多囊卵巢综合征病因学的研究进展.doc

多囊卵巢综合征病因学的研究进展 多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女常见的一种内分泌代谢异常性疾病,以慢性无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变为主要特征。国外文献报道的群体中患病率为5%10%。PCOS常见的临床表现有不孕、多毛、肥胖及月经紊乱等,其远期并发症包括2型糖尿病、高m压、心血管疾病等,严重威胁女性的健康和生命质量c自I935年Stein和Leventhal首次描述PCOS以来,研究者一直致力于PCOS相关的临床和基础研究,但目前确切的发病利1制尚未完全阐明。以往关于PCOS病因的综述多从胰岛素抵抗、高雄激素血症等病理生理机制的角度进行阐述,但现代医学更强调以生物-心理-社会的医学模式理解和认识疾病,故现就遗传、环境、社会心理囚素和炎症等在PCOS发生、发展中的作用进行综述。 、PCOS与遗传因素 Azziz等推测,PCOS很可能起源于旧石器时代,是亏原始基因相关的一种古老疾病,于新石器时代传递并维持了10000年以上。 Azziz等进一步推测,不同种族的PC致病基因及其多态性很可能具有一定相似庋,这为未来PCOS在不同地区和种族之问的遗传学研究提供了新思路。国内外研究表明,PCOS发病有家族聚集性,患者一级亲属发生PCOs的风险明显高于正常人群。Norman等对家系进行分析,结果提示,PCOS呈常染色体显性遗传或染色体连锁显性遗传,但却不完全遵循孟德尔遗传定律,而且单卵双胎姐妹同时患病的比例并不是100%,这提示PCOS并不只由遗传因素引起,很叮能多种因素相互作用参与了PCOS的发生、发展。 1.PCOS与单核苷酸多态性:通过检测单核苷酸多态性(SNP)与PCOS连锁遗传,即检测存在于个体间基冈序列的遗传密码子中单个碱基的改变在基因组中的位置,就可能确定一些PCOS易感基因的位置。日前已有100多个易感基囚被评估,主要涉及甾体激素合成、能景调节、胰岛素分泌及代谢平衡4个方面,也涉及慢性炎症过程J:(1)甾体激素合成及调节基囚,如胆固醇侧链裂解酶(CYP)11A、17-羟化酶(CYP17)、性激素结合球蛋白(SHBG)、雄激素受体(AR)、21羟化酶(CYPz1)、芳吞化酶(CYP19);(2)胰岛素合成及调节基因,如胰岛素基囚、胰岛素受体(INSR)微卫星D19泓、1NSR底物(IRs)基因1和2、胰岛素样生长因子(IGF)2;(3)促性腺激素合成及调节基囚,如黄体生成素(LH)亚单位与LH受体(IR),卵泡刺激素(FSH)亚单位及其受体,滤泡结合蛋白;(4)慢性炎症囚子相关基因,如肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素屹(IL-6);(5)其他,如钙激活酶,过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR),脂联素等。目前,以SNP为基础进行PCOs易感基因的研究很广泛,也发现了一些与PCOS发生的联系较为紧密的候选基因,但尚未明确致病基因。分析可能原因如下:一方面,实际研究中缺乏大规模、大样本量的前瞻性连锁分析;另一方面,由于PC0S诊断标准不一致使得疾病表型存在争议,遗传分析越复杂,得出不同甚至相反结论的可能性越大;另外,以SNP为基础对候选基因的选择依赖于先前的认识,日前研究的还只是基因组的小部分。所以,未来关丁PCOS的遗传学研究将更注重于表观遗传学、单倍体图谱和全基因组关联分析(GWAS)的应用,保证研究结果更为全面可靠。2.PCOs写表观遗传学:表观遗传学主要研究在基因的核苷酸序列不改变的情况下,通过在表达水平发牛可逆性修饰,并以特定的形式遗传给子代的遗传学分支学科。Zhu等以PCOs大鼠为研究对象,检测其LHR、lNSR、AR基因的甲基化状态,结果表明,LHR和AR基因甲基化程度在PCOS组和对照组中无明显差异,而PCOs组INSR基因甲基化程度明显高于对照组,提示,INsR基因异常甲基化很可能是胰岛素抵抗在PCOs发生、发展中的重要机制。u等对例PCOS患者和例健康匹配对照者的外周血样本进行分析,检测总DNA甲基化比例,结果发现,PCOS组勹刈照组总DNA甲基化比例比较,差异无统计学意义(分别为67%、71%,P=0.79)。该结果可能与研究的样本量偏小或者未采取具有特异性位点的甲基化分析,削弱了对比的差异性有关。Shah等的研究发现,X染色体AR基因外显子具有一定的CG重复序列,其重复较少的等位基因表达的AR的敏感度更高。 基于国内、外的研究基础,Ll和Huang提出假设,PCOS源于胚胎时期宫内高水平雄激素的刺激,继而引起生殖系统在表观遗传学水平发生重新编程,最终导致出生后PCOS表型的发生。表观遗传学能够从一定程度上较好地解释环境因素对PCOS遗传的影响,但在该领域有关DNA甲基化、基因组印迹、染色体失活等与PCOS相关性的报道并不多,还有待进一步深人研究。 3.PCOS与GWAS:GWAS是应用人类基因组中数以百万计的SNP为标记进行病例-对照关联分析,以期发现影响复杂性疾病发生的遗传学特征的一种新策略。明显的优点是,GWAS不需要预先依据那些尚未充分阐明的生物学基础来假设某些特定的基因或位点与疾病相关。Clcn等:1l运用GWAS,对4例PCOS患者和5例对照者进行比较,发现在中国汉族人群中的PCOS患者有3个染色体易感基因位点:2p163、21和9巾33,为我国PCOS人群研究提供了新视角。 二、PCOS与环境因素 PCOS患者高度变异的临床表型及内分泌特征提示,除了遗传因素外,其他囚素,尤其是环境影响很可能参与FPCOS这种失调状态的发生、发展。I出生前:临床资料表明,子宫内暴露于高水平雄激素环境中的女性胚胎,成年后将表现出PCOS的特征。国外研究者关于孕期动物的雄激素刺激实验也证实,暴露于高水平雄激素环境中的雌性动物到成年可有卵泡生成方面的改变,并表现出PCOS生殖或代谢方面至少一个症状或体征:。 2出生后:随着人类生活现代化进程加快,环境中各种化学物质对于人体的毒性作用越来越广泛和严重,环境中以环境内分泌干扰物(en说ronnlental endocneluptcrs,EED)对人类健康影响尤其明显。EED是一类环境中持续存在的、具有类似雌激素或雄激素的结构和功能,能够影响激素代谢并产生不良效应的外源性物质,也称为激素类似物,如双酚A、二嗯英等。 .近年来双酚A作为一次性塑料杯及装修材料中常用的化学原料,成为致生殖毒性物质的研究热点。黄卫娟等分析了108例PCOs患者的21个环境因素,发现使用一次性塑料杯喝水(R=20)、居住地或工作地有装修史(R=2硐8),是PCOS发病的高危因素。这是因为双酚A在遇高温或遭到腐蚀时可分解释放,进人机体后与细胞内ER结合,通过多种机制产生雌激素或抗雌激素作用,从而十扰内分泌系统。其致生殖毒性的主要致病机制如下:(1)作用于下丘脑-垂体眭腺轴各环节;(2)引起睾酮羟基化代洌失衡;(3)fl破机体内雌激素和雄激素间的平衡;(4)致胰岛素抵抗。 三、PCOS与社会心理因素 随着医学模式由生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转换,近年来心理因素在PCOS发生、发展中的作用受到了广泛的关注。 Ll等对23例PCOS患者的生活健康质量进行荟萃分析,结果表明,PCOS患者的生理功能、情绪状态、社会功能、心理健康等评分均低于正常对照,其中情绪问题表现尤为严重,如长期焦虑、抑郁、紧张、悲伤、自尊心受挫等。而以上负面情绪一方面可以对行为产生不利影响,如碳水化合物摄入增加、酗酒等,使原本存在的肥胖问题加重,另一方面恶化PCOS病理生理状态,如内分泌紊乱、炎症反应、高雄激素血症等,使PCOS的症状加重,最终进入恶性循环。 国内、外研究表明,PCOS发病与心理因素之问有一定的解剖学联系,具有相同的生化基础,甚至遗传基础。sh等研究表明,相比于非PCOS不孕症患者,PCOS患者血清中单胺类神经递质及其代谢产物水平有所差异,5-羟色胺(HT)及其代谢产物5羟吲哚乙酸(HIAA)、多巴胺代谢产物高香草酸(HA)水平锟著低于对照组。一系列神经递质和激素的变化可引起促性腺激素释放激素(GnRH)分泌的改变,干扰下丘脑-垂体丿性腺轴,进而导致高雄激素血症,雌激素与雄激素比例失衡。提示,精神、心理因素及神经递质通过特定的机制在PCOS的发生、发展中起到了一定作用。 四、PCOS与炎症 近年研究表明,PCOS存在慢性炎症的病理、生理过程,外周血中主要的慢性炎症细胞囚子如TNF、C反应蛋白、IL类、血浆纤溶酶原激活物抑制物1(P舡1)、单核细胞趋化囚子1(MCI)水平等在PCOS患者中有不同程度的升高,而且卵巢组织中可见大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。方面,炎症细胞因子信号传导通路与INSR后的信号通路存在交叉,可通过c-Jtln氨基末端激酶(JNK)通路、细胞因子信号传导抑制因子(SOCS)、蛋白激酶C(PKC)、诱导型一氧化氨合酶(iNOs)等途径导致胰岛素抵抗;另一方面,促使脱氢表雄酮水平升高,增强AR的活性,发生高雄激素血症。但以L慢性炎症细胞因子究竟通过哪些信号途径及相应蛋白调控,促进胰岛素抵抗并进一步导致PCOS的发生,以及其中哪些炎症细胞囚子起到主要作用,都还需要大样本量的临床试验和分子生物学水平检测的进一步证实。 五、结语 总之,PCOs是一种复杂的遗传