毒作用影响因素

1 07 04 2020 毒作用影响因素 公共卫生系 2 07 04 2020 第五章毒作用影响因素 毒作用的决定性因素和影响因素毒作用是毒物与生物 人或动物 机体相互作用的结果 毒性是外源化学物内在的 本质的属性 外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官 靶细胞 达到有效的剂量 浓度 持续足够时间 并与靶分子相互作用 或改变其微环境 才能够造成毒作用 因此 剂量是毒作用的决定性因素 3 07 04 2020 毒作用影响因素 FactorsInfluencingToxicity 毒作用出现的性质和强度除了剂量这个决定性的因素外 还受四个方面因素的影响 化学物因素机体因素环境因素 毒物与机体所处的环境条件 化学物的联合作用 4 07 04 2020 毒作用影响因素 FactorsInfluencingToxicity 了解影响毒作用因素的意义加深对外源化学物所致毒作用机制的认识在评价化学物毒性时 可设法加以控制以避免其干扰 使实验结果更准确 重现性更好人类接触化学物时 这些因素并不能控制 因此 以动物实验结果外推人时 特别在制订预防措施时 都应予以注意通过控制毒作用的影响因素 可减轻或消除化学毒物对机体的危害作用 5 07 04 2020 毒作用影响因素 FactorsInfluencingToxicity 化学物因素 机体因素 环境因素 物种间遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素 化学结构 理化性质不纯物稳定性 机体和毒物所处的环境机体和毒物作用条件化学物的联合作用 毒作用 6 07 04 2020 毒作用影响因素 FactorsInfluencingToxicity 第一节化学物因素第二节机体因素第三节暴露因素第四节环境因素第五节化学物的联合作用 7 07 04 2020 化学物因素 化合物的化学结构 化合物的理化性质 化合物的化学活性 化合物的生物活性 8 07 04 2020 化学结构 一 化学结构与毒作用性质 化学结构与毒作用性质的关系很复杂 分析毒作用性质 应注意分子的整体性 基团特殊性以及它们的关系外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础 因为他决定了毒物的理化性质和化学活性 因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程 因此决定毒作用的性质和大小 9 07 04 2020 化学结构 二 化学结构与毒性的关系通过比较 预测新化学物同系物生物活性推测化学物的毒作用机理按照人类要求生产高效低毒的化学物结构 活性关系研究 现已成为毒理学的一个重要分支近年来 对化学结构与毒作用研究日益深入 特点是应用多参数综合考虑各种理化参数 以回归分析方法 找出化学物结构和生物效应之间的定量关系 称为定量构效关系法 quantitativestructureactivityrelationship QSAR 即用数学模型来定量描述化学物结构与活性关系的方法 10 07 04 2020 化学结构 经过大量研究 目前已找到一些有限的化学结构与毒性大小之间的规律取代基的影响异构体和立体构型同系物的碳原子数和结构的影响分子饱和度与营养物和内源性物质的相似性 11 07 04 2020 取代基的影响 H H H H H H CH3 麻醉作用抑制造血机能 麻醉作用 苯及苯的衍生物 12 07 04 2020 取代基的影响 苯及苯的衍生物 H H H H H H NH2 麻醉作用抑制造血机能 具有形成高铁血红蛋白作用 13 07 04 2020 取代基的影响 2 卤代烷烃类卤素数 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强 对肝的毒作用增加 且取代愈多 毒性愈大 如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl原因是卤素取代后 可使分子极性增加 容易与酶系统结合而使其毒性增加 14 07 04 2020 异构体和立体构型 基团的位置 如带两个基团苯环的毒性 大多数情况下是 对位 邻位 间位 如对 氨基酚 邻 氨基酚 间 氨基酚对称 非对称手征性 chirality 化学物同素异构体存在手征性 即对映体 enantiomer 构型的右旋 R 和左旋 S 对于生物转化和生物转运都有一定影响 从而影响毒性 如S 一 反应停的致畸性比R 反应停强烈 15 07 04 2020 同系物的碳原子数和结构的影响 同系物的碳原子数 烷 醇 酮等碳氢化合物按同系物相比 碳原子数愈多 则毒性愈大 甲醇与甲醛除外 如随着碳原子数增多 麻醉作用增强 但达到9个碳原子之后 却又随着碳原子数增多 麻醉作用反而减弱 16 07 04 2020 分子饱和度 毒性 碳原子数相同时成环化合物毒性大于不成环化合物 不饱和键增加 毒性增加乙烷 乙烯 乙炔 可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关 17 07 04 2020 与营养物和内源性物质的相似性 外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似 即可通过这些特异的载体系统吸收例如 尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带 铅在肠管经钙转运系统主动吸收 18 07 04 2020 理化性质 外源化学物的理化性质脂水分配系数 溶解度 大小 分子量 分散度 比重挥发性和稳定性气态物质的血 气分配系数电离度和荷电性不纯物或杂质 19 07 04 2020 脂 水分配系数 脂 水分配系数 lipid waterpartitioncoefficient 是指达到动态平衡时化学物在脂 正辛醇 相和水相的溶解分配率 即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数脂 水分配系数大 表明易溶于脂 是亲脂性的 脂 水分配系数小 表明易溶于水 是亲水性的 生物转运贮存库靶器官 毒作用部位和速率 如 神经 20 07 04 2020 大小 分子量大小较小分子量 200 的亲水性分子如乙醇或尿素能经膜孔 直径为0 4nm 以滤过方式越过膜 然而离子化化合物 甚至小离子 例如钠 则不能通过膜孔 因在水性环境中钠离子事实上成为水合物而大于正常膜孔 21 07 04 2020 大小 颗粒大小 分散度分散度 是指物质被分散的程度 化学物微粒的大小与分散度成反比 粒子越小分散度越大 其比表面积越大 表面活性越大 22 07 04 2020 大小 分散度的意义影响进入呼吸道的深度 分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关 大于10 m颗粒在上呼吸道被阻留5 m以下的颗粒可到达呼吸道深部小于0 5 m的颗粒易经呼吸道再排出小于0 1 m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁影响溶解度 一般来说颗粒越大 越难溶解影响化学物活性 颗粒越小即分散度越大 表面积越大 生物活性也越强 如金属烟 金属粉尘 23 07 04 2020 比重 比重在处理气态和蒸汽态外源化学物中毒事件中有重要意义 在密闭的 长期空气不流通的空间 如沼气池 竖井 地窖 地沟和废矿井中 有毒气体可能因比重不同而分层 不乏贸然下去导致中毒事故的报道 化学性火灾的有毒烟雾 24 07 04 2020 挥发性 在常温下挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸汽压 易于经呼吸道吸入 挥发性与接触吸收途径密切相关 若挥发性大则 经呼吸道 可增加暴露剂量经消化道 可减少暴露剂量经皮肤 可减少暴露剂量有些有机溶剂的LD50值相似 即绝对毒性相当 但由于其各自的挥发度不同 所以实际毒性相差较大如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg L 即其绝对毒性相同但苯容易挥发 而苯乙烯的挥发度仅及苯的1 11 所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度 实际上比苯的危害性则低得多 25 07 04 2020 稳定性 毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性 如有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加 所以在进行毒理学实验研究之前 应获得使用情况下的稳定性资料 26 07 04 2020 气态物质的血 气分配系数 血 气分配系数 blood gaspartitioncoefficient 是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时 气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值 血 气分配系数越大 即溶解度越高 表示该气体越易被吸收 27 07 04 2020 电离度与荷电性 电离度 是指化学物呈现1 2为电离型 1 2为非电离型时的pH值 即为该外源化学物的pKa值电离度主要影响生物转运 化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运 只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分子层 Pka值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同 影响其跨膜转运 如在酸性条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离子化的 空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻溜率 28 07 04 2020 不纯物 评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品 但实际工作中 常常需要评价工业品和商品的毒性 工业品往往混有溶剂 未参加反应的原料 杂质 合成副产品等 商品中往往还含有赋形剂或添加剂 这些不纯物可能影响受检化学物的毒性 甚至比受检化合物的毒性高 可影响对受检化合物毒性的正确评价 29 07 04 2020 第二节机体因素 individualfactors 机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用 主要包括物种间遗传学差异解剖 生理的差异代谢的差异 代谢途径不同 量的差异 代谢酶不同 质的差异 个体遗传学差异代谢酶的多态性修复能力的个体差异受体的个体差异机体其他因素 30 07 04 2020 物种间遗传学的差异 不同物种 species 品系 strain 的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异转化方式不同可能因某些物种动物体内代谢反应类型存在缺陷 从而产生不同的代谢产物 表现出不同的毒作用 31 07 04 2020 物种间遗传学的差异 解剖 生理差异不同物种 种属 品系的动物的解剖 生理 遗传学和代谢过程均有差异 例如肝脏分叶 体细胞染色体的数目 动情周期 脉率等解剖和生理差异此外 以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1 则小鼠为20 所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短 相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长 这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感 在不同的生物甚至不同的组织器官中生物膜是不同的 32 07 04 2020 物种间遗传学的差异 代谢的差异代谢转化的差异 包括量的差异和质的差异 是影响化学物毒性的主要因素 量的差异意味着占优势的代谢途径不同 可导致毒性反应的不同 如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位 大鼠为84 兔为22 苯胺在猪 狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚 而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚 萘胺在人体内经N 羟化可诱发膀胱癌 而豚鼠肝脏内不能将其N 羟化 因而不诱发肿瘤 乙二醇氧化代谢生成草酸和CO2的代谢速率在不同的动物中不同 猫 大鼠 兔 其毒性反应也依此递减 代谢酶还存在质的差异 如猫 缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶 因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感 33 07 04 2020 个体遗传学差异 代谢酶的多态性代谢酶的多态性是指 一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0 99 这个基因即具有多态性 它表明在群体中 1 的部份存在各自不同的等位基因形式 它们的基因产物或多或少有显著不同的特性 个体间化学物代谢差异的主要原因是参与的酶的多态性 34 07 04 2020 个体遗传学差异 相酶1 氧化代谢酶 细胞色素P 450 2 酯酶3 环氧水化酶 epoxidehydrolase EH 相酶1 谷胱苷肽转移酶 GST 2 其它 相酶 硫转移酶 ST 甲基转移酶 MT 乙酰基转移酶 NAT 35 07 04 2020 个体遗传学差异 修复能力的个体差异机体所有的组织 细胞和大分子对化学毒物所致损害都有其相应的修复机制 这些修复过程有各种酶参与 修复酶也可能有多态性 造成修复功能的个体差异 36 07 04 2020 个体遗传学差异 受体与毒作用的敏感性生物膜上的受体蛋白 可以敏感地 高度特异性地识别并与不同的化学物结合 传导信息 引起正常或异常的机体变化 影响内源 化学物的生物活性 它本身也可成为毒作用的靶分子 受体在细胞表面上的分布及其数量在不同个体 不同器官组织 细胞中是不同的 在不同的生理和病理状态下也可有差异 受体可以出现变异型 其生物活性会产生变化 因而影响对于相应的化学物的反应 环境内分泌干扰物可以特异地作用于相关受体分布的组织和器官 如甲状腺 男女生殖系统 造成内分泌紊乱 是目前毒理学研究的热点之一 37 07 04 2020 机体其他因素 健康状况当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时 接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用的出现 如肝 肾受损 一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关系 免疫状态过低或过高都可能带来不良的后果 过敏性反应可出现于接触多种药物和金属化学物时 主要见于少数敏感者 最好能在接触这类致敏物前发现这类敏感者 以便及时采取适当的措施 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布 如感冒应激 过度的噪音引起的应激 可增加芳香族的羟基化作用 38 07 04 2020 机体其他因素 年龄 39 07 04 2020 机体其他因素 性别品系相同的动物对某些外源化学物在毒性反应上表现出性别差异 一般情况下成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感 但也有例外 如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠性别差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关 40 07 04 2020 机体其他因素 营养营养成分失调不仅影响健康 而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应 如 蛋白质缺乏 限量饮食 dietaryrestriction DR 是指给予动物应有饲料量的60 但补充足够量的维生素和矿物质 DR具有延长寿命和抑癌作用 41 07 04 2020 第三节暴露因素 接触途径接触期限接触速率接触频率接触媒介 42 07 04 2020 接触途径 外源化学物的接触途径不同其吸收速度 吸收率可以不同 静脉注射直接完全进入血流 通常引起最大和最迅速的效应 经口给药时 外源化学物在胃肠道吸收后经门静脉系统到达肝脏被代谢 称为首过效应 firstpasseffect 在肝中的代谢结果 活化或解毒 将影响其与经由全身性循环给予所预期的毒性的比较毒性 增加或减少毒效应 不同接触途径的吸收速度和毒性大小的一般顺序是静脉注射 吸入 腹膜内注射 肌肉注射 皮下注射 皮内注射 口服 经皮肤给药 43 07 04 2020 接触期限 毒理学家通常将接触外源化学物的持续时间分为急性 亚急性 亚慢性和慢性染毒 急性染毒通常指一次给药 对一些微毒或实际无毒的化学物可在24h内重复染毒 后三类均为重复染毒 许多外源化学物 急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同 如 苯一般急性大剂量染毒可引起速发毒性也能引起迟发毒性 可能产生也可能不产生与重复染毒类似的毒性 重复染毒在每次给药之后除了低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应 44 07 04 2020 接触频率 接触频率与外源化学物进入机体的剂量和其消除有密切关系间隔 进入速率与时间 半减期 消除速率与时间 蓄积 物质蓄积和功能蓄积 45 07 04 2020 接触媒介 溶剂或助剂毒性效应可被化学物在溶剂或助剂中的浓度 化学物的稀释度 溶剂或助剂的总体积 溶剂或助剂和生物体和 或化学物之间的相互作用影响 处理受试物时 要求所选溶剂或助剂无毒 无特殊刺激性和气味 与受试物不发生反应 不影响受试物的毒性 受试物在溶剂或助剂中稳定 46 07 04 2020 第四节环境因素 气象条件季节和昼夜节律动物笼养方式 47 07 04 2020 气象条件 主要有气温 气湿 气压和光照等 一 温度在正常生理情况下 高气温使机体皮肤毛细血管扩张 血循环加快 呼吸加速 从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物 吸收速度加快 高温时多汗 随汗液排出氯化钠等物质增多 胃液分泌减少 胃酸降低 影响化学物经胃肠吸收 同时排汗增多 尿量减少 易于造成经肾脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内存留时间延长 48 07 04 2020 气象条件 二 气湿 高气湿 尤其是伴随高气温的高气湿环境 可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快 因为高气湿环境汗液蒸发困难 皮肤角质层的水合作用加强 脂水分配系数较低的化学物也易吸收 此外化学物也易于粘着皮肤表面 延长接触时间 49 07 04 2020 气象条件 三 气压高气压与低气压环境条件不同 可以引起外源化学物的毒性改变 例如在低气压 如高原 条件 士的宁的毒性降低 但氨基丙苯毒性增强 50 07 04 2020 季节或昼夜节律 生物体的许多功能活动常有周期性的波动 这种波动且受某种调节因素所控制 一般动物 包括人 24小时内或更长周期 季节 的生理状况不完全相同 存在生物节律 外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异 在卫生毒理实际工作中 尤其是进行慢性和亚慢性染毒时 每日的染毒时间应固定一致 以防止出现时间毒性的影响 51 07 04 2020 季节或昼夜节律 52 07 04 2020 动物笼养形式 动物笼的形式 每笼装的动物数 垫料和其它因素也能影响某些化学物质的毒性 如 大鼠单独饲养 易出现烦躁不安 易激惹等现象 一些激素水平会改变 53 07 04 2020 第五节化学物的联合作用 外源化学物在机体内往往呈现十分复杂的联合作用 联合作用 combinedeffect 是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用 各个外源化学物或彼此影响代谢动力学过程 或引起毒性效应变化 最终可以影响各自的毒性或综合毒性 54 07 04 2020 联合作用 联合作用可分为 非交互作用相加作用独立作用交互作用协同作用加强作用拮抗作用 55 07 04 2020 联合作用 非交互作用 1 相加作用 additiveeffect 是指各种化学物以相同的方式 相同的机制 作用与相同的靶 则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用 具有麻醉作用的化合物 一般也呈相加作用 相加作用中每个毒物都按照它们的相对毒性和剂量比例对总毒性做贡献 原则上不存在阈值 56 07 04 2020 相加作用 化学物A 效应B 化学物B 效应A 靶器官 57 07 04 2020 联合作用 非交互作用 2 独立作用 independenteffect 是指两种或两种以上的化学物作用于机体 由于其各自作用的受体 部位 靶细胞或靶器官等不同 所引发的生物效应也不相互干扰 从而其作用表现为化学物的各自的毒性效应 58 07 04 2020 独立作用 59 07 04 2020 联合作用 非交互作用 当化学物的联合作用表现为独立作用时 如以LD50为观察指标 则往往不易与相加作用区别 靶位不同 但效应可能相同 必须深入探讨才能确定其独立作用酒精与氯乙烯的联合作用 当大鼠接触上述两种化学物之后的一定时间 肝匀浆脂质过氧化增加 且呈明确的相加作用但在亚细胞水平研究 就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化 而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化 60 07 04 2020 联合作用 交互作用 1 协同作用 synergisticeffect 是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和