药物不良反应检测与药物警戒(研)

药品不良反应监测与药物警戒Adversedrugreactionmonitoringandpharmacovigilance 药品Drug 用于预防 诊断 治疗疾病的特殊商品 是人们防病治病 调节生理功能 提高健康水平的重要武器 治疗作用 不良反应 药品不良反应的定义和分类 药品不良反应 AdverseDrugReaction ADR WHO 为了预防 诊断 治疗疾病或调节人体的生理功能 人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应 我国 质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应 药物过量药物滥用不依从用药用药差错假劣药 不包括 药品不良事件 AdverseDrugEvent ADE 指药物使用期间所发生的任何不利的医疗事件 包括 ADR药物过量 用药差错药物滥用不依从用药假劣药 药品不良反应与事件的关系 药品不良事件药品不良反应ADEADR 因果关系 未必一定有肯定有原因 不限定于药品仅限定于药品样本量 近期 突发 群体迁延 散发 个体性质 假劣药 超适应征 超剂量 疗程潜在的 正常的影响 极大较小责任 有无可预知性 可预警可防范 药源性疾病 药源性疾病 druginduceddisease DID 是指人们在应用药物预防 治疗和诊断疾病时 因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害 产生各种体征和临床症状的疾病 ADR与药源性疾病的关系 药源性疾病和药品不良反应 难以划分 抽象地说 前者是后者一定条件下形成的 终产物 一般说来 ADR出现较快 消退也快 药源性疾病的分类 1 按照病因学分与剂量相关的药源性疾病与剂量不相关的药源性疾病2 按照病理学分功能性药源性疾病器质性药源性疾病 新的药品不良反应 Newadversedrugreactions 是指药品说明书中未载明的不良反应 即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据 药品严重不良反应 事件 SeriousAdverseEvent SAE 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 引起死亡 致癌 致畸 致出生缺陷 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 对器官功能产生永久损伤 导致住院或住院时间延长 药品群体不良反应 事件 是指同一药品在使用过程中 在相对集中的时间 区域内 对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁 需要予以紧急处置的事件 同一药品 是指同一生产企业生产的同一药品名称 同一剂型 同一规格的药品 药物不良反应发生频率国际医学科学组织委员会 CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences CIOMS 推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率 10 十分常见 verycommon 1 10 常见 common frequent 0 1 1 偶见 uncommon infrequent 0 01 0 1 罕见 rare 0 01 十分罕见 veryrare ADE ADR发生时间分类 从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性 0 60分钟 占4 3 亚急性 1 24小时 占86 5 潜伏性 1天 数周 占3 5 药品不良反应的特点 普遍性 是 药 三分毒 中药也不例外 特异性 因药而异 因人而异 滞后性 上市前临床试验研究受多种因素限制 如人数 病种 病情 时间等 长期性 罕见反应发生率低 需时间长 可塑性 坏事可变成好事 老药新用 创制新药 如西地那非 万艾可 伟哥 可控性 通过监管 宣传 减少ADR发生 一 ADR的传统 ABC法 分类 ADR分类 A型 Augmented B型 Bizarre C型 Chronic A型 Augmented 是药理作用过强所致通常是剂量相关的 并可以预知发生率高 基本上三分之二的ADR是A型包括副作用 毒性反应 后遗效应 首剂效应 继发反应 停药综合征等例如 普萘洛尔和心脏传导阻滞 抗胆碱能类和口干 B型 Bizarre 与常规的药理作用无关与剂量不相关 不可预知包括变态反应 特异质反应等例如 氯霉素和再生障碍性贫血 A型不良反应和B型不良反应特点比较 C型 Chronic A型 B型之外的反应与长期用药相关涉及剂量蓄积例如 非那西丁和间质性肾炎 抗疟药和视觉毒性 副作用sideeffect毒性作用toxiceffect后遗效应residualeffect依赖性dependence特异质反应idiosyncraticreaction变态反应allergicreaction致癌作用carcinogenesis致畸作用teratogenesis致突作用mutagenesis 2 根据不良反应的性质分类 1 副反应 sidereaction sideeffect 治疗剂量下出现的与治疗目的无关的轻度不适反应 2 毒性反应 toxicreaction 由于病人的个体差异 病理状态或合用其它药物引起敏感性增加 在治疗量时造成某种功能或器质性损害 如氨基糖苷类抗生素具有的耳毒性 3 后遗效应 residualeffect 停药后血药浓度降至阈浓度以下时所残存的药理效应 4 变态反应 allergicreaction 即过敏反应 发生与剂量无关 5 药物依赖性 dependence 反复地 周期性或连续性 用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态 表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应 6 特异质反应 idiosyncrasy 个别病人出现的不可预料的反应 属遗传性异常 基因缺陷性反应 7 致癌作用 carcinogenesis 人类恶性肿瘤80 85 为化学物质所致 8 致畸作用 teratogenesis 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用 9 致突变 mutagenesis 指引起遗传物质 DNA 的损伤性变化 FDA关于药物对胎儿危险度的分类 所有的性激素及相关的药物都属于X类 只有黄体酮属于D类 妊娠期无特殊需要不应使用 一部分降脂药属于X类氟伐他汀等 影响代谢的药物甲氨蝶呤等 X类 抗肿瘤药中除抗代谢的抗癌药属于X类外 其余都属于D类 氨基糖苷类及四环素类属于D类抗生素 D类 三 基于机制的ADR分类 新的分类方法 A类 augmented 反应 扩大的药物反应可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知 停药或剂量减少时则可部分或完全改善 B类 bugs 反应 由促进某些微生物生长引起的不良反应在药理学上是可预测的 其直接的和主要的药理作用是针对微生物体 如含糖药物引起的龋齿 抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长 药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应 C类 chemical 反应 化学反应药物或赋形剂的化学性质引起 以化学刺激为基本形式 反应的严重程度与起因药物的浓度有关 不是剂量 典型的反应 外渗物反应 静脉炎 注射部位疼痛 接触性皮炎 这些反应不是药理学可预知的 但了解起因药物的化学特性是可以预测的 D类 delivery 反应 给药反应特定的给药方式引起 不依赖于制剂成份的化学或药理性质给药方式不同 反应特性也不同 改变给药方式 不良反应即可停止发生 如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞 干粉吸入剂后的咳嗽等 E类 exit 反应 撤药反应具有依赖性药物停药时发生的戒断综合征反跳现象常见的可引起撤药反应的药物有阿片类 苯二氮卓类 三环类抗抑郁药和可乐定 尼古丁等 F类 familial 反应 家族性反应特异质反应家族性遗传因子决定的代谢障碍 如苯丙酮酸尿 G 6 PD缺陷 镰状细胞性贫血等 G类 genotoxicity 反应 基因毒性反应许多药物能引起人类的基因损伤 致畸 致癌致突变H类 hypersensitivity 反应 过敏反应不是药理学上可预测的也不是剂量相关的 减少剂量通常不会改善症状 必须停药U类 unclassified 反应 未分类反应为机制不明的反应 如药源性味觉障碍 辛伐他汀的肌肉不良反应 气体全麻药物的恶心呕吐等 一 药物方面的原因1 药理作用 选择性低引起的 如阿托品2 药物的杂质 药物生产中可能混入微量高分子杂质 如胶囊的染料常会引起固定性皮疹 青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸 青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的 药物不良反应发生的原因 3 药物的制剂工艺 同一组成的药物 可因厂家不同 制剂技术差别 而影响其不良反应的发生率 此外 加入的稳定剂 着色剂等可能诱发不良反应 4 药物的剂量 剂型和给药途径 不同剂型的同一药物 由于生产工艺和给药途径的不同 生物利用度有所不同 5 药物的相互作用 用药的品种越多 不良反应发生的可能性越大 临床合并用药占 82 1 其中2 4种药物合用者为最多 个别用到6种以上合并用药发生ADRs明显高于单独用药 4 6 1 5种药物并用时 ADRs发生率为4 2 6 10种药物并用时 ADRs发生率7 4 20种药物并用时 ADRs发生率为40 不良反应的合并用药分布 二 机体方面的原因1 种族和民族 代谢酶的多态性2 性别 在药物性皮炎中 男性发病者多于女性 3 2 西咪替丁可引起男性乳房发育 氯霉素导致的粒细胞缺乏症 女性比男性高3倍3 年龄 老年人 婴幼儿等4 个体差异 遗传异常 男性47 3 女性52 7 15岁以下14 3 16 30岁11 6 31 45岁18 8 46 60岁20 5 61岁以上34 8 除61岁以上组外 各年龄段均为女性略高于男性 不良反应的性别 年龄分布 5 病理状态 腹泻时 口服药的吸收差 作用小 便秘者 口服药物在消化道内停留的时间长 吸收量多 容易引起不良反应肝肾功能减退时 显著延长或加强许多药物的作用 甚至引起中毒患脑膜炎或脑血管疾病时 容易诱发神经系统的不良反应有中耳炎病史的 小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中 对阿司匹林的过敏反应发生率达28 三 其他 生产生活环境 直接影响人体的生理功能 也可影响药物的体内过程或与药物发生相互作用 饮食 富含脂肪的食物促进脂溶性药物的吸收 富含酪胺类食物增强儿茶酚胺类药的作用等 生活习惯 饮酒 吸烟等也影响药物的作用 上市前临床试验的局限性 观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人 孕妇和儿童 药品不良反应 药源性疾病的处理 停用致病药物排除致病药物拮抗致病药物调整治疗方案对症治疗 药源性耳聋 我国有5000 8000万残疾人 听力残疾约占1 3 其中60 80 与药物有关 氨基糖苷类抗生素是致耳聋的主要药物 千手观音 21位演员中18人因药致聋 药品不良反应 事件的危害 震惊世界的化学药物中毒 反应停 thalidomide 事件 震惊世界的化学药物中毒 反应停 thalidomide 事件 1957年德国研制专利药沙利度胺 商品名称 反应停 作为镇静药治疗妊娠初期的恶心 呕吐等 以非处方药销售 先后有20多个国家应用 但以后陆续出现畸胎儿 本世纪国外发生的重大药害事件 年代地区药物用途毒性表现受害人数1890欧美亚甘汞通便 驱虫 汞中毒死亡儿童 1950制牙粉 585人1900欧美蛋白银消毒 抗炎银质沉着症 1949 100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者 1960死亡 1万人 1922各国氨基比林退热 止痛粒细胞缺乏死亡 2082人 19701940各国硫代硫酸风湿病 哮喘肝 肾 骨髓约1 3用药者 金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明 1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒 含甘二醇 107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害 溶血肾病 2000人死亡500人 年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥 粉刺神经毒性 中毒270人乙基锡脑炎 失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障 阳痿 1000人 脱发占1 1956欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎 1万人 1961日本死亡5000人1967欧氨苯 减肥肺动脉高压70 用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常 死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变 中毒 7856人 1972失明死亡5 1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌 女 300人 19721968美心得宁抗心率失常眼 粘膜损害 2257人 1979共计16种死亡2 2万人1890 1980伤残1 1万人 近年的药品不良反应 事件 2000年苯丙醇胺 PPA 召回事件2001年西伐他汀 拜斯亭 事件2001年马兜铃酸 关木通 事件用木通代替关木通2004年罗非昔布 万络 事件2006年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件2006年克林霉素注射液 欣弗 事件 死亡11人 灭菌温度不达标2006年亮菌甲素注射液 齐二药 事件 死亡13人 二甘醇 代替丙二醇 草酸 肾衰2010年上海阿瓦斯汀事件 眼内炎假药 根据WHO调查发现 各国住院病人ADR发生率10 20 其中5 发生严重ADR 药源性死亡占住院死亡人数的3 6 25 美国每年住院病人发生的严重ADR占6 7 致死ADR占0 32 药源性死亡高居美国人口死亡的第4 6位 仅次于心脏病 癌症 中风和肺部疾病 我国是药品不良反应的重灾区 住院病人ADR发生率10 30 每年约有500 1000万住院病人发生ADR 其中严重的ADR可达25 50万件 约有20万人死于ADR 远远超过传染病的死亡人数 每年因药物不良反应住院的人数为250万 其中有1 5为严重反应 轻者致残 重者致死 急症患者中约有1 4 是由于用药不当所致 全球人口主要死因分析 全球人口非正常死因排序和人数 排序非正常死因死亡总数 万人次 1药品不良反应和不良事件201 02工伤110 03自杀101 04道路交通事故99 95暴力冲突与事件56 36战争50 27艾滋病31 28职业事故21 0 另据中国新华社2005年数据显示 全国因交通事故死亡10 7万人 工伤事故死亡2 97万人 包括矿井事故 瓦斯 透井 冒水 6027人 由药品不良反应和事件所致死近50万人 是上述诸多因素的4倍 谁是最大的杀手 药品安全性问题成为首虑 药品不良反应报告和监测 ADR的发现 报告 评价和控制过程 通过药品安全性监测 在不同环境 不同状况 不同事件 不同社会 经济背景 不同药品 对药品风险 效益的综合评价 采取适宜的策略与方法 将药品安全性风险降至最低的一个管理过程 药品风险管理 上市后安全性监测 四期临床 批准上市 药品的风险管理贯穿于始终 药学结构筛选 毒理学研究 临床前研究 制剂的稳定性研究 质量标准的确定 上市后监测 美国1906年 纯净食品药品法 针对假冒伪劣药品 食品等 要求药物纯净无污染 并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求 美国1938年 食品 药品 化妆品法 规定上市前必须进行毒性试验 提高了上市前的审批标准 药品不良反应 ADR 监测的起源 美国1954年 英国1964年 瑞典1965年 法国1973年 日本1967年建立ADR报告制度 较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚 加拿大 荷兰 新西兰 德国等国家 例如 美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度 英国药品安全委员会的黄卡制度 自愿报告制度 药品不良反应 ADR 监测的起源 反应停事件 后 各国政府开始对药品安全性高度重视 ADR监测报告制度在各国相继建立 此事件可以被视为药品不良反应监测史上的分水岭 由此药品不良反应监测跨出了其历史性的一步 WHO国际药品监测计划 乌普萨拉监测中心 UMC 于1968年正式成立 只有10个成员国 2003年发展为84个成员国 中国于1998年参加该国际药品监测计划 实行资源共享 我国ADR监测的发展历史 我国不良反应监测工作始于80年代 药品毒副反应报告制度 后改为 药品不良反应监察报告制度 上世纪八十年代末九十年代初 卫生部药政局和医政司先后在北京 上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点1989年 卫生部药品不良反应监察中心成立1998年3月 加入WHO国际药品监测合作计划组织1999年 卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心 改为国家药品不良反应监测中心1999年11月 法规依据的颁布 药品不良反应监测管理办法 试行 2001年11月 国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立2001年12月1日开始实施新修订的 药品管理法 第71条明确提出 国家实行药品不良反应报告制度 2003年8月18日 药品不良反应信息通报 正式面向社会公开发布2003年11月 在5个地区测试成功的基础上 国家药品不良反应远程信息网络开通 目前正在部分地区开展试运行2004年3月4日 修订后的 药品不良反应报告和监测管理办法 正式颁布实施 药品不良反应报告和监测体系 国家药品不良反应监测机构省 区 市 药品不良反应监测机构设区的市级及县级药品不良反应监测机构 药品不良反应报告程序 个例药品不良反应药品群体不良事件境外发生的严重药品不良反应 ADR可逐级 定期报告 必要时可以越级报告 药品生产企业 药品经营企业 医疗机构 市县监测机构 严重 7个工作日评价 死亡 评价 SFDA 省级监测机构 国家监测中心 一般 30日新的 15日严重的 15日死亡 立即 在线直报逐级评价 严重 3个工作日内审核评价其他 15个工作日内审核评价 报告的程序 监测期内 监测期满 每5年汇总报告一次严重 新的不良反应 每年汇总报告一次所有可疑不良反应 国内药品 进口药品 满5年 5年内 药品不良反应监测报告范围 药物不良反应的监测方法 自愿报告制度处方事件监测医院集中监测系统药物流行病学研究计算机监测 自愿报告制度优点 药物上市后ADR监测最简单最常用的形式 检测范围广 参与人员多 不受时空限制 是ADR检测的主要信息来源缺点 漏报率高 不能计算ADR的发生率 缺乏暴露人群的资料 报告的随意性易导致资料的偏差 处方事件监测是指收集新上市药品的处方 要求处方医生回答患者的一系列问题 诊断 可疑的药物反应等 优点 对所发生药品不良反应高度敏感 费用低等 缺点 随机性差 医院集中监测系统是指在一定时间 一定范围对某一医院或某一地区 进行药品不良反应的监测 优点 这种方法针对性强 准确性高 能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率 缺点 覆盖面较小 代表性差 缺乏连续性 费用高 队列研究定期跟踪随访暴露组与非暴露组ADR的发生率 分析 因 果 关系回顾性研究 收集过去药物治疗时发生的特定反应前瞻性研究 事先设定用药与不用药人群 有目的的收集全部资料 药物流行病学研究队列研究病例对照研究 病例对照研究调查一组发生了某种 特定疾患 的人群 病例 和过去同时期未发生该 特定疾患 的人群 对照 比较两组应用药物的差异 判断可疑药物与该疾患的相关性 如不良事件确由这种药物引起 则有这种反应的病人会有更高的该药使用率 病例对照研究曾用于发现反应停和海豹肢畸形之间的联系 用计算机收集 贮存 处理与可疑药品不良反应有关的患者信息 应用记录联结将分散在各数据库内的相关信息联结起来 从中询查与药物有关的ADR 效率高 不影响正常医疗活动 中心计算机 分中心 计算机监测 我国SFDA ADR中心推荐的关联性评价 1 时间相关性 开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系2 文献相关性 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型3 撤药结果 停药或减量后 反应是否减轻或消失4 再次用药结果 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应5 影响因素甄别 所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用 病人的临床状态或其他疗法的影响来解释 药品不良反应的因果关系评定依据 不良反应的因果关系评定方法 标准肯定很可能可能可疑不可能时间合理性YYYYN文献合理性YYYNN撤药结果YYy ny nN再次用药结果Yy ny ny nN影响因素甄别NNy ny nY 五级评定标准 肯定 很可能 可能 可疑 不可能 例1 女 34岁 因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250m