溃疡性结肠炎药物治疗临床应用

南通大学附属医院消化内科周国雄 溃疡性结肠炎药物治疗临床应用 IBD患病率 全球性的差异 北京 全球发病率 中国目前无大规模的IBD流行病学报道 但随着生活水平的提高 饮食结构发生改变 人们饮食习惯的变化 亚洲特别是中国IBD患病人数逐年上升 UC发病率 UC发病率 1 RocchiA etal CanJGastroenterol2012 26 811 7 2 MolodeckyNA etal Gastroenterology2012 142 46 54e42 quize30 3 KappelmanMD etal DigDisSci 2013 58 519 25 国内共识 UC1859年由Wilks首先描述 1920年被医学界公认 我国于1956年首次报道 从中可以看出每一次补充和修改都反映了我国对该病认识的逐步提高治疗逐渐规范化 UC规范化诊治普遍受到重视各国的诊治指南 建议 共识相继问世 ClinicalPracticeGuidelinesfortheMedicalManagementofNon HospitalizedUlcerativeColitis TheTorontoConsensus ClinicalPracticeGuidelinesfortheMedicalManagementofNon HospitalizedUlcerativeColitis TheTorontoConsensus UlcerativeColitisPracticeGuidelinesinAdults update AmericanCollegeofGastroenterology PracticeParametersCommittee AmJGastroenterology 2004 Guidelinesforthemanagementofinflammatoryboweldiseaseinadults Gut 2004 Inflammatoryboweldisease aglobalperspective WGO 2009 StandardsfortheHealthcareofPeoplewhohaveInflammatoryBowelDisease IBD 2013UpdateBSG 2013 ImageInfo www wizdata co kr Notetocustomers ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly Youmaynotextracttheimageforanyotheruse 非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南 多伦多共识 ClinicalPracticeGuidelinesfortheMedicalManagementofNon HospitalizedUlcerativeColitis TheTorontoConsensus Gastroenterology 2015 148 5 1035 1058 概述 多伦多共识由加拿大23位专家参与制定 经过反复修改 投票 最终确定出5个部分34条推荐声明以及3个处理流程 整个过程历时1年 严谨细致 每条声明都有充足的文献支持 是对此前欧美及国际上相关指南的更新 2015年 2012年 E1 局限于直肠 未达乙状结肠E2 累及左半结肠 脾曲以远 E3 广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠 a 直肠炎 远至直肠乙状结肠交界或距肛门边缘18cm内 b 左半结肠炎 乙状结肠到脾曲 c 广泛结肠 超过脾曲 病变范围 采用蒙特利尔分类 严重程度 UC病情分为活动期 缓解期活动期的疾病严重程度分轻 中 重度 改良Truelove和Witts疾病严重程度分型 中度为介于轻 重度之间 缓解期为无症状 将Truelove和Witts严重程度分类标准进行改良 疗效评定 临床 缓解 临床症状消失 结肠镜复查见粘膜大致正常或无活动性炎症 有效 临床症状基本消失 结肠镜复查见粘膜轻度炎症 无效 临床症状 结肠镜复查均无改善 适用于临床工作 但因无量化标准 不适于科研 粪便钙卫蛋白检测与内镜检查对UC活动性的评估要优于CRP 疗效评定 科研或临床 评分 2分 且无单个分项评分 1分 为临床缓解3 5分轻度活动 6 10分中度活动 11 12重度活动有效定义为Mayo评分相对于基线值的降幅 30 及 3分 而且便血的分项评分降幅 1分或该分项评分为0分或1分 改良Mayo评分 完全缓解 黏膜愈合 完全缓解的定义 包括症状和内镜下缓解 完全缓解要求内镜检查黏膜愈合 肠粘膜正常或无活动性炎症 Mayo评分为0或1分 粘膜愈合的定义 目前尚未达成一致共识 复发 复发 自然或经药物治疗进入缓解期后 UC症状再发 便血最常见 腹泻也多见 可通过肠镜证实 复发的类型 分为偶发 1次 年 频发 2次 年 及持续型 UC症状持续活动 不能缓解 早期复发 经先前治疗进入缓解期时间 3月 风险评估 口服泼尼松40 60mg d至少14天缺乏应答 激素抵抗 口服皮质类固醇激素3个月不能撤除或停药后复发和1年内2个或多个疗程的糖皮质激素治疗 激素依赖 激素使用疗效评价 arkunA AnnInternMed2010 在确定治疗失败前 应排除其它原因如恶性肿瘤 肠易激综合症 痔出血 药物中毒和肠道感染 难辨梭状芽孢杆菌和巨细胞病毒CMV 治疗失败 UC合并CMV感染 文献报道重度UC中CMV感染率达0 5 60 UC合并CMV感染 分析重度UC感染率差异较大与实验方法有关 UC合并CMV感染 CMV感染检测方法中以PCR敏感性 特异性最好 PCR方法在第三天检测到CMV感染 CMVIgM第十天检出 CMV感染典型的内镜表现 A 广泛粘膜病变B 裂隙样溃疡C 纵行溃疡D 不规则溃疡E 铺路石样改变 溃疡性结肠炎的治疗 5 氨基水杨酸类 5 ASA 治疗UC的一线药物 轻 中度UC的诱导缓解 活动期 治疗 所有UC患者的维持缓解 缓解期 治疗 种类 柳氮磺吡啶 美沙拉嗪 奥沙拉嗪 巴柳氮 剂型 口服剂型 直肠栓剂 轻 中度活动性溃疡性直肠炎 建议 直肠局部5 ASA 1g d作为一线治疗药物 轻 中度活动性左半溃疡性结肠炎 建议 5 ASA灌肠剂 剂量至少1g d作为一种替代的一线诱导完全缓解的治疗 5 氨基水杨酸类 5 ASA 建议的强度由四个部分组成 风险与利益平衡 患者的价值取向 成本与资源分配 证据的质量 Meta分析 轻 中度活动性溃疡性直肠炎 左半结肠溃疡性结肠炎5 ASA直肠给药诱导缓解疗效确定 直肠5 ASA优于安慰剂 直肠5 ASA优于直肠糖皮质激素 直肠5 ASA与口服5 ASA无差异 直肠5 ASA所用剂型无差异 液体 凝胶 灌肠剂和栓剂 剂量范围1 4g 5 氨基水杨酸类 5 ASA 轻 中度活动性溃疡性结肠炎 建议 口服5 ASA 剂量在2 0 4 8g d作为一线治疗 诱导完全缓解 轻 中度活动性溃疡性结肠炎 建议 直肠局部加口服5 ASA优于单独口服 作为一线治疗 诱导完全缓解 5 ASA建议剂量 1 2 3 研究报道 5 ASA 2 0g d优于 2 0g d ASCEND试验 n 1459 Asacol4 8g d与2 4g d无差异 有报道 Pentasa4 0 4 8g d与2 25 2 4g d无差异 轻度UC5 ASA剂量在2 0 2 4 中度UC剂量建议更高 FordAC etal AmJGastroenterol2011 106 601 16 SandbornWJ etal Gastroenterology2009 137 1934 43e1 3 FeaganBG etal CochraneDatabaseSystRev2012 10 5 氨基水杨酸类 5 ASA 推荐溃疡性结肠炎患者直肠局部或口服5 ASA诱导缓解4 8周缺乏应答 考虑转换治疗 轻 中度活动性左半溃疡性结肠炎或直肠炎 直肠局部或口服5 ASA诱导完全缓解 推荐 同样治疗继续维持 轻 中度溃疡性结肠炎 口服5 ASA诱导完全缓解 推荐 继续口服5 ASA 至少2g d 保持完全缓解 口服糖皮质激素完全缓解的溃疡性结肠炎 推荐 口服5 ASA 至少2g d 5 氨基水杨酸类 5 ASA 溃疡性结肠炎口服5 ASA未达到完全缓解 推荐 转换另一种口服5 ASA制剂诱导完全缓解 溃疡性结肠炎口服5 ASA诱导或维持完全缓解时 推荐 每日一次服用优于多次 水杨酸类药物的比较 水杨酸类药物的临床应用 口服5 ASA 美沙拉嗪 与柳氮磺吡啶疗效上无显著性差异 但基于柳氮磺吡啶裂解处的磺胺成分所引起的不良反应 在经济条件允许的情况下 可优先美沙拉嗪作为轻 中度UC患者的治疗首选 若病变部位在直肠或远端结肠 可联合局部5 ASA药物治疗 促进局部病变的改善 针对柳氮磺吡啶的不良反应 应在给药同时加服叶酸片 饭后服用 注意多饮水 糖皮质激素 中 重度活动性溃疡性结肠炎 推荐 口服糖皮质激素 作为一线治疗药物诱导完全缓解 轻 中度溃疡性结肠炎5 ASA治疗失败 推荐 口服糖皮质激素作为二线治疗药物诱导完全缓解 轻 中度左半结肠活动性溃疡性结肠炎或直肠炎直肠局部5 ASA治疗失败 推荐 口服糖皮质激素作为二线治疗药物诱导完全缓解 Meta analysisofrectalcorticosteroidsvs 5 ASAcontrolsforinductionofsymptomaticremission 1 Danish5 ASAGroup DigDisSci1987 32 598 602 2 LeeFI etal Gut 1996 38 229 33 3 CortotA etal AmJGastroenterol2008 103 3106 14 糖皮质激素 溃疡性结肠炎不推荐使用口服皮质类固醇作为维持缓解治疗 因为它们是无效的 长期使用有显著的副作用 轻 中度溃疡性结肠炎不论病变范围 推荐 口服多基质布地奈德作为一线治疗药物 诱导完全缓解 溃疡性结肠炎患者皮质类固醇诱导治疗2周缺乏应答 声明推荐转换治疗 转换治疗 转换治疗时机的判断 2007年 静脉应用糖皮质激素7 10天后无效2012年 静脉用足量糖皮质激素治疗大约5天仍然无效 适当提早至3天或延迟至7天 2015年 糖皮质激素诱导治疗2周无效 免疫抑制剂 溃疡性结肠炎患者不推荐使用巯基嘌呤类作为诱导完全缓解治疗药物 溃疡性结肠炎口服糖皮质激素诱导完全缓解 声明推荐硫唑嘌呤可选择作为维持完全缓解治疗药物 溃疡性结肠炎患者不推荐使用甲氨蝶呤单药诱导或维持缓解治疗 硫唑嘌呤 Anti TNFTherapyStatements 溃疡性结肠炎患者使用皮质类固醇或硫嘌呤类药物治疗失败 声明推荐 使用抗肿瘤坏死因子诱导完全缓解治疗 开始抗肿瘤坏死 因子治疗时 声明推荐 联合使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤诱导完全缓解 而不是单药治疗 生物制剂 infliximab Meta analysisofinfliximabforinductionofendoscopicremission Ameta analysisoffivetrialsfoundthatinfliximabwassuperiortoplaceboininducingendoscopicremission FordAC etal EfficacyAmJGastroenterol2011 106 644 59 Anti TNFTherapyStatements 对激素依赖性溃疡性结肠炎 声明推荐 使用抗肿瘤坏死因子诱导或维持完全缓解 溃疡性结肠炎使用抗肿瘤坏死因子诱导治疗8 12周缺乏应答 声明推荐 需考虑转换治疗 Meta analysisofadalimumabforinductionofcompleteremission 1 ReinischW etal AGut2011 60 780 72 SandbornWJ etal Gastroenterology 2012 142 257 6 Anti TNFTherapyStatements 溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子诱导治疗有效 声明推荐 继续抗肿瘤坏死因子诱导治疗 以保持完全缓解 溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子诱导治疗效果不佳 声明推荐 增加剂量强度达到完全缓解 溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子维持治疗效果不佳 声明推荐 优化剂量强度 以夺回完全缓解 Anti TNFTherapyStatements 溃疡性结肠炎患者剂量优化通过治疗药物监测取得 其他生物制剂治疗 溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子诱导治疗初始失败 声明推荐 转换成另一种抗肿瘤坏死因子诱导治疗 不使用皮质类固醇 溃疡性结肠炎患者抗肿瘤坏死因子诱导治疗继发失败 声明推荐 基于TDM结果转换成另一种抗肿瘤坏死因子或维多珠单抗 vedolizumab 诱导缓解治疗 不使用皮质类固醇 其他生物制剂治疗 中 重度溃疡性结肠炎患者使用糖皮质激素 巯嘌呤类药物或抗TNF治疗无效 声明推荐 使用维多珠单抗 vedolizumab 诱导完全缓解 不使用皮质类固醇 溃疡性结肠炎患者使用维多珠单抗 vedolizumab 8 14