药物开发流程

药物开发流程 第一部分：发展战略1. 研发战略n 建立一个完整的研发平台，产品选择要有系统n 至少有提前5年的眼光n 建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划n 产品的注册与研发应该保持统一。n 建立一个有效的管理系统，把工艺验证，稳定性研 究及产品的注册作为一个统一的有机体结合起来。2 产品战略n 平衡新产品的研发，其中不仅包括重磅炸弹而且还包括其他的产品：n 重磅炸弹 超过US$500-2500mn 大型产品 超过US$250-500mn 中量级产品 超过US$100-250mn 小型产品 在US$50-100m之间n 微型产品 在 US$50m以下3 风险战略n 仔细查阅FDA警告信中的内容，及其他有禁忌的产品。n 分析以往市场的销售情况。n 了解与我们计划研发生产同样药品的公司。如：大型产品（ US$250-500m）的有效期满时，它的价格会低于$3-4千万，此时就会有4-5家的企业竞争这个市场。为产品研发的每一个阶段都建立一个产品发展战略，制定一个严谨周密的计划， 其中包括以下内容：n 研究团队人员组成“软件系统”n 信息系统与自动化部分“硬件体统”n R&D工艺改进n R &D业绩评估n 对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结。n 对R &D人员进行培训，使他们能够掌握多项技能。第二部分：处方前研究n 阶段1 文献检索n 阶段2 查寻原料药n 阶段3 评估原料药n 阶段4 采购原料药样品n 阶段5 检测原料药样品n 阶段6 对照品的采购n 阶段7 对照品的检测n 阶段8 大包装原料药的检测阶段1 文献检索1专利评估 橙皮书 (orange guide)，FDA CDER WWW 及专利顾问2市场调查 IMS年度报告3文献检索 USP，BP，PDR ，Codex，Martindale，Merck， Florey，Vidal4在线检索 电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5FDA CDER 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。阶段2 查寻原料药1查寻可靠的原料药供应商 如： ACIC 加拿大 ALLChem UK Rabaxy 印度 Esteves，Moehs，Uquifa 西班牙 Biopharma，S.I.M，Midy 意大利 Chemcaps，Reddy，Tricon 印度 Federa 布鲁塞尔 详细审核供应商目录及资料2潜在的供应商清单 索要样品, 检查报告及标准 查询有无DMF 至少对两个供应商进行全面的评估阶段3 评估原料药评估至少2-3家的原料药供应商：n 符合药典要求n 杂质及稳定性n 多晶形的可能性n 物理性质，如，堆密度，颗粒度，热稳定性等n 无专利侵犯的声明n QA对潜在原料药供应商的批准阶段4 采购原料药样品至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。阶段5 - 检测原料药样品n 药典标准n 药典论坛的讨论标准n 内部检测方法（由生产商提供）n 供应商检测方法及标准n 根据科学刊物发表的文章所建立的方法。阶段6 - 参照品的采购n 在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号。如：n 产品 A 200mgn 100片/瓶 - 购买x3n 250片/瓶 - 不需购买n 500片/瓶 - 购买x3n 产品 A 400mgn 100片/瓶 - 购买x3n 250片/瓶 - 不需购买n 500片/瓶 - 购买x3n 产品 A 800mgn 100片/瓶 - 购买x3n 250片/瓶 - 不需购买n 500片/瓶 - 购买x3阶段7 - 参照品的检测片剂1. 物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：n 药片的形状n 药片的颜色 不同规格不同颜色n 药片上的字母及符号n 包装量 (小包装, 中等包装和大包装)n 容器 盖封系统（玻璃，HDPE, LDPE，塑料，铝朔包装） n 棉球和干燥剂2. 参照品的检测n 物理检测 平均重量，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解， 溶出n 药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。胶囊1。物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：n 胶囊的种类 （明胶胶囊或HPMC 胶囊）n 胶囊的颜色 不同规格不同颜色n 胶囊上的字母及符号n 包装量 (小包装, 中等包装和大包装)n E容器 盖封系统（玻璃，塑料，或铝朔包装）2. 参照品的检测平均重量，胶囊颜色，LOD，显微镜观察（粒度和晶型），溶出注射剂1. 物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：n 性状和澄明度n 包装量(小包装, 中等包装和大包装)n 容器 盖封系统（玻璃，HDPE, HDPP，塑料） 2 参照品的检测n 颜色n 澄明度n SGn pHn 粘度n 重量n 体积n 抑菌剂n 悬浮颗粒n 粒度分布 （混悬液和无菌粉）n 堆密度 （无菌粉）对参照品有效成份的评估n PDR中的处方描述；国际上PDR（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从 FDA网页上获得）n 对参照品进行实际的分析检测。阶段7 - 对照品的检测生物等效性参数的评估 评估FDA CDER主页上列出的对照品生物等效性的参数 溶出曲线 使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片 （或胶囊）参照品进行溶出试验, 并绘出溶出曲线。阶段8 - 大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查1. 物理性质的评估：n 多晶型（TGA/DTA）n 多晶型（DSC-热量法）n B.E.T表面分析n 红外分析/X线衍射n 颗粒度分布n 堆密度n 显微形态n 晶态n 溶解度（在25摄氏度下,不同的PH值）2. 化学性质评估n 含量（HPLC，UV和滴定法的比较）n 破坏性试验n 酸n 碱n UVn 加热n 湿度n 氧化n 降解n 杂质分析图n 比旋度n 手性纯度n 有机残渣3 内部标准及分析方法的建立第三部分：处方研发阶段n 阶段9 选择合适的辅料n 阶段10 选择合适的包材n 阶段11 优化生产工艺n 阶段12 分析方法的评估n 阶段13 购买大包装的原料药阶段9 - 选择合适的辅料辅料的相容性使用DSC方法和热稳定性实验（55度），对可能使用的辅料进行评估。片剂和胶囊包材的选择包括：n 材质的组成n 热塑性树脂及树脂染料的类别n 生产商和供应商n 瓶盖的内衬和热封n 绵球及干燥剂n 所有包材生产商的DMF编号n 查看DMF文件的授权书注射剂包材的选择包括：n 材质的组成n 橡胶塞(硅化或没有硅化）n 玻璃瓶的生产商和供应商n 铝盖n 塑料瓶n 所有包材生产商的DMF编号n 查看DMF文件的授权书阶段11 - 生产工艺的确定 （片剂）选择合适的生产工艺n 干混n 湿法制粒n 干法制粒湿法制粒n 用水还是用非水溶剂n 高切混合或低切混合n 流化床干燥n 确定混合的顺序n 预混的确定n 粘合剂量的确定n 颗粒的含水量（1-3%）及LOD检测温度的确定n 干燥参数的确定颗粒的物理性质n 流动性n 密度n 粒度分布n 可压性模具的选择1。在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床。片剂表面的划痕是十分重要的。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的. 2。产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行， 如 国药龙立，Manesty, Fetta P1200, Killian RTS 等压片片剂的物理性质n 平均重量n 硬度n 厚度 （素片和包衣片）n 脆碎度n 崩解n 溶出度注射剂n n 过滤的高温灭菌注射液n 过滤的无菌注射液n 无菌粉针n 冻干粉针注射粉针的评估n 干混，过滤和冻干n 确定药物与辅料的比例（如甘露醇）n 确定冻干粉的水分含量n 确定颗粒限量n 确定是否充氮n 确定冻干的温度和时间注射粉针的物理性质n 溶解性/多晶型n 溶液的澄明度n 粒度分布n 在注射用水或生理盐水中的稳定性最后处方的确定用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估.阶段12 - 分析评估 （片剂和胶囊）1. 溶解度用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，并与专利药进行比较2. 含量均一性只对低规格的药物3. 分析方法确认如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。注射剂1与专利产品进行物理和化学检测结果的对照2pH, SG, 粘度，无菌性阶段13 - 购买大包装的原料n 在QA部门批准最终的处方后，应为中试和注册批次的生产购买足够的原料。n 原料供应商应由QA批准。n NB：中试和注册批的批号不能混淆。第四部分：工 艺 优 化和注册阶段14 工艺优化阶段15 放大阶段16 工艺确认（PQ）阶段17 注册批阶段18 生物等效性评估阶段19 稳定性研究阶段20 ANDA提交前的审计阶段21 提交注册申请工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同, 因此, 发现的问题具有代表性。阶段14工艺优化1. 制粒优化n 制粒参数的作用n 制粒时间n 切碎机(I和II)或混合机切刀的速度n 溶剂添加总量及加入速度n 颗粒内崩解剂与黏合剂的比值n 整粒过筛的筛号（如：0.6或0.8mm）n 上下调整筛号的大小以调节片子的硬度n 评估颗粒的密度和流动性 （胶囊）2. 干燥确定干燥温度与颗粒标准LOD 及其限度范围的关系, 以及与颗粒性质（流动性，密度) 以及片剂性质的关系(如表面起层,粘冲和硬度)3. 混料n 混料时间n 将润滑剂分成两部分（在混料前及混料后分别加入）n 总混料时间约5分钟 （胶囊）n 混料对含量均匀性,颗粒润滑性和溶出的作用4. 压片n 确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围）n 确定硬度的限度范围n 对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估n 稳定性结果评估n 准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分 胶囊n 对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估n 胶囊性质（充填量和含量均匀性）n 确定充填量的限度范围n 稳定性结果评估n 准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分注射剂助溶n pH调节剂的作用n 助溶剂（吐温80，PEG3350）的作用粘度n 粘度调节剂的作用含量均匀性n 优化的冻干过程n pH 和粘度的合理范围无菌性n 对细菌和内毒素的评估阶段14工艺优化（中试）中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。n 与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出f1 和f2.n 若两个产品的f1 和f2符合要求，则进行初步的生物等效性试验，大约需要6个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。阶段15放大n 生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。n 放大的目地是发现在大生产中可能出现的问题n 准备放大的报告。n 这个报告是产品研发报告中的一部分 干混过程的放大 （实验室500ft3)n 保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化n 放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确n 混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要n 翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：Froude Number (Fr = A2R/g， A 为转速，R为料斗直径，g为重力加速度） 流化床制粒的放大 n 保证生产和中试的工艺条件相似n 空气通过系统的流化速率n 制粒的喷液速度与流化空气干躁能力的比例n 粘合剂喷液的雾滴大小n 相关计算：气流，喷液速度和温度压片n 可压性n 流动性n 物料分层n 溶出速率的可比性注射剂搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：N2 = N1(1/R)nN: 搅拌速度R: 几何结构放大系数n =指数定律指数(由表中查出）R = D1T1=D2T2D = 搅拌机叶轮直径T = 液罐的直径从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数n 描述 0 相同的搅拌时间½ 相同的表面运动2/3 相同的质量传递¾ 相同的固体混悬1 相同的液体运动（相同的平均流动速度）阶段16工艺确认（PQ）工艺确认批是从中试车间到GMP生产车间放大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行微调，并能及时的解决在注册批（pivotal 或 ANDA批)生产中可能出现的问题。它的批量为注册批的70%， 并在GMP条件下按标准的工艺进行生产。PQ 是对注册批的摩拟，它也是产品从研发到生产的技术转移。1. 生产和批量n 工艺确认批应GMP生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为QA批准的供应商生产。n 注册批的批量及今后销售的批量应确定。（净批量不少于100，000单位，或市场销售批量的10）n 在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（LCL和UCL）。2. 生产批记录， 方案及控制n 准备主配方及工艺描述n 与生产员工、QA讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准。n 生产员工和QA应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由RD, QA, RA及生产部门签字n RD 人员准备工艺确认方案n 确定关键的生产步骤以及取样和检测参数n 生产中由在线QA 独立地进行取样n 分析方法应完成验证。n 清洁验证应完成n 生产结束后，准备PQ的报告，本报告为产品研发报告的一部分。阶段17注册批（Pivotal 或ANDA批）生产设备所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全相同 （或原理和操作相同）。批量n 净批量不少于100，000单位，或销售批量的10， 加上25的生产过程中的产品损耗 。n 注册批的批量可能的范围为市场销售批量的10100。注册批的包装注册批的包装应与今后销售的包装一致。批生产记录和相关文件n 主配方及工艺描述n 生产员工和QA应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由RD, QA, RA及生产部门签字生产操作对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线QA进行控制，研发小组加以辅助。QA 审计QA 应对注册批生产的全过程及文件进行审计报告在生产完成后，准备好报告。这个报告是产品研发报告中的一部分 。注册批产品用于：n 正式的生物等效性实验n 正式的稳定性研究（根据ICH 指南）n 药政管理部门对产品批准前的检查（PAI）n 向药政管理部门送检样品n 留样阶段18生物等效性评估药物的溶出释放A. 用USP的介质和其它的溶出介质（至少3个不同的pH）对注册批产品和专利产品进行溶出试验（至少5 个时间点）B。对溶出结果进行相似性比较（f2）药学一致性A. 对注册批产品和专利产品进行含量，重量差异，崩解，水分和相关杂质的分析并比较。以保证注册批产品和专利产品的药学一致性。B。对注册批产品和专利产品进行FTIR 和X 射线的检测并比较。生物等效性评估n 对注册批产品进行在GCP 和GLP的实验室进行生物等效性实验n 在实验开始前，由QA 对该实验室进行全面的审计。n 生物等效性一般用最高的剂量规格。n 用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购。n 对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在3种不同的pH介质中的溶解速率，计算其f2值，并与专利药进行比较。阶段19 - 稳定性研究批次两批的批量为各为10万单位的量，和一批批量稍小的批量的批次（如工艺确认批）。包装与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行实验，以选一种稳定性效果好而又价格低的包材。储存条件和检测间格n 40C/75%RH (0, 1, 2, 3，6月）n 30C/65%RH （0，3，6， 9，12月）n 25C/60%RH（0，3，6，12，18，24月）阶段20ANDA提交前的审计n 审计所有对产品研发报告支持性的原始记录n 审计与ANDA 有关的生产车间和实验室的文件n 评阅所有相关的SOP 系统n 审计与产品生产和检测相关的质量系统 （GLP/GMP）n 评阅产品工艺验证方案n 评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA 审计报告及部分HPLC 图谱）n 审计稳定性的方案和报告（3个月的加速实验）n 审计原料DMF 的公开部分n 审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法n 审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告FDA 和欧盟的注册文件要求FDA - CMC欧盟 CTD其它国家阶段21提交注册申请根据不同国家和地区的药物注册要求，将完整的盖有“复印”章的注册文件寄给当地的药政管理部门，申请注册。美国：FDA 要求一个公司只由一个注册代理，但可有多个商务代理，欧盟：可有多个注册和商务代理第五部分：工艺验证FDA 要求对销售的前三批产品进行验证， 以保证产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在FDA 批准和产品投放市场之间进行。有经验的公司通常在FDA 批准产品前已将工艺验证完成， 以有充分的时间作好PAI 的准备。若产品获得FDA 的批准，工艺验证的产品是可以销售的， 但应保证产品在有效期之内。n 对3批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案， 并由QA 批准n 3批连续批次的产品的工艺验证要在GMP条件下生产根据验证方案进行n 工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性工艺验证参数整粒n 过筛分析湿法制粒/干法制粒n 过筛分析 (湿法制粒/干法制粒)n 压轮间距 (干法制粒)n 压轮转速 (干法制粒)n 制粒速度 (干法制粒)n 搅拌速度（湿法制粒)总混n 容器大小n 总混时间n 总混速度压片n 压片速度n 压片压力n 预压压力包衣n 包衣液的制备1. 混合时间2. 混合速度3. 溶液温度n 包衣过程1. 喷液速度2. 喷雾压力3. 载片量4. 翻片速度5. 出口温度6. 喷枪与片剂的距离填充胶囊n 填充速度工艺验证实例 （片剂）验证工艺 取样位置 验证项目 测试项目称量 所有原辅料 原辅料物理性质 粒径分析，(相同批次只做一次) 堆密度/实密度预混 高速搅拌制粒机 混合的时间，速度三维运动混合机 含量均匀度，堆密度/实密度制粒 高速搅拌制粒机 混合的时间及速度 水分，切粒的速度，粘合剂的浓度和用量，加浆的时间及速度，烘干温度及时间 整粒 粉碎，整粒机 切刀的速度筛网大小 筛目分析堆密度/实密度总混 高速搅拌制粒机三维运动混合机 混合的时间，速度 含量均匀度装桶 桶 含量均匀度，筛目分析堆密度/实密度压片 低硬度 压片机参数 外观，片重差异含量均匀度，厚度，硬度，溶 出度，含量，脆碎度，100片，重量差异分析 标准硬度 压片机参数 同上 高硬度 压片机参数 同上 低速 压片机参数 同上 高速 压片机参数 同上 按预定速度 压片机参数 同上 按预定速度生产50%时 压片机参数 同上 压片机参数生产结束时，最后一个进料斗满） 压片机参数 同上 进料斗1/2满 压片机参数 同上 进料斗空 压片机参数 同上包衣 转速，进出风温度喷浆速度，雾化压力包衣液浓度及用量 外观，溶出度冻干粉针n 装载1. 扳层温度n 预冻阶段1. 预冻时间2. 最终的扳层温度n 升华阶段1. 最低的扳层温度2. 最高的扳层温度3. 最低的产品温度4. 最高的产品温度5. 最大的真空度n 解吸阶段1. 干躁时间2. 产品温度3. 扳层温度4. 真空度无菌溶液n 溶液过滤n 灌装过程1. 灌装量2. 细菌和内毒素第六部分：批准前的cGM