，各项指标良好；表明筛选的基质配方稳定可行，适用于工业化生产。参考文献1董礼,徐希明,余江南.中药凝胶膏剂研究概述J.中国药师,2011,14(l):129-132.2林媛媛,刘静,王冬梅,等.Box-Behnken试验设计法优化宝泻灵凝胶膏剂处方及其体外透皮特性研究J.中草药,2014,45(9):1238-1244.3白才堂,吕竹芬,谢清春,等.正交试验优选竭红跌打巴布剂基质处方J.中国药房,2011,22,(31):2911-2913.4杨基森.巴布剂M.贵州:贵州科技出版社.2005:247-248.5国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）S.北京:中国医药科技出版社,2010.6徐剑,郑曙光.正交试验优化骨炎消巴布剂的基质处方J.中国实验方剂学杂志,2012,18(24):39-417刘淑芝.中药巴布剂研究现状分析及展望J.中医外治杂志,2005,14(4):3-58傅静娟,刘志辉,罗会盛,等.凝胶膏剂的研究进展J.中国民族民间医药,2011,13:12-139龚受基,郭文乔,李小娟,等.正交试验法优化雪灵芝巴布剂配方J.中国医院药学杂志,2009,29(14):1176-117810薛瑞民,张丽锋,张敏,等.正交试验优化复方黄琴巴布剂的制备工艺J.中国药物与临床,2007,7(6):456-45711汪小根,邹玉繁,陈瑜珍.均匀设计法筛选广鳌香有效部位巴布剂的基质处方J.中国中药杂志,2008,33(6):638-6411112KangJY,KimS,TpositionforremovingcelluliteandmethodforpreparingcataplasmacontainingtransdermaicompositionP.Korea:KR2008063186A,2008-07-0313GongWJ,ZhangYP,ZhangYJ,etal.OptimizationstrategiesforseparationofsulfadiazinesusingBox-BehnkendesignbyliquidchromatographyandcapillaryelectrophoresisJ.JCentSouthUnivTechnol,2007(2):196-201综述中药凝胶膏剂的研究进展凝胶膏剂1(原巴布剂)系指提取物、饮片或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后,涂布于背衬材料上制成的帖膏剂。凝胶膏剂起源于20世纪70年代的日本，随着日本医药化工原料的发展，高分子材料得到广泛应用，以传统泥罨剂为基础,开发出了以水溶性高分子聚合物为主要基质的凝胶膏剂,并于20世纪80年代打人欧美市场,同期被引人我国，始称巴布剂。中国药典2000年版一部附录中正式收录巴布膏剂，并规定了相应的质量标准。中国药典2010年版一部附录将巴布膏剂更改为凝胶膏剂，并增加了微生物限度检查项。近年来随着新技术、新辅料的应用以及内病外治的新热潮,凝胶膏剂的研究日益受到重视。目前，国内外对凝胶膏剂的研究主要在基质材料的选择及配比、透皮吸收促进剂的选择等成型工艺与质量评价方面。中药凝胶剂研究取得了一定的发展，但仍处于待研发阶段。为全面了解中药凝胶膏剂的研究进展情况，本文将从凝胶膏剂的特点以及基质、渗透促进剂、药物释药机制、制备工艺、质量评价等研究进展概述如下。1凝胶膏剂的特点凝胶膏剂主要以水溶性高分子材料为基质，对皮肤无过敏、刺激反应、剥12离时无疼痛感和残留；对低离子强度和水溶性组分承载能力强；生产过程中不使用有机溶剂，对环境无污染；较高的含水量可促进药物从贴布向皮肤释放，并且水分在蒸发时会带走皮肤上的热量，带来凉爽感；载药量较大,起效迅速;采用透皮吸收控释技术,血药浓度平稳,使药效更持久;保湿性能好,不干燥;具有良好的透气性能,使用舒适;可反复揭贴,不影响疗效。中药凝胶膏剂还可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活;避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象；能够降低毒副反应;给药次数少、使用方便、靶向性强等优点。2基质的研究2.1基质的选择凝胶膏剂是由药物与基质组成的，基质既是药物的载体，又对药物的释放有重要的影响，因此，基质的选择对凝胶剂的制备尤为重要。凝胶膏剂的基质的选择需具备以下条件:对主药稳定性无影响、无副作用；有适当的黏性和弹性；不在皮肤上残留,能保持凝胶膏剂的形状；不因汗水作用而软化；在一定时间内稳定并具有保湿性；对皮肤无刺激性,无过敏反应；对基质的PH值有一定的要求。近年来，国内外新型高分子材料快速发展,为凝胶膏剂的研究提供了活力。7S、Carbopol-980NF、ViscomateNP-700、Carbopol-U10、PVA等一批新材料的应用解决了长期困扰凝胶膏剂制备内聚力不强、黏弹性不够、保湿性差等问题。崔玮等2以壳聚糖/聚乙烯醇复合水凝胶体系为原料,通过戊二醛化学交联得到水凝胶,用于凝胶膏剂基质的制备,结果发现该壳聚糖/聚乙烯醇复合凝胶膏剂对皮肤不过敏、性能优良。所以，基质的性能如黏性等是决定巴布剂质量优劣的重要因素,如何选择适宜的聚合物基质以及各种物质的合理配比即成为首要任务。2.2基质的配比凝胶膏剂必须既有很好的黏着力，又有较好的延展性、保湿性和一定的强度，因此基质在配方和比例上均有严格的要求，但目前尚没有公认合理的衡量指标，基质的选择都是根据具体药材，通过正交试验或者均匀设计进行试验研13究，寻找到最佳的配比，从而优选出相应的最佳处方工艺。从近几年文献报道来看，基质配方研究主要围绕着黏性剂、骨架材料、保湿剂的配比展开，也有对填充剂，交联剂的选择研究。周晖等3采用正交设计法以黏着力为指标，得出优化的基质配方为胶液-甘油-聚乙烯醇(540.2)，处方优化后的巴布剂具有良好的涂展性、保湿性，且黏着力适中。汪小根等4采用均匀设计方法，以黏着力、持黏力和透皮速率为评价指标，各基质及其用量为因素和水平进行U17(1711)的试验，得出跌打万花巴布剂的基质最优配比组成为明胶：CMC-NaPANA高岭土PEG400甘油山梨醇卡波姆940=351.56420101。2.3基质与活性药物的相容性在凝胶膏剂的制备过程中,若将药物成分加入空白胶体后,可能会对空白胶体的性能产生影响,其强度、黏性与成胶时间都会不一样,所以在空白贴布实验基本成形后,应及时转入加药的实际配方研制,以提高研发效率,尤其是添加中草药浸膏。一方面要使药物很好地溶解于水溶性基质,另一方面要保持凝胶膏的黏性。经近几年文献证明,使用新型改良基质,不仅具有优良的黏性,而且载药量大,与中药浸膏具有很好的亲和力,无任何改性,加强了药物的治疗效果。3渗透促进剂的研究研究发现适宜浓度的渗透促进剂不仅能增强药物的经皮渗透,而且能保证与聚合物基质有优良的相容性,使凝胶膏剂具有较好的黏性。透皮吸收促进剂单独使用有时效果不是很理想,故经常联合使用,这样既可减少促进剂的用量,降低毒性反应,又可使主药发挥最佳效能。马树人等5在丹参酮对裸鼠皮的透皮渗透研究中，将卡必醇、油酸和丙二醇等混合作为复合透皮吸收促进剂，使亲水凝胶中丹参酮的增渗倍数为2.84，说明此混合体系适用于凝胶剂中丹参酮的促渗作用。国内外近年来报道的新型经皮渗透促进剂层出不穷,这些新型促进剂物理化学特性更加优良。钟志东6以Carbopol-934为凝胶基质，以芦荟粉为主药，辅以薄荷脑氮酮及防腐剂制备凝胶剂，结果氮酮的加入可促进凝胶剂中芦荟有14效成分的吸收。而中药透皮吸收促进剂因具有起效快、效果好、不良作用小、无污染等优点,是目前促进剂研究的重点之一。中药透皮促进剂的研究,多以辛温解表药、芳香化湿药、开窍药和活血化瘀药等为重点,从中筛选出了许多具有透皮作用的中药透皮促进剂。常用的中药促进剂有薄荷醇、冰片、龙脑、红花、丁香油、按叶油等,这些物质多具有较强的渗透能力和刺激皮下毛细血管血液的作用。易军等7用正交试验法,通过对三七皂苷透皮量的考察,发现以氮酮与丙二醇共同作为促透剂,且两者用量均为4g时,三七巴布剂表现出良好的透皮性,24h累计透皮率达到18.06%。透皮吸收促进剂单独使用有时效果不是很理想,故经常协同使用,称为二组分系统,可明显增加药物渗透性。4药物释药机制的研究释放是药物制剂的一个很关键的行为，因为凝胶给药系统的释药机制影响因素较多，加上中药组成成分很复杂，所以凝胶给药系统的释药机制比较复杂。但在多数情况下，药物从亲水凝胶骨架中释放符合Fick定律，其动力学过程可以用Higuchi方程描述。宋成君等8采用桨法对不同浓度(2.0%、3.0%和4.0%)HPMC制备的葛根素凝胶剂进行体外释药实验，结果发现凝胶体外释药速率为低浓度中浓度高浓度，释药过程符合Higuchi方程。药物释放行为可作为处方筛选的重要标准之一。但有时药物恒速释放，具有溶出控制的特征，或者符合其他模式而无法用Fick扩散机制解释9。凝胶膏剂本身的聚合物基质为水溶性高分子,药物在其中的扩散系数不随时间和介质中的位置而变化,并且当药物到达皮肤或接收介质时能立即被吸收,可用Ficks扩散理论导出药物累积释放量与时间的关系,即药物的释放量与初始浓度成正比,与时间的平方根成线性关系。郑红等10以Carbopol-980为辅料制备青藤碱凝胶剂，采用改良Franz扩散池,以离体大鼠皮肤为透皮屏障,并用HPLC法测定了离体大鼠皮肤青藤碱的累积渗透量，结果发现青藤碱凝胶剂体外透皮释药方程为Q=65.852t_55.677(r=0.9919),10h累积渗透量为638g/cm2,说明凝胶剂中的青藤碱以一级动力学经皮渗透。但随着时间的延长累积释放量缓慢增加,不能达到理想的零级释放。所以要使药物达到零级控释释放,则需增加控释膜。这样的话一15方面可以使药物缓慢、可控地进入体内,另一方面可以减少初始药量过大引起的过敏性药疹、过敏性休克等副反应。5制备工艺研究凝胶膏剂的制备工艺流程基本是：基质原料粉碎过筛混合加温软化加主药混合药膏加温软化涂布于背衬加衬垫裁切包装成品。中药巴布剂的物理性状，除受原料的影响、基质配方配比的影响以外，制备工艺是影响巴布剂膏体物理性状的重要因素之一。因此，在制备过程中要特别注意混合方法、搅拌时间及水浴温度控制。水溶性高分子化合物搅拌时应注意剪切速率不能过快，否则会导致其相对分子质量降低而得不到其应有的黏性。所有，尤其注意的是高分子化合物的添加方法，选择适当的添加方法是制成巴布剂的关键。朱力阳等11采用正交试验法，以初黏力、持黏力、剥离强度为指标，针对影响丁桂凝胶膏剂性能的制备工艺条件进行研究，筛选出最佳工艺。结果得到的最佳工艺为以400r/min的搅拌速度，在40oC下搅拌20min，混合时甘油相先与中药提取物混合，再与水相混合，得到的工艺稳定可靠，制备的丁桂凝胶膏剂外观美观，性能良好。另外，程红梅12等以光泽性、持粘力、基质残留、皮肤追随性和反复揭帖性为指标，采用正交试验法优选乳痛消凝胶膏剂的基质配比和成型工艺，结果得出乳痛消凝胶膏剂的最佳基质配比工艺为卡波姆：聚丙烯酸钠：羧甲基纤维素钠：聚乙烯醇：明胶：甘油：丙二醇=0.4:0.6:0.6：1.0:1.8:30:30；最佳成型工艺为搅拌转速175r/min，炼和温度为45oC，炼和时间为15min，中药：基质=1:4。6凝胶膏剂的质量评价凝胶剂的质量标准项目包括性状、鉴别、黏度检查、pH值检查、含量测定、稳定性试验、刺激性试验及卫生学检查等1。中药组成复杂，常以复方入药，故其质量控制的难点是鉴别、含量测定及稳定性试验。可根据处方特性，选定指标成分或有效成分，确定提取分离方法，并进行鉴别和含量测定。在不同温度下进行稳定性试验，温度范围根据品种而定，重点观察凝胶是否均匀、是否分16层。近年来，高效液相普遍应用于凝胶剂的含量测定，促进了凝胶剂质量标准的研究。中国药典2010版一部附录对凝胶膏剂的质量规定了含膏量试验、赋形性、黏附性试验和微生物限度检查,其他未做详细规定。刘东文等13采用薄层色谱法对渭良伤科贴膏中黄连、大黄进行定性鉴别;采用高效液相色谱法对贴膏中栀子苷进行含量测定。结果：在薄层色谱中能检出黄连、大黄的特征斑点;高效液相色谱法测定贴膏中栀子苷的质量,栀子苷进样量在0.243.00g范围内与峰面积积分值有良好线性关系(r=0.9999),平均回收率为98.92%,RSD为1.39%(n=5)。该方法简便准确,重复性好,可用于该制剂的质量控制。由于凝胶膏剂作为一种外用制剂，一般情况下，国内学者还会对药物的释放度和体外透皮实验等进行了研究。杜茂波等14采用改良Franz扩散装置,用HPLC法使用1种流动相测定接收液中吴茱萸碱、吴茱萸次碱、巴马汀、小檗碱4种指标成分的含量，结果表明萸连巴布剂的体外释放符合Higuchi方程,透皮行为为零级过程。另外，李军红等15以雪上一枝蒿甲素为指标成分,通过离体皮肤透皮试验和体外释放试验,考察骨痹通巴布剂的药物释放行为,探讨开发成巴布膏的可行性。雪上一枝蒿甲素8h的平均释放量已经达到86.59%,能够满足透皮吸收对药物浓度的要求。并利用Franz扩散池,在同样的条件下进行药物的释放试验和经皮渗透试验,实验证明该方法可行。7展望中药凝胶剂是一种新型的外用制剂，适用于