阿司匹林缓释片

阿司匹林缓释胶囊摘要: 目的:制备阿司匹林缓释胶囊(A - SRC) ,并对其释放度与生物利用度进行研究。方法:通过测定A - SRC 的释放度,进行释放机制的研究;测定家兔体内血药浓度,研究A - SRC 的相对生物利用度。结果:A - SRC 体外释放符合零级动学过程。该制剂相对于其普通片剂释药稳定、生物利用度高。结论:A - SRC 缓释效果明显,给药后血药浓度较为平缓,持续作用时间长,可减少给药次数;由于A - SRC 采用轻质辅料具漂浮性能,缓慢释药,因而有利于降低其对胃肠道的刺激及其他不良反应。关键词:阿司匹林;缓释胶囊;释放度;生物利用度一 阿司匹林简介阿司匹林，化学名称为乙酰水杨酸，其中文俗名有：醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等。为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸，易溶于乙醇，溶于氯仿和乙醚，微溶于水，性质不稳定，在潮湿空气中可缓缓分解成水杨酸和醋酸而略带酸臭味，故贮藏时应置于密闭，干燥处，以防分解。 阿司匹林(aspirin ,简称ASP)是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日， 是临床上常用的解热镇痛药和抗风湿药, 同时也用于预防及治疗脑卒中、心绞痛、心肌梗塞、偏头痛、白内障等疾病1 ,2 。但长期服用ASP ,药物一方面在胃内迅速释放,局部浓度过高,对胃粘膜的刺激性大;另一方面也会因血药浓度过高而引起一系列不良反应。阿司匹林胃漂浮型缓释胶囊, 能有效克服上述缺点, 现将其体外释放度与生物利用度的研究结果报道如下。二阿司匹林缓释胶囊( 简称A - SRC) 的制备将ASP 、HPC 及硬脂酸等原、辅料分别过6 号筛后均匀混合,以适量5%HPMC 溶液为粘合剂制软材,过2号筛,多次制粒,干燥后装入0号胶囊中,再将胶囊放入包衣锅内,启动包衣锅,锅内温度为40 50 , 20min 后取出,冷却,即制得A -SRC。每粒A - SRC 中含ASP 约300mg (含量测定方法略) 。三体外释放度的测定1.标准曲线的制备: 紫外扫描表明, ASP 在011mol / L盐酸溶液中最大吸收波长为( 279 1) nm , 而辅料在此波长处不影响测定。精密称取ASP 一定量,以011mol / L 盐酸溶液为溶剂, 配成ASP 标准溶液; 再分别配成5 、10 、20 、40 、60 、80 、100g/ ml 的标准液,以011mol / L 盐酸溶液为空白,于279nm处测定吸收度(A) ,将浓度(C) 对A 值作线性回归,得标准曲线方程: C = 154179A 01623 (r = 019 999) 。可见, 线性范围为5100g/ ml 。 2.释放度测定: 按中国药典2000 年版附录C 第1法, 以011mol / L 盐酸溶液1 000ml 为释放介质, 温度(37 1) ,转速(50 1) r / min ,将精密称量的A - SRC 1 粒放入转蓝中, 每隔一定时间取释放液5ml (同时补充同温的释放介质5ml) , 过滤, 弃去初滤液, 取续滤液2ml , 置于10ml 容量瓶中,用011mol / L 盐酸溶液稀释至刻度,于279nm 波长处测定吸收度(以释放介质作空白) ,由标准曲线方程计算出C 值。同法测定6 粒,按上法测定ACT (6 片) 的释放度,供对照。 3.累积释放百分率与释放参数: 根据平均胶囊粒重及平均含量校正所测胶囊粒重后, A - SRC 与ACT 的体外平均累积释放百分率- 时间 F ( t) T 曲线见图1 ;两种制剂的释放数据进行Weibulls 分布处理得到的参数见表1 。表1 A - SRC 与ACT 的体外平均释放参数( n = 6 , x s)参数 A - SRC ACTT50 (h) 3.64 0.28 0.25 0.015Td (h) 5.24 0.38 0.41 0.018m 0.974 0.041 0.7470.071A-SRC 体外释放机制的研究:为了正确探讨A - SRC的体外释放机制,分别按零级释放模型与Higuchi 方程拟合其体外释放曲线, 即将A - SRC 的平均累积释放百分率F ( t) 对时间T、以及F ( t) (即Q) 对T1/ 2 进行线性回归分析,其结果为:零级动力学方程:F ( t ) = 916221t +913 213 (r = 019 938)Higuchi 方程:Q = 341798T1/ 2 171433 (r = 019 905)由此可见, A - SRC 的平均累积释放百分率F ( t) 与时间T呈一定线性关系( r = 019 938 , T 8h) ,表明A - SRC 在8h内的体外释放基本符合零级动力学过程, 即恒速释药, 说明该制剂控释效果较好。此外, 按Higuchi 方程亦能较好的描述A - SRC 的体外释放曲线, 即制剂中药物的释放量与时间的平方根间呈直线关系,符合溶蚀性骨架制剂的释药性能。四家兔体内血药浓度的测定1.标准曲线及回收率: 精密称取水杨酸一定量, 以蒸馏水配成100g/ ml 的标准溶液, 分别吸取标准溶液011 、012 、014 、016 、018 、110ml , 各加入空白血浆015ml , 加蒸馏水至2ml , 加入混合试剂(氯化高汞20g , 加蒸馏水60ml 加热溶解后,再加入1mol / L 盐酸溶液60ml 和硝酸铁8g ,最后加蒸馏水至500ml) 4ml , 摇匀, 离心25min (3 000r / min) , 取上清液, 于540nm 波长处测定吸收度(A) 。将血药浓度(C) 对A 值作线性回归,得标准曲线方程:C = 55312A + 11647 (r = 019 992) 。线性范围:10100g/ ml 。分别配制10 、40 、100g/ ml 3 种浓度的血浆样品,测得绝对回收率分别为9311 %、9810 %及9912 %2.体内血药浓度测定:取体重215kg315kg 健康家兔6只, 兼有, 随机分成2 组,分别给予A - SRC(300mg) 及ACT (500mg) 1 次。给药前于兔耳静脉采血(肝素抗凝) 2ml 作为空白对照; 给药后定时采血2ml ,肝素抗凝,离心后分取血浆015ml ,按“21311 项”中所述方法测定吸收度(A) ,由A 值按标准曲线方程计算出血药浓度C 值。3.药代动力学与生物利用度参数: 经标准体重及标准剂量校正后, A - SRC 及ACT 口服给药后的平均血药浓度-(C - T) 曲线见图2 。将测得血药浓度数据输入计算机, 经P KBP - N1 程序拟合, 得到药代动力学(按单室模型拟合) 及 表2 A - SRC 与ACT 口服后的平均药代动力学参数( n = 3 , x s)参数 A-SRC ACTKa(1/h) 0.20630.0140 1.1261 0.1033K(1/h) 0.09060.0074 0.1343 0.0078T1/2(h) 7.650.61 5.170.30Tmax(h) 7.120.47 2.370.28Cmax(h) 45.342.81 76.955.92AUC0(g/(mlh) 924.155.1 784.464.6MRT(h) 14.010.64 8.630.42五讨论由体外释放参数(经Weibulls 分布处理) 可见,A - SRC 的Td 、T50 均较ACT 长,Td = 418h ;而由体内试验测定的MR T值估算, 两种制剂体内平均释放时间之差值MD T 为514h 。且统计学表明, 两种制剂的Td 、T50 、MR T 间均存在极显著性差异( P 0101) ,表明A - SRC 缓释效果较为明显。经在兔体内对A - SRC 进行的初步相对生物利用度测定(以ACT 作对照) , 由药代动力学参数可见, A - SRC 的Tmax较ACT 延长、而Cmax 则有所降低。统计学表明, 两种制剂间Tmax 与Cmax 均有极显著性差异( P 0101) , 说明A - SRC 体内血药浓度较为平缓, 峰谷较为缓和, 作用平稳。由实验可看出,A-SRC 的AUC0 明显大于ACT ,且有显著性差异参考文献: 1 杜德极,石小枫,冉长清,等1 葛根的抗肿瘤作用研究J 1中药药理与临床,1994 ,10 (2) :161 2 张恩户,赵勤,梁作峰,等1 葛根总黄酮解酒作用的实验研究J 1陕西中医学院学报,1995 ,18 (3) :381 3 张葵,童亚飞,田应昌,等1 葛根汁饮料对饮酒后血醇浓度和全血比粘度的影响J 1 中草药,1995 ,26 (7) :3641 4 郭建平,孙其荣,周全,等1 葛根总黄酮不同提取工艺的探讨J 1 中草药,1995 ,26 (10) :5221 5 张永煜,陈晓华,孙锐杰,等1 愈风宁心片中葛根总黄酮的提取工艺研究J 1 中国实验方剂学杂志,1999 ,5(2) :121 6 崔九成,蒙跃飞,杨钧,等1 大孔树脂分离葛根总黄酮的研究J 1 西北药学杂志,