儿童经肺给药的应用现状

儿童经肺给药的应用现状 常州市第一人民医院王永清 主要内容 经肺给药简介影响吸入疗效的因素常用经肺药物 主要内容 经肺给药简介影响吸入疗效的因素常用经肺药物 经肺给药历史 古代 人类已有肺部吸入试剂三国时华佗用木弊子为末 每次用三钱 燃烧吸其烟 用于治疗肺虚咳嗽 五六次即愈 用巴豆一粒 杵烂 棉裹塞鼻 男左女右 治疗小儿痰喘 痰浊自下1945年 青霉素干粉剂吸入治疗肺部感染20世纪中叶 气雾剂及干粉吸入剂治疗哮喘1990 抗生素吸入治疗CF2006 辉瑞吸入性胰岛素疗法 祖国医学对吸入给药的认识 吸入给药属中医嗅法范畴 口鼻相通 鼻下连及气管和肺 因此嗅法实际上是通过人体的口 鼻 气管和肺脏将药物的有效成分吸入而发挥治疗作用药气从口 鼻孔中直达肺 通经贯络 透彻周身 卒病治疴 从症用之 以助服药之所不及肺主鼻 鼻为肺之窍 又为肺之官 鼻下连于肺 肺上通于鼻 素问 阴阳应象大论 说 肺主鼻 在窍为鼻 从治疗学角度看 呼吸系统 气道和肺 最适合吸入治疗 源于1 开放性 呼吸系统和消化系统是人类两大开放性系统 吸入的药物可直达靶器官2 应答性 呼吸道粘膜含各类感受器 药物受体及巨噬细胞等 可以对吸入的药物及体内外的刺激迅速作出反应 不断调节气道的口径 阻力及分泌等 经肺给药的生理学基础 3 吸收性 肺部有2 8 3 4亿个肺泡 吸收表面积大 80 140m2 毛细血管网丰富 肺泡上皮层薄 0 1 0 2um 物质交换距离短 速度快 气管粘膜和血液间距离30 40um 肺血容量丰富 气血屏障短 0 5 1 0um 肺泡与周围的毛细血管衔接紧密 面积达70m2 蛋白质及多肽在肺泡能迅速被吸收 是蛋白质和多肽类药物良好的给药途径 肺泡的生物活性酶主要分布于 型肺泡上皮中 生物活性低 无肝脏的首过效应 经肺给药的生理学基础 4 净化性 呼吸系统具有复杂而强大的清除异物 净化气道的能力 呼吸管道的多次弯曲和多重分支 可使吸入微粒中较大者因惯性而沉降 吸入气流在大气道为涡流 在小气道为层流 有利于吸入微粒的重力沉降 MCC有巨大捕获微粒的能力 可将其通过纤毛的定向摆动 移至咽喉部排出或咽下 呼吸道内有大量巨噬细胞 可吞噬侵入气道的0 5um以下的异物 经肺给药的生理学基础 阻碍经肺给药全身吸收的屏障 肺黏膜 肺泡上皮细胞能渗透水 气和亲脂物质 而对亲水性大分子蛋白质则是转运屏障 非吸收性清除 气道MC能迅速清除堆积在上气道的不溶性药物或药物转运系统 有害或刺激性粒子 吸入胰岛素因沿黏膜纤毛代谢清除而导致其生物利用度不到10 巨噬细胞 摄取不溶性药物通过肺泡表面转运到MC清除 或经气管支气管淋巴内的酶处理 使蛋白和肽类药物能在溶酶体系统内迅速降解 但肺内药物代谢酶浓度及活性远低于胃肠道 仅能水解代谢小分子肽类药物 经肺给药缺点 肺部的纤毛粘液系统清除外来异物 清除的过程历时数秒 数年直径2 3um的粒子在肺部被巨噬细胞吞噬后会释放大量氧自由基肺部给药制剂中添加的吸收促进剂及酶抑制剂均对肺部有一定的毒性 肺部给药的注意点 药物及组分的稳定性安全性蛋白质及多肽类肺部给药的长期安全性有待进一步观察剂量肺沉积药物的吸收率佐剂的安全性及效能药动学吸入药物吸收更快 起效持续 儿童雾化吸入率 以GCs为例 吸入用类固醇混悬液容器100 容器中的残留 残留在吸入器或接口部分 吸入器全喷雾量47 从吸入器排气口排出到空气中23 排出到漱口液中0 6 小儿肺部沉积4 沉积到口腔咽喉部进入消化管道19 进入血液循环6 ArchDisChild80 241 247 1999 成人肺部沉积14 吸入药物肺部沉积模式 0 20 40 60 80 进入到病人剂量的 成人 儿童 肺 口咽部 肺部沉积率婴儿 1 儿童 5 6 成人 10 15 吸入药物在外周 肺泡沉积后的摄取 ScheuchG AdvancedDrugDeliveryReviews 2006 58 996 1008 主要内容 经肺给药简介影响吸入疗效的因素常用经肺药物 装置因素 喷射雾化器 超声雾化器气雾颗粒特性病人因素 呼吸方式 吸入途径 经鼻或口 气道口径和阻力 吸气流速 影响吸入疗效的主要因素 体积大 寿命短超声波在药液面产生振动波 使药液微粒化有些药物可被超声波或热破坏 糖皮质激素 蛋白质类 因超声波易分解 药物浓度高 易发泡药物不适用 提供的药粒直径多为1 5um气雾密度高 增加气道阻力部件不易清洗消毒 体积小 耐用药雾发生量及粒径与加压氧气流量有关能雾化多种药物 包括糖皮质激素 具表面活性 容易发泡药物不适用 提供的药粒直径适宜不增加气道阻力部件容易清洗消毒 超声雾化器 压缩雾化器 喷射式 超声雾化器频率在115MHz时 90 的雾粒直径 5um 能直接吸入到终末支气管及肺泡 并因重力而沉积下来 发挥各种药物的局部作用 徐古成 航空航天杂志 2006 17 210 两种雾化器的共同缺点是药物的雾化是连续的 在成人吸气循环的时间仅占整个吸 呼循环的40 导致大量药物被浪费 常用雾化器种类 气雾微粒大小与相应的透入深度 直径5 0 8 0 m 由于粒子间惯性碰击而沉积在咽 喉及大呼吸道直径1 0 5 0 m的粒子主要以重力沉积形式分别沉降在10 17级支气管壁直径0 5 1 0 m的粒子沉降于呼吸性细支气管及肺泡壁 直径 0 2 m以下粒子 则以布朗运动的形式沉积于肺泡其中直径 1 0 m的粒子80 随呼气流排出直径1 0 3 0 m的粒子在细支气管和肺泡内沉降率最高 其在所产生的粒子中占的比例越大 疗效越好 标识为红字者 为药物在肺部沉积的三种机制 吸入速率 颗粒直径与药物沉积率关系 吸入速率越大 沉积在肺泡中的颗粒越少 支气管阻塞对吸入药物沉积的影响 LaubeBLetal AmRevRespirDis1986 133 740 743 无阻塞 FEV1占预计值83 放射性标记物均匀分布 肺边界显示清晰 提示小气道沉积阻塞 FEV1占预计值36 放射性标记物分布不均 大气道有显著的热区 支气管阻塞程度越高 大气道药物沉积就越多 面罩密闭度和呼吸方式对药物吸入量的影响 面罩不密闭面罩密闭 哭吵面罩密闭平静呼吸 Gamma cameraimagesofanteriorlungsandtracheaof1patientwithasthmafollowingsloworrapidinspirationofradioaerosol ReprintedfromJAllergyClinImmunol v 89 LaubeBL NormanPS AddamsIIIGK Theeffectofaerosoldistributiononairwayresponsivenesstoinhaledmethacholineinpatientswithasthma pp 510 18 1992 withpermissionfromTheAmericanAcademyofAllergy Asthma Immunology 吸气流速对肺部药物沉积的影响 Aerosoldeliveryofnebulisedbudesonideinyoungchildrenwithasthma RespiratoryMedicine 2009 103 1738 1745 哭闹 安静 哭闹对肺部药物沉积的影响 口或鼻吸入对药物肺沉积的影响 Everardetal 1993 儿童经鼻或口吸入BUD的体内沉积量 Nikander 1994 占额定吸入剂剂量的比例 面罩持续吸入 5years 10years 15years 30 20 10 0 口含器持续吸入 由于经鼻吸入对雾化颗粒有一定的过滤作用 使到达支气管的药物量减少 因此 尽量使用口含器吸入 药物颗粒电镜扫描图 二丙酸倍氯米松 布地奈德 VaghiA BergE etal Invitrocomparisonofnebulisedbudesonide PulmicortRespules andbeclomethasonedipropionate ClenilperAerosol PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 不同的颗粒特性 不同的肺部沉积 布地奈德雾化液 二丙酸倍氯米松雾化液 不同GCs雾化液有效雾粒输出比例不同 不同雾化装置中 VaghiA BergE etal Invitrocomparisonofnebulisedbudesonide PulmicortRespules andbeclomethasonedipropionate ClenilperAerosol PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 平均高出2 3倍 一项体外研究 比较雾化吸入布地奈德混悬液 0 5mg ml 与二丙酸倍氯米松混悬液 0 4mg ml 在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况 Cirrus装置 输出较小的雾粒2 3 m PairLCPlus装置 输出中等大小的雾粒4 5 m Omron 输出大颗粒雾粒6 8 m 两种混悬液雾化吸入量均为2ml 维持5min 观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况 Omron Omron 主要内容 经肺给药简介影响吸入疗效的因素常用经肺药物 儿童经肺给药的应用领域 急救 CPCR NRDS MAS 雾化抗生素及抗病毒药 CF 气管肺清洗支气管痉挛及AHR肺动脉高压 儿童经气管及肺给药的常用药物 2 受体激动剂ICSM 受体阻滞剂抗生素 妥布霉素 多粘菌素E 氨曲南 庆大霉素 左氧氟沙星 青霉素 1945年报道 氨溴索肺表面活性物质NO 气雾吸入的适应症 湿化呼吸道促进患者咳嗽排痰为主要目的毛细支气管或支气管平滑肌痉挛 哮喘及BHR 需加强支气管扩张剂的作用粘液特别粘稠时使粘液溶解痰液性状明显脓性 加用合适的抗生素气道内给药 湿化呼吸道 代表性措施 3 5 7 高渗盐水 应用后可增加气道水份及增加气道分泌毛支患儿 3 HS轻症每日3 4次 直至出院 重症者可采用3 HS连续8次雾化后 改为每日3 4次 直至出院 若应用3 HS48 72h后患儿症状不缓解或刺激性呛咳 应停用可改善CF患者肺功能总体而言水化作用有限 过度水化反削弱某些慢性病人 尤其哮喘急性发作时 MCC功能 故禁用于哮喘患儿 2受体激动剂 2受体激动剂分代 常用 2受体激动剂的起效及维持时间 常用 2受体激动剂的给药方式 2受体激动剂临床应用 沙丁胺醇是第一个用于哮喘治疗的特异性SABA有研究显示 吸入沙丁胺醇治疗早产儿慢性肺疾病 可降低呼吸系统阻力 改善BPD症状长期规则使用SABA与按需使用相比 对症状和肺功能无明显的益处常规使用较按需使用 降低了EIB的保护作用 减弱了对吸入过敏原激发的支气管保护作用 SABA在数分钟内即可引起支气管扩张单次用药5 15min后 出现最大支气管舒张效应支气管扩张时间可维持4 6h反复使用SABA可致脱敏 支气管扩张效应降低4周规则治疗后 对沙丁胺醇的支气管扩张反应降低约20 2受体激动剂临床疗效 SABA为何不能规律使用 对沙丁胺醇规律使用的研究期仅为1周 轻度升高晚间PEF 减少观察期类SABA的临时使用对SABA 非诺特罗规律使用的研究表明 即使联用ICS 哮喘控制恶化 肺功能下降 AHR升高 哮喘发作次数更多 SearsMR Lancet 1990 336 1391 6ShepherdGL BrJDisChest 1981 75 215 吸入SABA副反应 颤抖心悸 心率增快 用定量吸入器时 沙丁胺醇和特布他林增加心率的最大值为8次 分代谢效应 低血钾 钾细胞内流 高血糖 糖原分解 肺血管扩张 通气不良区域的血流增加 V Q恶化 可能导致SaO2的短暂下降 重症哮喘时 2受体激动剂应用 首选射流雾化装置吸入给药 应以氧气作为驱动气流 流速6 8L min第一个小时每20分钟给药一次 应同时监测心率及呼吸连续雾化吸入疗效优于间歇给药随病情好转 可2 4 6小时重复吸入哮喘持续状态时 2 5mg原药不稀释吸入疗效更好新GINA已统一为1 5岁2 5mg 全儿科年龄段剂量为2 5 5 0mg 吸入性肾上腺素对于急性毛细支气管炎的疗效评估 降低24小时入院率 HartlingL etal CochraneDatabaseSystRev2011 Issue6 Art No CD003123 吸入性肾上腺素对于急性毛细支气管炎的疗效评估 改善症状评分 HartlingL etal CochraneDatabaseSystRev2011 Issue6 Art No CD003123 尽管Cochrane数据提示肾上腺素 加 不加3 HS 吸入均有利于婴幼儿毛支症状改善 但本品不常规用于哮喘 喘息的治疗 吸入型糖皮质激素ICS ICS使哮喘死亡率和住院率显著下降 芬兰 虽然哮喘发病率逐年上升 但是由于ICS的规律使用 使得哮喘死亡率和住院率显著下降 HaahtelaTetal Thorax2001 56 806 814 GINA指出 吸入激素对哮喘急性发作的治疗作用 在治疗哮喘急性发作时 支气管舒张剂联合使用高剂量吸入激素比单用支气管舒张剂能更有效控制急性症状所有疗效参数 包括住院天数 使用高剂量吸入激素比加用全身激素更好 EvidenceB GINA 2008 雾化吸入激素可以减少哮喘反复发作 疗效与口服激素相当强的松龙联合吸入布地奈德比单用强的松龙更有效降低哮喘急性发作率使用高剂量吸入激素 布地奈德2 4mg 天 分四次吸入 可以有效地减少哮喘反复发作率 疗效与每天口服40mg强的松龙相似 EvidenceA GINA 2008 GINA指出 吸入激素对哮喘急性发作的治疗作用 布地奈德特别的分子结构决定了特别的药理学特性 以地塞米松的强度为1目前不推荐常规使用地塞米松作为哮喘雾化吸入治疗的选择2 1 卞如濂 唐法娣主编 呼吸管理学新论 北京 人民卫生出版社 2004 562 申昆玲 等 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识 临床儿科杂志 2011 29 1 86 91 布地奈德抗炎效应是地塞米松的980倍 BUD对人体肺组织GR有较高亲和力 JohnsonM JAllergyClinImmunol 1998 s434 布地奈德 高度脂溶性 适宜水溶性 布地奈德独特的作用机制 布地奈德 二丙酸倍氯米松 10 m 10 m 1 Sbirlea ApiouG KatzI CaillibotteG etal Depositionmechanicsofpharmaceuticalparticlesinhumanairways HickeyAJ InhalationAerosols InformaHealthcareUSA Inc 2007 1 30 BUD 不规则的雾粒外形更易进入下呼吸道 布地奈德在气道粘膜滞留时间长 Miller LarssonA AJRCCM 1994 A446 BUD在人气道粘膜滞留时间更长 PetersenH BrJClinPharmacol 2001 159 163 单剂BUD吸入3h后显著改善肺功能 EngelT Allergy 1991 547 为什么是布地奈德 雾化吸入布地奈德儿科临床应用 哮喘缓解和维持治疗咳嗽变异性哮喘支原体肺炎喘息性支气管炎毛支后反应性气道疾病感染相关性咳嗽 过敏性咳嗽慢性咳嗽婴幼儿急性喘息 包括急性毛支炎 急性喉炎和Croup 急性喉气管支气管炎 Devidayal eral ActaPediatr 1999 88 835 40 Hospitalizationrate OralPrednisolone NebulizedBUD 0 1 2 3 4 5 6 Emergencyroomstay h OralPrednisolone NebulizedBUD At2haftercompletionofnebulization 高剂量 短间隔雾化吸入BUD 急诊室治疗 具有快速平喘作用非危及生命急性发作可部分替代全身用激素 哮喘急性发作时 雾化BUD和口服强的松的疗效比较 Devidayal eral ActaPediatr 1999 88 835 40 与口服强的松龙相比 雾化吸入布地奈德可显著改善急性哮喘患儿肺功能 随机双盲对照试验 n 80 2 12y 急诊就诊A组 沙美特罗雾化 0 15mg kg 次 BUD雾化 0 8mg 次 间隔30min1次X3次B组 沙美特罗雾化 0 15mg kg 次 口服强的松龙 2mg kg 与口服强的松龙相比 雾化吸入布地奈德 0 8mg 次 每隔30分钟1次X3次 显著改善患者症状及肺功能 Devidayal eral ActaPediatr 1999 88 835 40 住院率 口服强的松龙 雾化BUD 与口服强的松龙相比 雾化吸入布地奈德显著降低患儿住院率及急诊室停留时间 急诊室使用高剂量 短间隔雾化吸入BUD 具有快速平喘作用 非危及生命急性发作可部分替代全身用激素 0 1 2 3 4 5 6 急诊室停留时间 h 口服强的松龙 雾化BUD 口服强的松龙 雾化BUD Devidayal SinghiS KumarL etal ActaPaediatr 1999 88 8 835 40 雾化吸入普米克 令舒 0 8mg共3次 间隔半小时 雾化吸入沙丁胺醇 0 15mg kg共3次 间隔半小时 n 41 100806040200 急性哮喘完全缓解比例 三剂雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时 P 0 001 P 0 001 P 0 001 口服强的松龙 雾化吸入沙丁胺醇之前 2mg kg 雾化吸入沙丁胺醇 0 15mg kg共3次 间隔半小时 n 39 急性哮喘 足量吸入BUD疗效优于全身激素 结果显示 普米克 令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后及结束后1 2小时均优于口服强的松龙组80例2 12岁中到重度哮喘急性发作的病人 使用全身激素的危害 WilsonAM etal Chest1998 114 4 1022 1027 结果显示 强的松龙具有显著的剂量依赖性皮质醇抑制作用 进而可有发生急性皮质功能减退的潜在危险 雾化布地奈德即使4mg 天时 几乎未产生相应抑制作用 全身应用激素相关副作用 全身激素对神经精神的影响 StartHigh GoLow ICS 如何才能快速起效 地塞米松不是合适的吸入型GCs 为人工合成的水溶性GCs 分子结构上无亲脂性基团 难以通过细胞膜与GR结合发挥治疗作用 经呼吸道雾化吸入时 产生的雾化颗粒较大 达不到3 5 m的有效颗粒 药物只能沉积在大气道 水溶性较大 与气道黏膜组织GR结合较少 肺内沉积率低 在气道内滞留时间短 难生疗效 不常规推荐吸入治疗喘息性疾病 吸入性糖皮质激素的不良反应 局部反应 声音嘶哑咽部不适念珠菌感染全身反应 与用药剂量 生物利用度 肝脏首过代谢率 半衰期等有关 小剂量ICS不影响哮喘儿童最终身高 目标身高 男孩 实测身高 男孩 目标身高 女孩 实测身高 女孩 目标身高 对照 实测身高 对照 成年后身高 CM 布地奈德组 健康对照组 不接受ICS治疗的哮喘患儿组 DrugSafety2008 31 11 965 988 最终身高是指在2年内 患者的身高增长 0 5cm 最终有75个女孩和141个男孩达到最终身高 哮喘儿童 1 8 19 2岁 雾化吸入布地奈德 平均剂量0 41mg 天 治疗不影响成年后最终身高 200150100500 胆碱能受体拮抗剂SAMA LAMA 神经节 副交感神经 气道平滑肌 粘膜下腺体 LeeAM etal CurrentOpinioninPharmacology2001 1 223 9 肺部M胆碱能受体 M1胆碱能受体 位于支气管周围的副交感神经节 加速胆碱能传递 通过 引起支气管收缩 传递受体 与粘蛋白分泌无直接关系气道粘膜下腺体的M1受体可能增加腺体的粘液分泌肺泡壁M1受体功能尚不清楚 M2胆碱能受体 在人类肺中数量少位于胆碱能节后纤维突触前膜 作为自身受体激动后反馈抑制Ach的进一步释放 抑制迷走神经介导的支气管收缩也分布于呼吸道平滑肌 作为抑制受体 拮抗 受体兴奋剂介导的支气管舒张 M3胆碱能受体 广泛分布于肺位于所有气道平滑肌及气道粘膜下腺体介导平滑肌收缩 是引起气道收缩的主要因素介导粘液分泌血管内皮细胞上的M3受体可释放NO舒张支气管效应受体 气道M胆碱受体各亚型的特性 健康儿童气道反应性高于成人 研究发现 气道反应性年龄相关的差异可能是婴幼儿更易发生气道阻塞的原因与 受体通路相比 年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1幼年个体气道平滑肌M受体高表达 使其对胆碱能刺激的反应更敏感2婴幼儿 受体发育不成熟且稀少 反复使用 受体激动剂后气道内 受体数量和敏感性均下降 产生耐受性3 1 LifeSciences2007 81 204 92 MedJAust2002 177 S64 6 3 MedJQilu2008 23 542 3 RSV感染后AHR 不同频率电刺激下 两组均出现频率依赖性气道阻力增加 以RSV感染组更明显 尤其在6Hz以上时 方丽萍等 中国病理生理杂志 2008 24 443 RSV感染后M2受体功能障碍 给予选择性M2受体激动剂匹罗卡品后气道压力明显下降 而RSV感染组下降不明显 方丽萍等 中国病理生理杂志 2008 24 443 RSV感染后M受体密度及亲和力显著增加 此过程持续至少3周 肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体最大结合容量 Bmax 增高 第7天达高峰 第21天仍与对照组差异显著肺组织M受体在感染RSV后3天即出现受体平衡解离常数 Kd 值降低 第5天时达最低值 第21天仍与对照组差异显著 平衡解离 pmol L 在接种后的变化 受体最大结合容量 fmol gpro 在接种后的变化 病毒感染组与安慰剂组相比 P 0 01 田曼 中华实验和临床病毒学杂志 2006 20 4 异丙托溴铵 噻托溴铵比较 异丙托溴铵 噻托溴铵作用于M受体亚型的半衰期 h DisseB LifeSci 1993 52 537 544 噻托溴铵 仅针对M3及M1 不作用于M2受体 异丙托溴铵 无受体选择性 异丙托溴铵治疗儿童喘息的用量 在多数临床研究中 异丙托溴铵雾化吸入治疗的最低剂量为250ug没有证据或理由显示使用更低剂量的异丙托溴铵可有效治疗儿童喘息 ArchDisChild2002 87 546 547 PRACTALL共识推荐 异丙托溴铵与 受体激动剂联合雾化吸入治疗儿童哮喘急性发作时 异丙托溴铵的剂量为250ug 每20 30分钟1次 Allergy 2008 63 5 34 抗胆碱能药物的儿科其他应用 病毒性支气管炎囊性纤维化运动诱发的支气管痉挛支气管肺结构发育异常某些特异性刺激 非特异性灰尘 气溶胶 可引发哮喘患者过度通气的干冷空气 阿托品及衍生物减少痰液生成通过M3胆碱能受体减少粘液过分泌 不会drysecretions异丙托溴铵及噻托溴铵不易透过血气道屏障 不会引起显著抗胆碱能药物全身不良反应 异丙托溴铵的建议用法 联用比单用疗效好不适于支气管痉挛急性发作的初始 一线用药缓解治疗时 应规律用药 异丙托溴铵与支气管痉挛 原因 雾化液的低渗性 对溴原子的特应性 防腐剂 苯扎氯铵 0 25g L EDTA 0 5g L 异丙托溴铵的高敏反应 荨麻疹血管性水肿皮疹支气管痉挛口咽部水肿 肿胀 异丙托溴铵禁用于 阿托品及衍生物过敏者大豆软磷脂过敏者大豆过敏者花生过敏者 SuzanneSchuh etal TheJournalofPediatrics 1995 126 4 沙丁胺醇与异丙托溴铵联合雾化吸入治疗儿童严重哮喘发作 吸入支气管舒张剂 最有效的第一线缓解症状的治疗 35302520151050 012345678时间 小时 FEV1改善率 联合用药沙丁胺醇异丙托溴铵 其他可用于雾化吸入的药物 抗病毒药雾吸是毛支常用治疗措施之一 IFN 尚无儿童推荐剂量利巴韦林 核苷类广谱抗病毒药 对大多数DNA RNA病毒均有抑制作用 口服 静脉用药后 药物主要集中于RBC t1 2长达40d 静脉用药后可使RBC稳定性改变 RBC血管外清除加快 并抑制晚期RBC自骨髓释出 静脉用药后8h 肺内含量不及全身含量的1 雾化给药时 70 药物直接分布于气道表面 其利巴韦林迅速达峰 约为血浆峰值的500 1000倍 足以抑制病毒复制 利巴韦林在气道分泌物中t1 2约2h 并不对呼吸道 尤其是纤毛产生毒性 200ug L气雾浓度 雾化液浓度20mg mL 吸入11h 共4d 连续吸入 需在密闭空间进行 经典粘液溶解剂 N 乙酰半胱氨酸 NAC 作用机制 水解痰液黏蛋白单体的二硫键 解聚粘液糖蛋白的寡聚体NAC 通过表面活性物质激活蛋白水解酶 裂解二硫键 有间接祛痰作用 促使气道腺体 浆液腺 粘液腺分泌增加 降低痰粘稠度 增加粘膜上皮纤毛清除力 增加纤毛的摆动频率和粘液的周转率 提高痰液的排除量 增加肺表面活性物质的分泌NAC 对痰液中DNA无作用 对痰液粘度几无影响 不能用于脓性痰的气道阻塞 哮喘病人慎用 口服作用不可靠 一般建议吸入 儿童1 2ml 次 2 3次 天 吸入后1min起效 5 10min达峰 持续时间短 尽管在欧洲 亚洲广泛用于慢支治疗 但无证据表明能改善肺功能 RubinBK PaediaResRev 2006 7S S215 S219 可以雾化吸入的药物 呋塞米 成人20 40mg才会有抗哮喘作用 与654 2合用疗效更明显 起效更快机制 抑制Cl 进入气管上皮基底膜的主动转运 减少细胞内Na Ca2 浓度 引起支气管平滑肌松弛 直接扩张小动脉 减轻心脏负荷 通过支气管吸收可扩张局部小动脉 降低毛细血管静水压 减轻气管肿胀 释放具有支气管平滑肌舒张作用的神经递质如血管活性肠肽 NO 改变细胞内外Na K浓度 间接影响气道上皮内迷走感觉神经纤维的敏感性 减少气道内感觉神经末梢冲动的传入 防止粘膜水肿 作为离子