给药方案开发原理和临床特点

复方口服避孕药24 4给药方案开发原理及临床特点 XXXXXX医院 内容 屈螺酮炔雌醇片 II 开发的原理屈螺酮炔雌醇片 II 的获益总结 Page2 L CN MKT WH 07 2015 0527 屈螺酮炔雌醇片 II COC研发趋势下的新选择 注册信息 CFDA获批日期 2014年12月23日化学名 屈螺酮炔雌醇片 商标名 优思悦 剂型 24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片 每片含炔雌醇20 g和屈螺酮3mg 4片不含激素的白色薄膜包衣片 Page3 屈螺酮炔雌醇片 II 符合口服避孕药发展的趋势 屈螺酮炔雌醇片 II 适应症 在中国 被批准适应症为避孕治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮在其他国家和地区还可以用于 治疗有避孕需求的女性PMDD相关症状 美国 拉丁美洲和亚太地区的一些国家 治疗痛经 日本 PMDD 经前期焦虑障碍1 BayerHealthCare YAZ SummaryofProductCharacteristics April20082 BayerHealthCarePharmaceuticalsInc YAZ PrescribingInformation March2011 1 MaltaMedicalJournal2006 18 4 14 18 2 Lancet2008 371 303 14 3 Contraception2008 77 3 171 6 优思悦 雌激素日剂量降到20微克 并采用更先进的制剂工艺3 环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性 延长优思悦有效期达5年 环糊精包合物 炔雌醇的结构式 更低剂量雌激素 安全放心 孕激素的发展历程 研发新型孕激素 醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮 屈螺酮与其他孕激素的药理活性比较 屈螺酮 DRSP 是螺内酯的衍生物1 2 药理活性接近内源性孕酮1 3 24 4天给药的原理 1 COC雌激素剂量的降低是发展趋势 在某些低剂量OCs并不能完全抑制卵巢的活性在无激素间期FSH会上升从而卵泡生长并产生雌激素 卵泡逃逸 出血问题1 2因此 将HFI从7天减至4天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的合成 OC oralcontraceptive HFI hormone freeinterval1SullivanH etal FertilSteril 1999 72 115 120 2MishellDR Jr Contraception 2005 71 304 305 17 E2平均浓度 卵泡平均直径 天 天 24天 21天 7天HFI 4天安慰剂 卵泡平均直径 mm 雌二醇平均浓度 pg ml 24 4天给药的原理 2 服用21 7天给药的口服避孕药 与21天给药期比较 不良反应症状在7天的HFI中发生更多 p 0 001 0 20 40 60 80 盆腔疼 头疼 乳房涨痛 腹胀 应用止疼药物 Womenwithsymptoms 服用活性药物 21days 无激素间期 7days OC oralcontraceptive HFI hormone freeintervalSulakP etal ObstetGynecol2000 95 261 6 并非所有孕激素都适合做短HFI的给药方式 Sitruk WareandM El Etr CLIMACTERIC2013 16 Suppl1 69 78 不同孕激素的半衰期不同 24 4给药概览 24 4给药缩短的停药期在每28天周期中能够提供3天额外屈螺酮的抗盐皮质激素和抗雄激素活性30小时的半衰期能够将屈螺酮独特的特性延伸至缩短的停药期 HFI1 2 减少内源性激素波动 Drospirenonet1 2 30hours Linearrelationshipbetweendoseandexposure Drospirenonesteadystate day8EE ethinylestradiol HFI hormone freeinterval1BlodeH GynaecologyForum2002 7 1 18 22 2BlodeH etal EurJContraceptReprodHealthCare2000 5 4 256 64 屈螺酮炔雌醇片 II 优势 20 gEE的优势 2005年至2013年 欧美进行的前瞻性 队列 主动监测研究包括2000多个中心的85109名受试者 206296个女性年包括优思悦 优思明和其他口服避孕药三个队列 现实条件下屈螺酮炔雌醇片 II VTE风险1 2 此队列是研究的参与实验但是停用药物的随访 由于产品的异质性没有提供95 的可信区间1 DingerJ etal Contraception2014 89 253 632 DingerJ etal InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives INAS OC FinalStudyReport May2013 YAZ Yasmin Non drospirenoneOCs LNG containingOCs Non oralhormonalcontraceptives Nouse Incidence per10 000WY Gruberetal2007 但是出血模式如何呢 周期性撤血 90 撤血量比较少 点滴出血量到正常出血量占88 在第2到第13周期中 80 没有不规则出血 优思悦 撤退性出血模式与优思明 相似撤退性出血 历史对比数据 撤退性出血妇女比例 第1周期 YAZ 82 0 Yasmin 94 8 第1 12周期 YAZ 88 8 91 7 Yasmin 95 5 100 0 在1 12周期中经历最大强度为 轻微 或 正常 的撤退性出血妇女比例 YAZ 90 7 Yasmin 83 8 两者撤退性出血持续的时间相似 并且随着使用时间的延长时间缩短 Marretal EurJObstetGynecolReprodBiol2012 162 91 5 优思悦 出血模式与优思明 相似 经间期出血 历史对比数据 1 不规律经间期出血妇女比例1第2 13周期 优思悦 7 7 13 8 优思明 3 8 7 9 在有经间期出血的优思悦使用者中 78 3 的出血是轻微出血 而在优思明使用者中 75 9 的出血是轻微出血 Marretal EurJObstetGynecolReprodBiol2012 162 91 5 出血最大强度 屈螺酮的优势 屈螺酮的特点 屈螺酮和其他孕激素不同螺内酯1 2的衍生物具有孕激素 抗盐皮质激素和抗雄激素的特性1 4没有雌激素 雄激素及糖皮质激素的作用1 3 4药理特性与内源性孕酮相似1 3 DRSP 屈螺酮 1KrattenmacherR Contraception2000 62 29 38 2OelkersW etal JClinEndocrinolMetab1991 73 837 42 3MuhnP etal Contraception1995 51 99 110 4FuhrmannU etal Contraception1996 54 243 51 DRSP抗盐皮质激素作用 DRSP和醛固酮受体结合 阻断醛固酮在肾脏的作用1 3增加保钾排水钠的作用可能减少雌激素相关性腹胀及乳房胀痛 防止雌激素所致水钠潴留带来的体重增加 DRSP 屈螺酮 1KrattenmacherR Contraception2000 62 29 38 2OelkersW etal JClinEndocrinolMetab 1991 73 837 42 3MuhnP etal Contraception1995 51 99 110 4YAZ prescribinginformation DRSP抗雄激素作用 研究显示DRSP有显著抗雄激素的作用 没有雄激素作用1DRSP可以与雄激素竞争结合雄激素受体2减轻寻常痤疮及皮脂溢3 4 DRSP 屈螺酮 1MuhnP etal AnnNYAcadSci1995 761 311 35 2MuhnP etal Contraception1995 51 99 110 3ThorneycroftIH etal Cutis2004 74 123 30 4vanVlotenWA etal Cutis2002 69 suppl4 2 15 有效治疗中度痤疮 痤疮影响80 的青少年 25 34岁之间的发病率为8 34 44岁之间的发病率为3 1雄激素过多或皮脂腺对正常雄激素水平过度敏感可导致皮脂分泌增加和痤疮抗雄激素机制包括2 直接干扰雄激素受体抑制FSH和LH分泌 进而减少睾酮的产生不抵抗EE诱导的SHBG水平升高 后者增加与内源性雄激素的结合 EE ethinylestradiol SHBG sexhormone bindingglobulin drsp drospirenone1WhiteGM JAmAcadDermatol 1998 39 S34 72KeamSJandWagstaffAJe TreatEndocrinol2003 2 49 70 24 4EE DRSP显著减轻痤疮 汇总数据 两项安慰剂对照研究 纳入1 072名女性进行6周期的研究妇女年龄14 45岁中度的面部痤疮 至少40病灶 包括20个炎性病灶和20个非炎性病灶 和安慰剂相比 EE20mcg DRSP3mg更能有效减少病灶数 p 0 0001vs 安慰剂 KoltunW etal IntJGynecolObstet2009 107 suppl2 s620 24天服药方案优势 缩短无药间期的潜在优势 WillsSAetal Contraception2000 74 100 6 新的服药方案带来持续的雌激素及DRSP作用 24 4方案缩短了HFI 在28天的周期中增加了3天服药 EE 屈螺酮的组合有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用屈螺酮的半衰期为30小时 在缩短的HFI内都会有屈螺酮的药效覆盖1 2 屈螺酮t1 2 小时 剂量和暴露之间存在线性关系 屈螺酮稳定状态 第8天EE 炔雌醇 HFI 无激素间期1BlodeH GynaecologyForum2002 7 1 18 22 2BlodeH etal EurJContraceptReprodHealthCare2000 5 4 256 64 前瞻性 随机研究 n 12 比较了炔雌醇30 g 屈螺酮3mg不同停药期的血清激素水平1第一个周期 21 7制给药第二个周期 缩短的3天或4天的停药期从服药的第21天至停药期最后一天 每天抽血检测1在7天停药期有LH FSH和E2的升高1这个升高随着停药期缩短到3 4天有所降低 p 0 001 1这表明缩短的停药期能够比7天的停药期提供更强的卵巢抑制1 EE ethinylestradiol HFI hormone freeinterval1WillisSA etal Contraception2006 74 2 100 3 24 4给药获益 卵巢抑制更强 1 LH FSH 7天HFIvs 3 4天HFI LH Luteinizinghormone FSH Follicle stimulatinghormone HFI Hormone freeinterval OC Oralcontraceptive Willisetal 2006 LH OC 1 2 3 4 5 6 7 OC 0 2 4 6 8 10 mIU mL FSH OC 1 2 3 4 5 6 7 OC 7 天HFI3 或4 天HFI Posthoc周期比较 p 0 05 p 0 01 0 2 4 6 8 10 mIU mL 24 4给药获益 卵巢抑制更强 1 卵巢反应 7天HFIvs 3 4天HFI HFI Hormone freeinterval OC Oralcontraceptive Willisetal 2006 OC 1 2 3 4 5 6 7 OC 10 20 30 40 50 60 70 80 90 pg mL 抑制素 B OC 1 2 3 4 5 6 7 OC 雌二醇 12例中平均2个周期 7 天HFI3 或4 天HFI Posthoc比较周期 p 0 05 p 0 01 10 20 30 40 50 60 70 80 90 pg mL 0 0 24 4给药获益 卵巢抑制更强 1 一项双盲 随机 对照研究 纳入105位健康育龄期女性 研究正常月经周期和预设的误服情况下的卵巢活动 1 FSH follicle stimulatinghormone LH luteinizinghormone1KlippingC etal Contraception2008 78 1 16 25pluserratumContraception2008 78 350 治疗周期3 治疗周期1和2 YAZ 治疗前周期 Yasminelle YAZ Yasminelle 无治疗 随访 无治疗 24 4给药获益 卵巢抑制更强 2 分别在治疗前月经周期 治疗周期2 治疗周期3 误服周期 治疗后的第一个月经周期评估卵巢活动卵巢活动的情况用Hoogland评分表来确定经阴道超声监测卵泡活动测血雌激素 孕激素 LH和FSH的水平 1KlippingC etal Contraception2008 78 1 16 25 24 4给药获益 卵巢抑制更强 2 优思悦24 4对于卵巢活性的抑制要强于Yasminelle 21 7给药的炔雌醇20 g和屈螺酮3mg Atthebeginningofcycle3 thefirst3activepillsineachgroupwerereplacedwithplacebo1KlippingC etal Contraception2008 78 1 16 25pluserratumContraception2008 78 350 无潜在活性活性卵泡样结构排卵 黄素化未破卵泡 24 4给药获益 卵巢抑制更强 2 在INAS OC研究中使用口服避孕药的52 218名美国参与者 73 269妇女年 1 634例患者出现了意外怀孕 对此中期数据进行了关于避孕失败率的分析1优思悦队列显示了最低的避孕失败率1 CI confidenceinterval EE ethinylestradiol OC oralcontraceptive WY women years1DingerJ etal ObstetGynecol2011 117 1 33 40 2DingerJ JFamPlannReprodHealthCare2011 37 2 118 现实情况下的避孕有效性 INAS OC研究 在青少年中避孕失败率降低的效果更显著 224 4给药的比尔指数 2 5 95 CI2 1 2 9 21 7给药的比尔指数 5 1 95 CI3 7 6 8 24 4制给药的获益 减少雌激素波动 与21 7剂型相比 24 4的优思悦对内源性激素有更为连续的抑制作用 如雌激素1更低水平的内源性雌激素水平提示优思悦有更好的卵巢抑制功能 与传统的21 7剂型相比 优思悦缩短的无激素间期可能增加避孕有效性 C Klippingetal Contraception78 2008 16 25 24 4给药方式不良反应较低 降低EE剂量是COC的发展趋势保持DRSP抗雄激素 抗盐皮质激素特性因漏服所导致的排卵在低剂量21 7的COC 比缩短HFI的COC中的发生率更高含低剂量EE的21 7的COC在HFI期间激素相关的不良反应比给药期严重21 7给药方法的不良反应发生率高于24 4的给药方式 1KlippingC etal Contraception2008 78 1 16 25pluserratu