第三十五章-肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物 教学基本要求 掌握 糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制 临床应用 不良反应及应用注意事项 熟悉 肾上腺素皮质激素的分类 体内过程 了解 皮质激素的构效关系和作用原理 肾上腺皮质激素 醛固酮 aldosterone 去氧皮质酮 氢化可的松 hydrocortisone 可的松 cortisone 化学结构与构效关系 基本结构为甾核C3酮基 C20羰基 C4 5双键是保持生理功能所必需 糖皮质激素 C17 OH C11 O或 OH盐皮质激素 C17无 OHC11无 O或有O与C18相连 体内过程 吸收 口服 注射均可吸收分布 全身分布 肝中含量最高 血浆蛋白结合率高消除 主要在肝中代谢 大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合 与未结合部分一起由尿排出 肝 肾功能不全者 t1 2延长 可的松和泼尼松需在肝转化成氢化可的松和泼尼松龙才有活性 第一节糖皮质激素 根据糖皮质激素t 的长短分为 短效 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙中效 曲安西龙 对氟米松长效 地塞米松 倍他米松 药理效应 1 对物质代谢的影响相当于肾上腺皮质日分泌量的GCs所起的作用 主要影响物质代谢过程 1 糖代谢增加肝糖原 肌糖原含量并升高血糖 机制 1 促进糖原异生2 减慢葡萄糖分解为CO23 减少机体组织对葡萄糖的摄取和利用 蛋白质代谢促进分解 抑制合成 导致 负氮平衡 脂肪代谢激活四肢皮下脂酶 升高血糖胰岛素分泌增加脂肪重新分布于面 颈和躯干部 核酸代谢P350 5 水盐代谢 弱盐皮质激素的作用 潴钠排钾 利尿 引起低血钙 低血磷 2 允许作用 可给其他激素发挥作用创造条件 例如 增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素的血糖升高作用等 抗炎作用抗炎特点 强大 各种炎症 各个时期炎症早期 缓解红 肿 热 痛等症状炎症后期 抑制肉芽组织 防止粘连及瘢痕弊端 降低机体防御功能 致感染扩散 阻碍创口愈合 第一节糖皮质激素 抗炎机制 GR Hsp90 胞浆 无活性 GCs Hsp90 可重新利用 GCs GR 活化型 进入胞核 与靶基因启动子 promoter 序列的糖皮质激素反应成分 GRE 结合 或与负性糖皮质激素反应成分 GRE nGRE 结合 mRNA转录 或 影响介质蛋白合成 细胞因子 炎症介质及一氧化氮合酶 抗炎机制 l 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 诱导产生脂皮素 为抑制性蛋白 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成 PG 白三烯类炎性介质合成 抑制环氧酶 2和诱生型NO合酶的表达 相关介质的产生 2 对细胞因子及粘附分子的影响 抑制IL 1 IL 2 IL 6 IL 8及粘附分子的合成 3 促进炎性细胞凋亡 4 免疫抑制与抗过敏作用对免疫过程的许多环节均有抑制作用1 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原2 减少参与免疫活动的淋巴细胞 使淋巴细胞移行至血液以外的组织 3 小剂量时抑制细胞免疫 抑制T细胞 免疫母细胞 致敏小淋巴细胞及其与抗原的结合 4 抗过敏作用 减少过敏介质的产生 5 抗休克作用超大剂量GCs用于各种休克 尤中毒性休克机制 1 抑制炎性因子的产生 减轻组织损伤 改善微循环 2 稳定溶酶体 减少心肌抑制因子 MDF 的形成 3 舒张痉挛血管 增强心肌收缩力 4 提高对细菌内毒素的耐受力 但不中和外毒素 6 其他 1 退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应 稳定溶酶体膜 减少内源性致热原的释放 不可滥用 2 血液与造血系统 三多1 红细胞 血红蛋白含量增加2 大剂量GCs使血小板含量增加3 中性粒细胞含量增加 但降低其功能一少1 淋巴细胞含量减少 3 中枢神经系统 兴奋性 欣快 激动 失眠 减少 GABA 致癫痫阈值 诱导发作 4 骨骼 表现为骨质疏松 抑制成骨细胞 破骨细胞数量 且功能 Ca2 的吸收 抑制蛋白质合成 促进分解 5 心血管系统儿茶酚 AT 敏感性 血压升高 1 严重感染及炎症 1 严重急性感染如 中毒性菌痢 爆发性流脑 中毒性肺炎 重症伤寒 败血症等 对严重感染治疗应遵循的用药原则 与足量有效的抗感染药物合用 早期应用 足量 短疗程 病毒 真菌性炎症不用 临床应用 2 防止某些炎症后遗症GCs减少炎性渗出 防止组织过度破坏 抑制粘连及瘢痕形成如 脑炎 结核性脑膜炎 心包炎 风湿性心瓣膜炎 损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等 眼科炎症如 虹膜炎 角膜炎 视网膜炎 视神经炎等非特异性炎症 2 自身免疫性 过敏性疾病 器官移植 1 自身免疫性疾病风湿热 风湿性心肌炎 风湿及类风湿性关节炎 全身性红斑狼疮 自身免疫性贫血和肾病综合征 2 过敏性疾病荨麻疹 枯草热 血清病 血管神经性水肿 过敏性鼻炎 支气管哮喘 GCs可作为辅助用药 3 异体组织 器官移植足量长期应用后 抑制对移植组织器官的排斥反应 3 抗休克治疗适用于各种病因引起的休克 在与针对休克病因的治疗措施联合应用时 能帮助病人度过危险期 1 感染中毒性休克多选用 在有效抗菌药物治疗下 及早 短时间突击使用大剂量GCs疗效好 2 过敏性休克次选 可与首选药肾上腺素合用 3 心源性 低血容量性休克 一般对因对症治疗后 可用 4 血液病可用于急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症等 可用于溶血性贫血 5 局部应用对接触性皮炎 湿疹 牛皮癣等有效 氟轻松 肤轻松 氢化可的松霜剂 软膏 洗剂等 6 替代疗法 1 慢性肾上腺皮质功能不全原发性 肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性 自身免疫性或出血创伤等疾病之后 继发性 多为垂体病变引起 2 急性肾上腺皮质功能不全 肾上腺危象 不良反应 1 长期大量应用引起的不良反应 1 消化系统并发症胃酸 胃蛋白酶分泌增加 抑制胃粘液分泌 降低胃肠粘膜的抵抗力 可诱发或加剧胃 十二指肠溃疡 甚至消化道出血或穿孔 2 诱发或加重感染GCs抑制机体防御功能 长期应用常可诱发感染 或使潜在病灶扩散 尤其在机体抵抗力下降时 3 类肾上腺皮质功能亢进综合症满月脸 水牛背 向心性肥胖 脂代谢及分布异常 皮肤变薄 肌肉萎缩痤疮 多毛浮肿 低血钾 高血压等高血糖 糖尿处理 停药后可自行消退 必要时对症处理 降压 降糖 补钾 低盐高蛋白等 糖皮质激素长期大量应用所致不良反应 4 心血管系统并发症引发高血压和动脉粥样硬化 5 骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合迟缓等 6 糖尿病 7 其他精神失常 2 停药反应医源性肾上腺皮质功能不全腺垂体分泌功能要3 5个月才恢复肾上腺对ACTH起反应需6 9个月 长者要1 2年才能恢复 个体差异大停药后1年内遇到应激情况时应及时给予足量GCS 反跳现象 禁忌证 精神病和癫痫 活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术 骨折 创伤修复期 严重高血压 糖尿病 孕妇 抗菌药不能控制的感染如水痘 霉菌感染等 适应证与禁忌证并存时 应权衡利弊 病情危急 虽有禁忌证存在 仍不得不用 待危急情况过后 尽早停药或减量 用法及疗程 1 大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克 氢化可的松首次剂量可静脉滴注200 300mg 一日量可 1g 疗程不 3天 3 一般剂量长期疗法一般用于慢性疾病 目的在于较长时期内控制疾病症状 防止疾病急性发作或加重 用于结缔组织病 肾病综合征 顽固性支气管哮喘 中心性视网膜炎 各种恶性淋巴瘤和淋巴细胞性白血病等 泼尼松po10 20mg 3次 日 渐减至最小维持量 持续数月 GCs分泌受下丘脑 CRH 垂体 ACTH 肾上腺皮质 GCs 轴激素水平调节 每日上午8 10点是皮质激素分泌高峰