抗癌药物药代动力学1

抗癌药物的药代动力学 药物的药代动力学简介 药物的药代动力学参数意义 抗癌药物的药代动力学参数及其意义 一 药物的体内过程 ADME系统 指药物体内过程的吸收 Absorption 分布 Distribution 代谢 Metabolism 及排泄 Excretion 可概括为药物的转运和转化 作用 制定合理的临床给药方案 比较新药的生物等效性的等 药代动力学 一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收 分布 生物转化和排泄过程及其规律的学科 一 药物的体内过程 吸收 分布 生物转化 排泄 药物跨膜转运 2 吸收 概念 从给药部位进入全身循环 分类 口服给药 Oralingestion 吸收部位主要在小肠 停留时间长 经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大 血流丰富 PH5 8 对药物解离影响小 静脉注射给药 肌肉注射和皮下注射 被动扩散 过滤 吸收快而全 毛细血管壁孔半径40 大多水溶性药可滤过 呼吸道吸入给药 气体和挥发性药物 全麻药 直接进入肺泡 吸收迅速 肺泡表面积大 100 200m2 血流量大 肺毛细血管面积80m2 经皮给药 药物吸收 静脉注射注射快速滴注恒速滴注起效时间快稍慢较慢最高浓度 药物浓度 滴注速度 滴注速度 滴注速度总剂量特点血药波动维持峰浓度血药浓度波动小安全性较大 3 药物分布药物从血循到达作用 储存 代谢 排泄等部位 脂溶度 局部pH和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合 血浆蛋白结合影响因素 可逆性 可饱和性 DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 血脑屏障特点 大分子 脂溶度低 DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运 如葡萄糖可通过 可变 炎症时 通透性 大剂量青霉素有效 胎盘屏障特点 胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度 分子大小是主要影响因素 1000不能 母血pH 7 44 胎血pH 7 30 弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢 如氧化 药物的功能 转运方式和其它细胞相同 简单扩散 大多数药物均能进入胎儿 4 生物转化药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变 脂溶性降低 极性增加 易排出体外器官 肝脏 肠粘膜 肾 肺 体液 血液前药活性药物活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物 5 药物的排泄药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程器官 肾脏 肺 胆汁 肠道 唾液腺 乳腺 汗腺特点 被动转运 治疗价值 同时造成不良反应 排泄器官功能障碍均能引起排泄速率减慢 药物蓄积 肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收药物排泄滤 1 FR 滤过率 分泌率 胆汁排泄 主动分泌过程 肠道排泄 其它途径排泄 唾液 乳汁 汗液和泪液 二 药代动力学参数定义 由实验得到的时量曲线经数据处理可得到药物在体内吸收 分布和消除各环节的参数意义 定量描述药物的体内过程和给药后血药浓度的变化规律 调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应 房室模型概念 是药动学研究中按药物在体内转运速率差异 以实验与理论计算结合设置的数学模型分类 开放性一室模型开放性二室模型无房室模型 一室模型VS二室模型一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将机体划分为两个房室 血流量多 血流速度快的组织器官构成中央室 其余构成周边室 机体组织内药量周边室的药物要返回中央室代与血浆内药物分子谢与排泄瞬时取得平衡 半衰期 t1 2 定义 生物半衰期 药物效应下降一半所需的时间血浆半衰期 是指药物得血浆浓度下降一半所需的时间消除半衰期 是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间 意义 反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度与药物转运和转化关系行为 单次给药后 经过5 6个t1 2 体内药物消除基本干净 消除96 9 每间隔一个t1 2用药1次 则给药5次后 血药浓度达稳态血药浓度按t1 2长短将药物分为5类 超短效 t1 2 1h 短效 t1 21 8h 中效 t1 24 8h 长效 t1 28 24h 超长效 t1 2 24h 表观分布容积 Vd L kg 1 定义 假设药物均匀的分布于各种组织与体液 且其浓度与血液种相同 在这种假想条件下药物分布所需的容积 是个数学概念 并不代表具体的生理空间 代表给药剂量或体内的药物总量与血浆药浓度相互关系得一个比例常数Vd Dose Css 意义 估算血容量及体液量 反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值 0 6L kg药物Vd为0 1 0 3L kg 表明药物不易进入组织药物Vd 0 6L kg 表明有组织蓄积 代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性 除了蛋白结合率极高的药物 分布容积小的药物排泄越快 体内存留时间短 分布容积大的药物排泄越慢 在体内存留时间越长 根据药物的分布容积调整剂量D Vd C 对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物 Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关 血药浓度 时间曲线下面积 AUC 定义 以血浆药物浓度为纵坐标 时间为横坐标 绘出的曲线为血药浓度 时间曲线 坐标轴和血药浓度 时间曲线之间所围成的面积称为AUC 意义 许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关 5 稳态及稳态动力学参数 定义 在恒定给药间隔时间重复给药 当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时 血药浓度达到稳态 所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关 一般给药后4 5个半衰期到达稳态 稳态的药 时曲线 稳态的药代动力学参数稳态血药浓度 Css最高稳态血药浓度 Css max最低稳态血药浓度 Css min平均稳态血药浓度积累系数 R负荷剂量 DL 6 清除率 CL 定义 是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物 即单位时间消除的药物表观分布容积 CL CLH CLR 肾清除率 包括肾小球滤过 肾小管细胞主动分泌和重吸收 若药物只是经肾小球滤过 正常CL大约为125ml minCockcroft Gault男性 CLcr ml min 140 年龄 体重 kg 72 血清肌酐 mg dl 女性 CLcr ml min 0 85 140 年龄 体重 kg 72 血清肌酐 mg dl 如果发生药物再吸收 清除率在1 125ml min 如果99 的药物被再吸收 则清除率接近于1ml min 如果药物可由肾小管迅速主动分泌 那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除 清除率约为600 700ml min 影响因素 尿液PH 血浆蛋白结合程度以及肾血流量 肝清除率 CLH CLH QH fuCLint QH fu ClintQH 肝血流量 fu 血液中未结合药物分数Clint 肝脏总的内在清除活性影响因素 肝血流量 药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性 药物在肝血窦中被摄取 药物被代谢和 或胆汁排泄消除 7 速率常数 k 定义 可定量的比较药物转运速率的快慢 速率常数越大 过程越快 K 一级消除速率常数 K12 二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数 K21 二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数 生物利用度 F 定义 指药物吸收进入血循环的程度和速率 指药物吸收进入血液循环的速度和程度 意义 评价药物制剂质量得重要指标 也是选择给药途径得依据之一 分类 相对生物利用度 F 绝对生物利用度 Fr 小结在所有的药代动力学参数中 CL和Vd与剂量无关 只与病人本身的肝 肾功能 血浆蛋白清除率 血浆和尿的PH有关 可以通过AUC和Css调节剂量 从而达到目标AUC和Css Dose AUC CLDose Css Vd 抗癌药物药代动力学参数及其应用 烷化剂抗代谢类抗生素类植物类铂类其它类 烷化剂 机制 C 集电集团进攻DNA RNA 蛋白质富电子位点 引进烷基 即用自身的烷基取代生物大分子的氢 分类脂肪氮 氮芥 氮芥类芳香氮RN CH2CH2CL杂环氮甾体氮芥 亚硝酸类 乙亚胺类 F药动学分布盐酸氮芥0t1 2 1m48min降低65 85 肺 小肠 恩比兰 肾 脾 肌肉 脑中最少硝卡芥78 t1 2较长24h减少54 胆囊 肾最多 消瘤芥 Iv1h后已广泛分布全身组织脑中最少 但通过血脑屏障肝 肾最高甘磷酰芥口服 8h达峰 维持8hh盐酸氧氮芥 癌可平 同恩比兰美法仑吸收不完全 1 2h需调整剂量 蛋白结合率 30 轻度白细胞减少个体差异大 抗瘤新芥口服吸收缓慢 6h达峰10min 邻脂苯芥 N 甲酰溶肉瘤素口服吸收迅速3 4小时迅速消失 氯甲 1 2小时达峰甲氧芳芥口服吸收迅速 1 5h骨髓 肾 甲氧基溶肉瘤素 有一定的蓄积作用 肝脏不宜大剂量连续用药苯丁酸氮芥口服迅速完全 达峰时间40 79min 瘤可宁 代谢无抗瘤作用 显效慢 2 6周才出现间歇给药比每日小剂量维持给药对骨髓的毒性 环磷酰胺机制 体外无活性 进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解 变为活化型的磷酰胺氮芥药代动力学特点 口服易吸收 达峰时间为1h t1 2为4 6h 48h经肾脏排泄50 70 血浆蛋白结合率50 70 经肝脏代谢 中度肝功能损害 暴露在药物活性并没有改变 不需调整剂量 相互作用西咪替叮 提高4 OHCTX血药浓度吗啡 泼泥松龙 抑制CTX代谢转化 年龄 70y的患者 骨髓抑制发生率增加 注意事项 代谢产物对尿路刺激性提高剂量强度 能明显增加疗效 非血液学毒性增加 心肌炎 中毒性肝炎及肺纤维化腔内给药无直接作用水溶液稳定性较差 现配现用 异环磷酰胺药代动力学特点 年龄 60yt1 2 6 03h 60yt1 2 3 85h 低盐血症 血中药物浓度急剧升高 t1 2减少 毒性增加 代谢物主要经肾脏排泄CLCR 60ml min80 CLCR 45ml min75 CLCR 30ml min30 异环磷酰胺剂量分开几天给药 或持续滴注可提高治疗指数 抗代谢类 氨甲喋啉 MTX 机制 抑制二氢叶酸还原酶r为与一个或多个麸氢酸结合 具有强大的抑制作用 并且荷负电荷不易逸出细胞 产生持久效应 剂型 口服0 1mg kg完全吸收 25mg kg口服吸收饱和 10mg kg口服吸收1 10 药代动力学特点体内过程 t1 2 2 8mint1 2 2 3ht1 2 8 10h蛋白结合率60 主要经肾脏排泄 肾小球滤过 肾小管分泌排泄 肌肝消除率 60ml min不予使用MTX 相互 与下面药物合用将减少减少肾脏对其的排泄probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin肝脏代谢为7 OH MTX 胆汁排泄10 胸水 腹水末端消除半衰期延长 毒性增加CL 急性淋巴白血病复发比率 High doselymphomasOsteogenicsarcoma6 42hAcuifeleukemia水化碱化尿液监测MTX浓度足够给予LV LV的调整48hMTX0 5mm15mg m2 1 0mm100mg m2 2 0mm200mg m2 10mmLV很难解毒35 40ml minLV过多 解救肿瘤细胞过少 毒性作用 静脉给药 口服剂量 40mg 生物利用度 氟尿嘧啶 机制 在体内经尿苷磷酸激酶转化为5 氟脱氧尿嘧啶核苷酸 通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成 药代动力学特点 口服吸收无规则 个体差异大 肠道粘膜存在高水平的DPD酶 t1 2为8 14min 85 由DPD酶代谢 肝 淋巴细胞 肠道 3 5 人缺乏DPD酶 外显子突变 缺失 Vd大 CSF 第三室 胸水 腹水 测定 双抗体夹心法 放射 HPLC法测定H2U U间接反应DPD酶的活性 正常值 4 5 H2U U 2 25部分缺失 20 中度缺失 50 重度缺失 100 Gamelin等人研究每周给药方案 8h恒速静脉滴注 探讨了根据DPD酶活性调节剂量 治疗窗 Css 2000 3000ug LAUC 16 24mg L h 给药方式 静推 持续静脉滴注静推 370 720mg m2Cmax 300 m 1 m2h后血药浓度低于1 m5 Fu消除只有饱和 剂量增加 非线性增加持续静脉滴注 5000mg m2毒性与AUC有关 通过调整Css 即调整滴速 来避免严重的毒付反应 氟尿苷机制 快速静脉注射在体内被迅速代谢失活 而在缓慢动脉灌注时 可在体内转化为活化型氟尿苷单磷酸盐 抑制TP酶5 FUFudRFudr0 2mg kg d连用14天 小剂量持续灌注患者好耐受 给药方式不同毒性不一样 卡培他滨 机制 羧酸酯酶Xxloda5 DFCR胞苷脱胺酶5 DFUR胸苷磷酸化酶5 FU 药代动力学特点 生物利用度 80 食物会降低吸收速率和吸收程度肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的3 5倍原形药物1 5h达峰 代谢物5 Fu2h达峰肿瘤组织浓度是血浆浓度的20倍T1 2为3 4hDPD酶缺乏患者慎用 阿糖胞苷 机制 经磷酸激酶转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸 抑制DNA聚合酶及抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷药代动力学特点 口服吸收少且不规则 极易被肠道粘膜及肝脏的胞嘧啶核苷酸失活 小剂量100mg 200mg m2 d0 2 1 0mmolCSF50 血药浓度缺胞苷脱氨酶 半衰期2 4h大剂量Ara c 2g m21 3h滴注 16min 1 8h 6h血药浓度60 150mm 12h后浓度 0 5mmCSF50 血药浓度 10mmol 基因多态性CDK 脱氧胞苷激酶SNPrs1780842G1T1 ERK1 2RAD51AP1CDA 胞苷脱氨酶NT5CZ 5 核苷酸酶HENT1 核苷酸转移因子 吉西他滨 机制 dFdCDP 抑制核糖核苷酸还原酶dFdCTP 可与dCTP竞争性结合到DNA上 干扰DNA的合成与Ara C相比 Gem的磷酸化效率强6倍 且不易脱氨排泄 PK参数dFdC8mindFdUt1 2 27min t1 2 14hdFdCTPt1 2 3 9h t1 2 16hCL 30倍的个体差异 核酸转移酶SLC29A1MrnDCK缺乏 耐药特点 随着年龄 tumorDCK表达 OS PFS 360G 201 T 高的效率 活化酶 deoxycytidienkinase DCK 失活酶 cytidinedeaminase CD deoxycytidylatedeaminase DCD decreaseWBCANCPalteletsCD1 8841 0 16 849 7 20 942 9 20 6P0 0250 0610 03 木脂体类 机制 抑制DNA拓扑异构酶II 阻止DNA双链的重新连接 诱导DNA链断裂杀伤细胞作用为时间与浓度依赖性 VP 16分子量588 6Pka9 744 60 由肾脏排泄16 粪便排泄1 10 给药后 2 20h 静t1 2 0 13 2 03h3 33 6 52h口服t1 20 12 3 04ht1 2 1 77 37 15h蛋白结合率92 94 白蛋白 低蛋白血症 增加VP 16的游离血药浓度 VM 26656 710 1主要经肝代谢脑脊液浓度 1 口服吸收非线性 剂量与AUC不成比例t1 26 20h99 VP 16VM 26生物利用度50 40 24 137 16 53 20 70 3 14 达峰时间 05 4 0h1 0 1 5h剂量线性nonlinearF 0 76at100mg m2F 0 36at100mg m2F 0 48at100mg m2F 0 24at100mg m2口服比静脉给药VP16个体差异大 VP 16 白蛋白 胆红素高 游离药物浓度 毒性 游离药物 1 4 胆红素 mg dL 6 8 白蛋白 g dL 34 4简单研究 血浆白蛋白8 m 8 m 代谢快 给药方式与疗效有关 浓度1mg mL 500mg m2 24hinfusion 46h50 2h分5day 95h89 30 50 经肾脏排泄CLCR 60ml min85 CLCR 45ml min80 CLCR 30ml min75 肝脏对其代谢不很清楚 肝功能损害 并不产生肾对其代谢等率的增加而弥补 与异环磷酰胺合用 CL 28 24h血药浓度 0 33mg L 中性粒细胞 50 ExcretionMetaboliamNotboundtoproteinArticipatideffect Hepatic 蒽环类抗生素特点 色素苷元氨基糖侧链机制 插入DNA抑制TopoIIFe2 ADM DNA DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicinFNANANA24 45 Vdss214 6901300 1877183 2964362 2556PU15 2130NA3T1 2 0 43 2 01 5 2 20 49 3 10 9 6 0T1 2 20 6 59 615 0 47 718 3 44 86 2 42 7CL27 5 59 638 6 59 030 5 94 939 0 122 6MTlessactiveinactivelowcytotoxicitycytotoxicELbileandurinary 主要毒性骨髓抑制心脏毒性其它毒性脱发 口腔炎 恶心 呕吐相互作用多功能氧化酶诱导剂如苯巴比妥钠可增加心脏毒性与肝素等产生沉淀 Doxorubcicin 阿霉素 70 与血浆蛋白结合血浆蛋白 调整剂量肝功能损害 AUC 肾髓抑制 剂量调整胆红素2 3mg dL50 3mg dL25 5mg dL不使用个体差异大 胆红素 3mg dL 首个疗程的AUC 测定 个体化疗药 Idarubicin 去甲柔红霉素 血清肌酐 2mg dL剂量75 肝脏中度 高度损害 剂量调整总胆红素1 5 5 0mg dLAST60 180U L50 总胆红素 5 0 Epirubicin 吡喃阿霉素 经肝脏代谢CL AST有关与胆红素 碱性磷酸酯酶 蛋白 肌酐无关AST 预示吡喃阿霉素的药代动力学行为 紫杉醇类 机制 微管 微管蛋白N 末端31氨基酸可逆的最低有效浓度1 mol 泰素 0 5 mol 泰素帝 生物利用度低p gp首过效应 PaclitaxelDocetaxel剂量 mg m2 135 24h 175 225 3h 75 100药代行为分布 消除饱和三相T1 2 10 20h10 20hCL20 25L h36L h代谢肝代谢 胆道消除肝代谢 胆道消除代谢酶CYP2C8CYP3A4主要毒性白细胞下降白细胞下降其它毒性脱发 神经毒性脱发 皮肤毒性肌痛 过敏反应 无力无力 肌痛 神经毒性 Paclitaxel 泰素 药代动力学特点 蛋白结合率97 71 由粪便排泄 14 由肾脏排泄 调整剂量白蛋白过少症肝功能损害 AST不超过正常值的2倍胆红素 1 5mg dL135mg m2 1 6 胆红素 3 0mg dL75mg m2胆红素 3 0mg dL50mg m2 175mg m2肾消除达到饱和剂量 血药浓度不成比例 药物相互作用TfollowedPCL减少33 白细胞下降AfollowedPACL减少33 心脏毒性增加机制 竞争p gp oilvehicle 代谢酶 C PVSC白细胞下降 血小板下降减少PfollowedCTXVSCTXfollowedP血液学毒性大诱导嘧啶磷酸化酶活性 增加希洛达的转化P450诱导剂增加CLp皮质酮增加Paclitaxel毒性 Amiforstine保护组织 不影响药物疗效 紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系Ptc 0 05CR91 8hPR76 3hPD31 5hPtc 0 05 61 4h疾病进展时间89 0w 61 4h61 9w 白蛋白包裹的紫杉醇 长春生物碱类 机制 微管蛋白高亲合力结合位点 16 17 kd1 2 mol 位于微管尾端 抑制微管变长 变短 V浓度 2 mol低亲合力结合位点 2 kd3 mol 抑制微管的解聚特点 易被细胞摄取 在细胞内蓄积 5 500倍 脂溶性越高 蓄积越多 能量 温度依赖 PK特点 三室模型 V大 VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型三室三室三室三室半衰期 min 5 5 5 5 min 50 15553 9955 9949 168 h 23 8520 6420 2418 49CL0 160 740 250 4 1 29肝代谢 胆汁排泄 Vincristinc 长春新碱 肝功能损害AUC 3倍胆红素1 5 3 0mg dL剂量50 3 0mg dL剂量75 Nifedipine显著减少长春新碱的清除率 增加AUC 长春瑞宾 Oinorelbine 血小板结合率 78 血小板减少 游离药物 血液学毒性 胆红素2 0 3 0mg dL50 3 0mg dL75 喜树碱类机制 选择性的抑制拓扑异构酶I 能与托扑异构酶及切口的DNA结合形成复合物 引起DNA双链断裂 复制停止 CPT 11 SN 38 排泄胆道排泄SN 38 C10UGT1A1glucuronicacid无活性产物 转化程度与腹泻显负相关SN 38由CMOAT经胆道排泄肾脏排泄占的部分很小 总胆红素3倍的患者剂量是常规1 3剂量 Topotecan50 65 经肾脏排泄N desmethy1topotecan显有肿瘤活性0 5 topotecan5 尿排泄肝功能异常毒性 处置topotecan未见改变 不用进行剂量调整 肾中重度肾功能损害患者NTD0 5 g m2 d 5d TapotecanIrinotecanF0 19 0 91NAVdss m2 Lactore15 68160 266Total16 7085 209Percentunbound 40 60 50t1 2b h Lactoer1 5 3 71 4 8 3T tal3 121 5 13 8CL L hr m L19 3431 67Total3 149 0 24 9 毒性与疗效与AUC相关 毒性 腹泻15 骨髓16 抑制腹泻 早性腹泻 滴注早期期间 伴有腹胶痛及面红 迟发性 用药后数天 DLT 羧酸酯酶抑制剂Enkephlinase抑制剂抑制SN 38胆道排泄诱导SN 38glucuronicacid化 合用抗anticovulsants phonytoin 药物topotecan N代谢增加 可能要增加剂量才能达到同样的AUC毒性 白细胞下降8 10d CPT 11 活性低药物 经羧酸酯酶转化为SN 38活性高的药物 转化率有关3 15 CPT 11SN 38SN 38Gsmokers28 70 546 6Nonsmokers33 90 874 5 体内过程 CPT 11SN 3865 98 CPT 11有一部分与红细胞结合红细胞结合 血浆蛋白结合率0 7 2 8与红细胞结合有利于药物转运至肿瘤组织发挥疗效 肝功能损害的患者 AUC增加 毒副反应也增加 Topotecan 蛋白结合率35 血浆蛋白低 影响不大 肾排泄率约占40 中度肾功能损害需调整剂量1 5mg m2 day5dayevery3weeksCLCR 60ml min1 5mg m2 dayCLCR39 60ml min1 5mg m2 day 未接受过强烈化疗 1 0mg m2 day 接受过强烈化疗 CLCR20 39ml min1 0mg m2 day 未接受过强烈化疗 0 75mg m2 day 接受过强烈化疗 铂类化合物 顺铂 给药方式 静脉 动脉 腔内给药分布 肝 肾 卵巢 子宫 皮肤 骨 90 药物与蛋白结合 共价键结合 不可逆 白蛋白减少 剂量减少肾脏消除 20 70 24h19 34 5d25 45 CLCR 60ml min75 CLCR 45ml min50 毒性肾功能 剂量相关 并且有聚集性 Cfree大小 大剂量 水化疗法利尿剂高渗3 防止肾小管摄取顺铂胃肠道骨髓抑制 剂量相关 50mg m218d 23d4W 6W恢复可逆性神经毒性 300mg m2 多见 药物相互作用 顺铂增加博莱霉素的毒性 吩噻嗪类药物顺铂耳毒性 与顺铂合用要注意 卡铂药代动力学特点 77 经肾脏排泄 CL主要由肾小球滤过率决定 AUC与CL有关而与BSA无关 卡铂根据AUC个体化给药的公式Calvertandco workers公式Dose AUC CLDose AUCfree GFR 25 CLCR计算方法 51Cr EDTA法繁琐 但准确性高 收集24h尿量法不准确 Cockcroft Gault公式 CLCR CG 1 23 140 age BW 0 85iffemale SCR Chatelut公式 Clcarboplatin 0 134 218 BW 1 0 000457 AGE 1 0 314 gender SCR 欧洲研究表明 应用Calvert公式结合CLCR CG和CLCR 24计算的AUC分别有10 高误差和10 的低误差 认为Chatelut公式较能准确的预测AUC 日本研究刚好相好 认为Calvert和CLCR CG公式较能准确的预测AUC 中国研究Calvert和CLCR CG公式较能准确的预测AUC 能达到个体化给药的目的 奥沙利铂40 药物 红细胞结合 红细胞降低 调整剂量30 50 肾脏排泄 CLCR 27 57ml min 不需调整剂量研究表明CLCR减少 延长t1 2 但并不增加毒性 与5 FU合用 药代动力学不改变 靶向治疗抗肿瘤药 大分子抗体小分子化合物曲妥珠单抗吉非替尼西妥昔甲磺酸伊马替尼贝伐单抗埃罗替尼利妥昔单抗万珂Alemtuzumab吉妥单抗 西妥昔 C225 机制 与人表皮生长因子受体 EGFR 胞外区特异性结合 抑制与受体相关的激酶的磷酸化和活化 从而抑制细胞生长 诱导调亡 减少基质金属蛋白酶和血管内皮因子的产生 药代动力学特点 T1 2 41 213h分布容积与剂量无关 为2 3L m2当剂量从20mg m2增至200mg 时 清除率由0 08L m2 h 降至0 02L m2 h 经蛋白代谢途径降解 吉非替尼 Gifitinib 机制 竞争性结合EGFR胞内区酪氨酸激酶催化区的mg ATP结合点 抑制酪氨酸激酶活性 阻断激酶及底物的磷酸化 切断细胞生存和异常增殖及新生血管形成 促其调亡 埃罗替尼 Erlotinib 机制 通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内催化部位 抑制磷酸化反应 从而阻滞向下游增殖信号传导 抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER 1 EG FR的活性 达到抑制癌细胞增殖作用 药代动力学特点吉非替尼埃罗替尼口服吸收较慢 7 10d达Css7d食物不影响其吸收F 57 T1 2为41h蛋白结合率 92 Cmax Cmin2 3代谢产物具有活性血浆总清除率500ml min组织内分布广泛吸烟不影响其代谢粪便排泄 EffectofsmokingonimatinibpharmacokineticsSmokersnonsmokersCL9 6 5 59 2 4 6V216 5 114 3207 116 9AUC133 6 71 0207 0 116 9T1 216 1 6 016 5 6 0 Pharmacokineticofgefitinibpredictstheantitumoractivityforadvancednon smallcelllungcancerhighD8 D3lowD8 D3hazardrateTTP209d43d0 458neversmokingsmokinghazardrateTTP224d32d2 005腺癌非腺癌TTP97d27d 抗癌药物根据PK参数给药 抗癌药物常规给药是依据体表面积 BSA 给药依据 BSA与基本代谢速率相关BSA与血容量成正比BSA与肾小球滤过率成正比有些药物如sulfadiazine依据BSA给药 血药浓度与剂量成正比 不足之处 Gehan和George