吸入麻醉药的药代动力学及药效学

吸入麻醉药的药动学及药效学学习要点 一 1 名词解释 浓度效应 第二气体效应 血 气分配系数 肺泡气最低有效浓度 MAC 2 影响肺泡内麻醉药分压的因素有哪些 3 第二气体效应产生机制是什么 4 为什么临床麻醉常将含氟吸入麻醉药与N2O合用 5 吸入麻醉药按照血 气分配系数如何进行分类 代表药有哪些 6 影响血 气分配系数的因素主要有哪些 学习要点 二 7 影响吸入麻醉药组织摄取的因素有哪些 8 停止吸入后 吸入麻醉药的脂溶性 血 气分配系数 组织 血分配系数与肺泡内麻醉药浓度下降和病人苏醒的关系 9 MAC的临床意义有哪些 10 影响 增加 减少 MAC的因素有哪些 细胞膜的结构药物的转运 transport 药物要达到作用部位 必须跨过具有类脂质的生物膜 所以亦称药物的跨膜转运 1 非载体转运 简单扩散 滤过2 载体转运 主动转运 易化扩散 二 细胞膜的结构与药物的转运 第三节药物代谢动力学 一 房室模型 简单扩散的条件 脂溶性 解离度 浓度差 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性 均有解离型与非解离型 后者脂溶性高 现以弱酸性药物为例说明 H H方程 HAH A Ka lgKa lg lg H lgpKa pH lgpH pKa lg A HA A HA A HA 10pH pKa 即当pH pKa时 A HA 弱碱性药物则相似10pKa pH 即例 丙磺舒 弱酸 pKa 3 4 在pH 1 4的胃液中及pH 7 4的血浆中 解离型与非解离型的比例分别是多少 胃液中 101 4 3 4 10 2 1 100血浆中 107 4 3 4 104 10000 1 A HA 非解离型 解离型 解离型 非解离型 BH B HA A HA A 弱酸性药物 10pH pKa 即弱碱性药物 10pKa pH 即 非解离型 解离型 B BH 简单扩散的规律1 弱酸药在酸性体液中 或弱碱药在碱性体液中的解离度小 药物易通过生物膜扩散转运 2 当生物膜两侧pH值不等时 弱酸药易由较酸侧进入较碱侧 弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧 如弱酸药 巴比妥类 阿司匹林 和弱碱药 吗啡 利血平 3 当扩散达到动态平衡时 弱酸性药在较碱侧的浓度大于较酸侧 弱碱性药在较酸侧的浓度大于较碱侧 如细胞外液 pH 7 4 较细胞内液 pH 7 0 为碱 所以弱酸药在细胞外液中浓度高 4 强酸 强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运 例 阿芬太尼 pKa 6 5 弱碱性药物 在体液中的解离度为10 106 5 7 4 10 1 1 10 B BH 四 药物的吸收五 药物的分布六 药物的消除药物的代谢 生物转化 和排泄统称为药物消除 一 药物的代谢 二 药物的排泄 麻醉 Anesthesia 基本任务 消除手术所致的疼痛和不适感觉 保障手术病人的安全 为手术创造良好的工作条件 分类 全身麻醉 吸入 静脉 基础局部麻醉 部位麻醉 复合麻醉 吸入复合麻醉静吸复合麻醉局麻 全麻复合麻醉低温麻醉及神经安定镇痛麻醉 吸入麻醉 吸入麻醉是将室温下气体或挥发性液体的吸入麻醉药 经呼吸道吸入而达到全身麻醉的效果 如乙醚 环丙烷 氟烷 异氟烷 恩氟烷 氧化亚氮 甲氧氟烷等 其中乙醚具有燃爆性 甲氧氟烷具有潜在肾毒性已经或逐渐淘汰 呼吸全过程 外呼吸 气体血液运输 内呼吸 肺通气 动力呼吸肌收缩 舒张 原动力 胸廓扩大 缩小 肺扩大 缩小 肺内压变化 肺泡与外界环境之间的压力差 直接动力 肺换气与组织换气 换气动力 分压差换气方向 分压高 分压低换气结果 肺A组织 O2 CO2V 呼吸系统的解剖与生理 上呼吸道 下呼吸道 呼吸系统的解剖与生理 肺泡结构模式图 1 厚度 肺纤维化 尘肺 肺水肿 呼吸膜厚度 通透性 气体交换 2 面积 肺气肿 肺不张 肺叶切除 呼吸膜面积 气体交换 6层 1 m厚 呼吸膜正常呼吸膜非常薄 通透性与面积极大 70 80m2 血液流经肺毛细血管全程约需0 7s 而完成气体交换的时间仅需0 3s 有气体交换的时间储备 安静状态时仅有40m2参与气体交换 有气体交换的面积储备 CO2 O2 肺泡表面活性物质肺泡 型细胞分泌作用 a 降低肺泡表面张力 降低吸气阻力 b 减少肺泡内液的生成 防肺水肿的发生c 维持肺泡内压的稳定性 防肺泡破裂或萎缩 无效腔 也称呼吸死腔 1 解剖无效腔 由鼻到终末细支气管之间的管腔 2 肺泡无效腔 进入肺泡但不参加气体交换的肺泡气体 解剖无效腔和肺泡无效腔统称生理无效腔 3 机械无效腔 麻醉面罩 连接导管等麻醉器械所造成的无效腔 功能余气量 吸气肌处于松弛状态时的肺容量 在平静呼吸时 约占肺容量的40 麻醉对肺通气的影响 麻醉药 静脉 吸入 都是肺通气抑制药 氟烷 恩氟烷 七氟烷 地氟烷均使潮气量减少 而呼吸频率 代偿性 加快 异氟烷降低潮气量而不增加呼吸频率 氧化亚氮有轻微的肺通气抑制作用 一 吸入麻醉药的吸收与分布 吸入麻醉的麻醉深度取决于脑组织中吸入麻醉药的浓度 分压 药物经呼吸从肺脏进入机体 最终进入中枢神经系统发挥麻醉作用 以扩散的方式跨过各种生物膜 麻醉药的转运过程受生物膜两侧的浓度 分压 差 药物溶解度 血 气 组织 血分配系数 分子量 扩散面积等因素的影响 因为 PAPaPbr所以 肺泡内分压直接影响脑内分压 影响肺泡内分压的因素 一 麻醉药进入肺泡的速度 二 麻醉药进入血液的速度 三 麻醉药进入组织的速度 一 吸入麻醉药的吸收与分布 吸入麻醉的麻醉深度取决于脑组织中麻醉药的分压 吸入浓度的影响 肺通气量的影响 PA 肺泡内麻醉药分压Pa 动脉血麻醉药分压Pbr 脑内麻醉药分压 1 吸入浓度的影响 吸入麻醉药的浓度愈高 则肺泡内麻醉药浓度上升的速度愈快 称浓度效应 1 PA Pa分压差加大 动脉血中麻醉药浓度迅速上升 2 被动吸气量增加 加快麻醉药向肺内输送 概念一 浓度效应 P 55吸入麻醉药浓度愈高 肺泡内麻醉药浓度上升愈快 这种现象 称之为 浓度效应 吸入浓度的提高有利于吸入麻醉药的吸收和麻醉加深 故欲缩短麻醉诱导期 在麻醉开始时应吸入较高的浓度 概念二 第二气体效应P 56同时吸入高浓度和低浓度两种气体时 低浓度气体的肺泡气浓度及血中浓度提高的速度较单独使用相等的低浓度气体时为快 称 第二气体效应 第一气体 是指高浓度吸入的麻醉药 如N2O 一般常用浓度多在40 70 之间 第二气体 是指吸入麻醉药中浓度较低的一种 如恩氟烷等 因其吸入浓度仅在1 或以上 一般不超过5 第二气体效应产生机理 P 561 浓缩效应 高浓度气体吸入浓度愈高 进入血液速度愈快 肺泡迅速缩小 低浓度气体的浓度迅速升高 2 增量效应 高浓度气体被大量摄取后 产生较大的负压 使肺通气量增加 吸入的混合气体增多 增加低浓度气体的吸入 第二气体 1 66 1 4 O2 31 66 26 66 N2O 66 66 72 100ml 40ml 60ml 40ml 100ml 问题 为什么临床吸入麻醉常将含氟麻醉药与氧化亚氮联合吸入 P 56 1 利用第二气体效应加快麻醉诱导 2 利用吸入麻醉药的协同效应 可使用更低浓度的含氟吸入麻醉药 有利于减轻含氟麻醉药的不良反应和患者经济负担 3 N2O可拮抗含氟麻醉药的心血管抑制效应 有利于维持心血管功能的稳定 因为 PAPaPbr所以 肺泡内压直接影响脑内分压影响肺泡内压的因素 1 麻醉药进入肺泡的速度 2 麻醉药进入血液的速度 3 麻醉药进入组织的速度 一 麻醉药进入肺泡的速度 吸入浓度的影响 肺通气量的影响 一 麻醉药进入肺泡的速度2 肺通气量的影响 增加通气量可以补充被血液吸收的气体 使肺泡内分压迅速上升 有更多的药物被血液所吸收 通气量的速度增加愈快 肺泡内麻醉药的浓度愈能接近吸入气中药物浓度 二 麻醉药进入血液的速度影响麻醉药进入血液的因素 1 麻醉药的溶解度 血 气分配系数 2 心排血量 Q 3 肺泡 静脉血麻醉药分压差 PA PV 二 麻醉药进入血液的速度影响麻醉药进入血液速度的因素 1 麻醉药的溶解度 分配系数 分配系数是指吸入麻醉药在两相中达到动态平衡时的浓度比值 概念三 血 气分配系数 溶解度 血 气分配系数是指在体温 37 条件下 吸入麻醉药在血和气两相中达到动态平衡时的浓度比值 亦即吸入麻醉药的溶解度 例如 N2O肺泡气浓度为80 血中浓度为37 6 血 气分配系数 37 6 80 0 47异氟烷血 气分配系数 1 4即 异氟烷在血和气两相中达到动态平衡时PAPa则血中浓度 肺泡浓度 1 4 1 0 1 4 血中浓度为肺泡中浓度的1 4倍 按照血 气分配系数分类 1 易溶性 乙醚 甲氧氟烷2 中等溶解性 氟烷 恩氟烷 异氟烷3 难溶性 N2O 地氟烷 七氟烷 问题 吸入麻醉药按照血 气分配系数是如何分类的 各类的代表药有哪些 血 气分配系数的意义 1 从药理学角度可把血液看成是麻醉药的贮存库 2 当吸入浓度恒定时 易溶性麻醉药经肺循环迅速从肺泡被移走 大量溶解在血液中 平衡慢 则麻醉诱导期延长 苏醒慢 3 血 气分配系数小者 如难溶性的N2O 平衡快 则麻醉诱导期短 苏醒快 吸入麻醉药的诱导与苏醒速度与其血 气分配系数成反比关系 PAPaPbr PAPaPbr 药物血 气脑 血地氟烷0 421 3N2O0 471 1七氟烷0 691 7异氟烷1 41 6恩氟烷1 81 4氟烷2 51 9乙醚12 02 0 影响血 气分配系数的因素 1 血液成分和理化性质 溶解度 脂肪 蛋白质 水2 温度 3 年龄 4 麻醉及手术过程 5 药物间相互作用 体温每下降1 增加值氟烷3 5 恩氟烷4 5 异氟烷4 5 甲氧氟烷5 新生儿 儿童 成年人 二 麻醉药进入血液的速度影响麻醉药进入血液速度的因素 1 麻醉药的溶解度 血 气分配系数 2 心排血量 Q 3 肺泡 静脉血麻醉药分压差 PA PV 麻醉药 二 麻醉药进入血液的速度影响麻醉药进入血液速度的因素 2 心排血量 Q 吸入麻醉药以扩散的方式通过肺泡膜 当心排血量大或肺循环血流大时 麻醉药快速被血液摄取 导致肺泡内麻醉药分压上升缓慢 难以迅速达到麻醉的有效浓度 反之 休克 心力衰竭时 对难溶性麻醉药影响较小 二 麻醉药进入血液的速度影响麻醉药进入血液速度的因素 3 肺泡 静脉血麻醉药分压差 PA PV 麻醉药跨肺泡膜扩散的速度与肺泡和静脉血麻醉药分压差成正比 分压差愈大 药物摄取量愈多 PA PV 二 麻醉药进入血液的速度影响麻醉药进入血液速度的因素 3 肺泡 静脉血麻醉药分压差 PA PV 麻醉药跨肺泡膜扩散的速度与肺泡和静脉血麻醉药分压差成正比 分压差愈大 药物摄取量愈多 三 麻醉药进入组织的速度1 麻醉药在组织的溶解度 组织 血分配系数 2 组织的血流量3 动脉血与组织间麻醉药分压差 问题 影响组织摄取吸入麻醉药的因素有那些 一 吸入麻醉药的吸收与分布 1 麻醉药在组织的溶解度 组织 血分配系数 组织 血分配系数大 组织内麻醉药分压上升慢 反之 上升快 除脂肪外 各种组织 血分配系数比血 气分配系数差异小 因此对组织的摄取影响不大 2 组织的血流量血流丰富的组织 脑 肾 肺 心 内分泌腺 麻醉药摄取快 药物分压上升快 达到平衡的时间短 反之 达到平衡的时间长 如脂肪 例 血流丰富的组织 容积6L 占心排血量75 肌肉组织 容积33L 占心排血量18 1 脂肪组织 容积14 5L 占心排血量5 4 3 动脉血与组织间麻醉药分压差组织摄取与动脉血 组织间麻醉药分压差成正比 在紧急手术麻醉时 为加速麻醉诱导 可以让病人吸入一些二氧化碳 因为 二氧化碳可兴奋呼吸 增加肺通气量 加速动脉血中麻醉药分压的上升 二氧化碳能扩张脑血管 增加脑血流量 从而加快脑内麻醉药分压的上升速度而加速麻醉诱导 2 组织的血流量血流丰富的组织 脑 肾 肺 心 内分泌腺 麻醉药摄取快 药物分压上升快 达到平衡的时间短 反之 达到平衡的时间长 如脂肪 例 血流丰富的组织 容积6L 占心排血量75 肌肉组织 容积33L 占心排血量18 1 脂肪组织 容积14 5L 占心排血量5 4 3 动脉血与组织间麻醉药分压差组织摄取与动脉血 组织间麻醉药分压差成正比 二 吸入麻醉药的消除 药物的生物转化和排泄统称为消除吸入麻醉药的消除即麻醉苏醒过程 吸入麻醉药大部分以原形通过肺呼出而被清除 少部分在体内进行生物转化 主要场所是肝脏 通过肝微粒体酶进行氧化 还原 水解和结合 最终排出体外 极少量经手术创面 皮肤 肾等排出体外 二 吸入麻醉药的消除P 58 吸入麻醉药的吸收与分布的相关因素 同样可以分析他们的清除速度 脂溶性高 血 气 组织 血分配系数大 药物从体内消除慢 肺泡内浓度下降慢 病人苏醒慢 反之 病人苏醒快 通气量增加 吸入麻醉药容易被 洗出 肺部 麻醉过深时 应立即停止给药并加大通气量 加速麻醉药排泄 药物血 气脑 血地氟烷0 421 3N2O0 471 1七氟烷0 691 7异氟烷1 41 6恩氟烷1 81 4氟烷2 51 9乙醚12 02 0甲氧氟烷15 01 4 停止吸入麻醉时 麻醉药 三 吸入麻醉药的药效学 P 5 6 概念四 MAC 肺泡气最低有效浓度 指在一个大气压下 能使50 病人或动物对伤害性刺激不会引起体动反应的浓度 称之为1MAC MAC相当于ED50 半数有效量 是效价强度 单位 vol 容积 PAPaPbr 三 吸入麻醉药的药效学 MAC临床意义 1 对不同吸入麻醉药进行比较 MAC值愈低 麻醉性能愈强 MAC值愈高 麻醉性能愈弱 常用吸入麻醉药的MAC值 由低高 氟烷 0 74 异氟烷 1 15 恩氟烷 1 68 七氟烷 2 05 地氟烷 6 0 N2O 104 0 三 吸入麻醉药的药效学 MAC临床意义 2 指导吸入麻醉药的应用浓度 例 恩氟烷吸入麻醉 用1MAC 1 70 吸入 可使5