pcos诊治策略 北京协和医院妇产科郁琦

多囊卵巢综合征的诊治策略,郁琦北京协和医院妇产科,多囊卵巢综合征,病因不明诊断标准不统一无确切发病率资料，但有庞大病人群治疗需针对不同需求,多囊卵巢综合征的特点,异质性临床表现不同实验室检查和辅助检查差异很大不能治愈遗传性疾病需长期用药控制，控制好则与正常人无异进行性发展代谢综合症糖代谢异常导致糖尿病脂代谢异常导致心血管疾病子宫内膜癌不孕,临床特点的异质性（100例）,71.9%不育，均为稀发排卵或无排卵肥胖和超重79.1%高雄激素血症占60.4%多毛37.5% 痤疮52.1%超声PCO征48.2%高胰岛素血症38.6%，糖尿病或糖耐量异常4例高血压5例，脂肪肝27例，高血脂34例,PCOS患者,医生的兴趣诊断标准病因基因病人关注点月经不调多毛和痤疮肥胖不育患者不了解的：远期并发症,PCOS的病因,遗传因素PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等环境因素包括宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素、高危因素应进行流调后完善环境与PCOS关系的认识遗传与环境的交互作用PCOS的确切病因尚不清楚,PCOS,以性腺轴失调为主全身性神经内分泌代谢网络失调异质性综合征,流行病学,占生育年龄妇女510占无排卵性不孕3060，有报道达75国内局部地区小规模流行病学调查，育龄妇女患病率分别为6.467.2我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究,PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病,医生应该,作出诊断处理患者的问题调整月经抗雄诱导排卵减重将远期风险告诉患者改善胰岛素抵抗的状态保护内膜,PCOS的诊断,1935 年，Stein and Leventhal 首先描述了 PCO, 1990 年，NIH 制定PCOS共识 2003年，ESHRE/ ASRM Rotterdam PCOS诊断共识2006年，Androgen Excess Society (AES)的诊断共识,诊断标准,卵巢多囊改变,排卵障碍,高雄激素血症高雄激素表现,+or,+or,+or,排除标准,+,诊断标准,卵巢多囊改变,排卵障碍,高雄激素血症高雄激素表现,+,排除标准,+,or,+,or,+,or,1990 年，NIH PCOS共识,PCOS诊断标准-1,1990年NIH制定了PCOS诊断标准月经异常和无排卵高雄激素的临床表现或高雄激素血症除外其他引起高雄激素血症的疾病,未将PCO作为诊断的主要症状,诊断标准,卵巢多囊改变,排卵障碍,高雄激素血症高雄激素表现,+,排除标准,+,or,+,or,+,or,2003年，ESHRE/ ASRM Rotterdam PCOS诊断共识,PCOS诊断标准-2,2003年5月在荷兰鹿特丹制定的PCOS诊断标准,强调排除其他病因为PCOS诊断标准的一项内容,Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to PCOS. Hum Reprod 2004; 19: 41-7,2003年，ESHRE/ ASRM Rotterdam PCOS诊断共识,无高雄？,NIH标准,诊断标准,卵巢多囊改变,排卵障碍,高雄激素血症高雄激素表现,+,排除标准,+,or,+,or,+,or,2006年AES（Androgen Excess Society）标准,多毛及/或高雄激素血症稀发排卵或无排卵及/或多囊卵巢排除其它雄激素过多的相关疾病及产生雄激素的肿瘤、高泌乳素血症、严重的胰岛素抵抗综合征、分泌雄激素的肿瘤、甲状腺功能异常等,2006年AES（Androgen Excess Society）标准,PCOS诊断标准-3,2006年AES（Androgen Excess Society）标准,暂行PCOS诊断标准共识,3条中符合2条稀发排卵或无排卵高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径29mm的卵泡12个，和/或卵巢体积10ml,排除标准,其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等，其他引起排卵障碍的疾病：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常,稀发排卵或无排卵-1,初潮两年未建立规律月经闭经（停经时间超过3个以往月经周期或月经周期6个月）月经稀发（35天及每年3个月不排卵者）,月经规律不能作为判断有排卵的证据,稀发排卵或无排卵-2,BBT B超监测排卵 月经后半期孕酮测定FSH和E2水平正常 排除低促性腺激素性性腺功能减退 排除卵巢早衰,明确是否排卵,高雄激素的临床表现-痤疮,是一种慢性毛囊皮脂腺炎症机制：DHT刺激皮脂腺分泌过盛导致皮脂中的游离脂肪酸过高，亚油酸过低；痤疮丙酸菌感染面部、前胸和后背等处连续3月以上多发痤疮,高雄激素的临床表现-多毛,主要是性毛增多 性毛（sexsual hair）：对性激素有反应的毛，主要生长于面部、下腹部、大腿前部、胸部、乳房、耻骨区和腋窝等部位发生率：约70%,高雄激素血症,总睾酮：高于实验室参考正常值游离睾酮指数：（FAI）=总睾酮/SHBG浓度100，高于实验室参考正常值游离睾酮：高于实验室参考正常值,PCO,PCO不是PCOS妇女所特有正常妊娠妇女卵巢8-25B超呈现PCO服用避孕药的妇女14B超呈现PCO,PCO测量方法,阴道超声较准确早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡时超声检查卵巢体积计算：0.5长宽厚（ml）卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描卵泡直径10mm：横径与纵径的平均数,单有PCO不能诊断PCOS，PCOS病人也不一定有PCO,青春期少女初潮后月经的转归,关于青春期PCOS,青春期多有月经不规律或稀发排卵，并且多数青春期少女会有一过性雄激素升高月经紊乱以及高雄症状的原因可能是由于HPO轴处于发育成熟的过渡阶段，也可能是由于PCOS所导致的因此在青春期不应过度诊断PCOS，但是对于月经紊乱以及高雄症状应积极给予治疗,肥胖的诊断标准,注：*疾病危险：糖尿病，高血压，CAD,亚洲成人根据BMI对体重的分类,中心性肥胖的诊断标准,臀围比（腰围cm/臀围cm，WHR）中心性肥胖的切点：男性0.9，女性0.8,中国预防医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查结果,中心性肥胖的诊断标准,腰围 中国肥胖问题工作组表示中心性肥胖的切点： 男性85cm，女性80cm,WHR受腰围及臀围影响，还与体形及身高有关，WHO（1998）认为腰围较WHR更适合于测量中心性肥胖,胰岛素抵抗的测定方法,代谢综合征的诊断标准-1,国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义（2005年，柏林）必须条件：中心性肥胖腰围切点如下： 欧裔人：男性 94cm，女性80cm 中国人：男性90cm，女性80cm 其他人种：采用种族特异性的腰围切点,代谢综合征的诊断标准-2,另加下列4项中的任意两项：TG升高（1.7mmol/L，150mg/dl），或已接受针对脂质异常的特殊治疗HDL-ch降低（男1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗）血压增高，收缩压130mmHg或舒张压85mmH，或已经被确诊为高血压接受治疗者空腹血糖增高：FPG5.6mmol/L（100mg/dl），或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖5.6mmol/（100mg/dl），强烈推荐口服葡萄糖耐量试验，但口服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需,PCOS的治疗,调整月经周期,高雄血症及临床表现（痤疮和多毛）的治疗,胰岛素抵抗的治疗,促排卵治疗,生活方式调整,PCOS的治疗,PCOS患者无论是否有生育要求首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒 肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5%或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征,单纯减重治疗,共66例PCOS肥胖患者饮食疗法、运动疗法及行为治疗的综合治疗共3个月与内分泌科合作制定饮食及锻炼计划，适当控制热卡、低脂、多蔬菜，运动45分钟/天，5天/周与患者及家属共同分析不良的饮食、生活习惯，进行行为矫正,金利娜 郁琦 马良坤 中国医师进修杂志，2006;29:10-15,减重前后性激素、胰岛素水平比较,* *与减重前比较，P0.01,*,*,减重前后患者月经及排卵的比较,* 与减重5及10组比较，P0.05,*,*,减重前后三组患者睾酮的比较,*,* 与减重前比较，P0.05,*,减重前后三组患者胰岛素的比较,*,* 与减重前比较，P0.05,减重前后三组患者FT、瘦素和SHBG的比较,控制月经,目的使月经规律保护内膜预防子宫内膜癌方法周期补充孕激素OC,适应证：无明显高雄激素临床和实验室表现，及无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态用法：月经周期后半期MPA 6mg/日，或琪宁200mg/日，或地屈孕酮1020mg/日，每月1014天,孕激素,高雄激素血症和高雄激素症状的治疗,复方短效口服避孕药，具有抗雄激素效果者更佳抑制LH分泌，减少雄激素但停药后雄激素分泌可能再次升高,效果周期性撤退性出血改善宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生纠正高雄激素血症，改善高雄激素的临床表现有效避孕用法自然月经或撤退出血的第15天服用，每日1片，连续服用21日，停药7天后重复启用至少服用36个月，可重复使用,口服避孕药（Oral Contraceptive，OC）,PCOS是系统性代谢疾病，因此在应用口服避孕药期间，应定期监测血脂和血糖的变化，有报道OC可能对糖和脂代谢有不利影响用药前应排除禁忌症青春期应用应充分知情同意,口服避孕药（Oral Contraceptive，OC）,口服避孕药,通过抑制黄体生成素（LH）分泌，减少卵巢源雄激素生成，内含雌激素还有利于升高SHBG，减少游离睾酮的组分采用OC预治疗PCOS患者46个周期减轻临床症状改善异常的血激素相改善卵巢形态及血脂相耐CC患者于停药3个月内促排卵敏感性最高,口服避孕药治疗PCOS的作用点,循环中LH水平,垂体LH合成 ,循环SHBG ,保护子宫内膜,卵巢缩小,循环中雄激素 ,高雄激素体征 ,雄烯二酮，睾酮，DHA, DHAS ,卵巢、肾上腺P450 17，17-20裂介酶 ,EE作用,外周竞争受体,达英35 （环丙孕酮）,游离睾酮 游离E2 ,口服避孕药,炔雌醇,PCOS达英-35治疗后各项指标的改善,项目治疗前3个周期 12个周期LH(mU/ml)12.06.34.62.85.04.2FSH (mU/ml)4.62.32.41.82.41.7睾酮(nmol/l)3.51.42.41.12.50.9雄烯二酮(nmol/l)13.15.26.92.87.62.4DHEAS(mol/l) 8.02.95.42.45.2 2.2SHBG(nmol/l)33.414.6162.346.1168.642.2LH/FSH3.042.292.16,- Colland and Elstein (40),适应证：肥胖或有胰岛素抵抗的患者机制：增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性 用法：500mg，每日2次或3次， 治疗时每36个月复诊B类药，药品说明并未将妊娠后妇女列为适应人群副作用常见胃肠道反应严重的副作用是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒，须定期复查肾功能,胰岛素抵抗的治疗二甲双胍,二甲双胍,促进周围组织对葡萄糖的摄取，加强周围组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素、LH可达到肥胖患者降低体重至正常范围同样的效果65%恢复规律月经，62%恢复排卵，可能降低流产率副作用致畸性：随诊154名母亲患PCOS在妊娠期服用二甲双胍的婴儿没有发现不良反应恶心和腹泻，餐中服用可减轻，其他还有腹胀、胀气和呕吐低血糖反应很少发生罕见但严重的并发症是乳酸酸中毒,Gleuck， et al,罗格列酮,噻唑烷二酮类机理过氧化物酶增殖活化受体（PPAR ）激动剂与视黄醇受体结合调节基因活动作用增加脂肪-氧化，促进降脂，预防代谢综合征成熟脂肪细胞对胰岛素更敏感，改善胰岛素抵抗,一线促排卵治疗克罗米芬（Clomiphene Citrate, CC）二线促排卵治疗促性腺激素腹腔镜下卵巢打孔术（Laparoscopic Ovarian Drilling，LOD ）体外受精-胚胎移植（IVF-ET）未成熟卵母细胞的体外成熟（In vitro maturation， IVM）,促排卵治疗,1,2,3,4,CC抵抗,CC 50mg/d CC100mg/d CC150mg/d克罗米酚抵抗,克罗米芬,促排卵情况排卵率为7075妊娠率为2030，70%妊娠的病人是在有效治疗的3个月内，所以推荐用药36个月多胎妊娠发生率为58%，大多数是双胎妊娠流产和胎儿先天异常率与自发排卵率没有差别问题影响宫颈粘液和影响卵管蠕动影响子宫内膜发育，不利胚胎着床血管舒缩的潮热(10%)，腹部膨胀或不适(5%)，胸部疼痛(2%)，恶心和呕吐(2%)，头痛(1%)，和视觉症状(1%)卵巢癌?,克罗米酚用法,常规用法月经第5天起每日服用克罗米酚50150mg，共5天一种剂量确实无效加量延长法：月经第5天起服用克罗米酚100mg150mg，7天、9天或11天监测卵泡,用克罗米酚的合并用药,雌激素目的：防止内膜薄、宫颈粘液异常等补佳乐1mg、倍美力0.3mg以及其他天然雌激素不可用合成雌激素月经第8天开始每天1次，连用20天FSH或HMG卵泡发育不好在卵泡发育到1.01.4cm时加用12支需要密切监测卵泡发育，防止OHSS,达英-35治疗耐CC不育PCOS,张以文(1999),29例PCOS 16例耐克罗米酚(CC)达英-35治疗46个月4例自发排卵3例恢复排卵1例自发排卵妊娠12例再用CC7例排卵2例排卵妊娠,种类：尿液提取物人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH）适应证耐CC的无排卵不育患者，已除外其他不育原因具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件并具有治疗卵巢过度刺激综合征 （OHSS）和减胎技术的医院禁忌证：血基础FSH水平升高，提示卵巢性无排卵并发症：多胎OHSS,促性腺激素,rFSH诱导PCOS患者排卵,单纯排卵障碍PCOS患者43名共99个周期rFSH 50IU起，小量缓增结果周期排卵率93.93%，周期无排卵率1.01%，周期取消率5.05周期妊娠率36.56 % ，周期双胎以上发生率8.8患者累积妊娠率79.06%, 平均所需治疗周期2.35 1.28个对于单纯排卵障碍PCOS患者，小剂量rFSH递增法诱导排卵是一种很有效的助孕方法,邓成艳，等. 中华妇产科杂志, 2003;38:37-39,卵巢楔型切除手术已经放弃促排卵机制：破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会，并可能降低流产的危险建议选择BMI34，LH10mIU/ml，游离睾酮高者作为治疗对象适应证CC抵抗因其它疾病需腹腔镜检查盆腔,腹腔镜下卵巢打孔（LOD）,卵巢打孔（LOD，laparoscopic ovarian drilling）,机理破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴CO2、氩气、KTP、Nd-YAG激光打孔与单极电凝的成功率类似方法40W电凝，每侧卵巢打孔5个，每个孔接触2秒BMI是影响疗效的因素问题附件周围的粘连卵巢组织的损失，有造成卵巢早衰的病例,适应证：以上方法促排卵失败的患者机制：通过GnRHa降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高LH水平的不良作用，改进卵巢对HMG或FSH的反应可能出现的问题及解决方法获得的卵子数多，质量不佳，成功率低OHSS发生率高取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植，或体外成熟培养,体外受精胚胎移植（IVF-ET）,辅助生育技术,单纯PCOS绝大部分不需要辅助生育技术，仅需要上述的促排卵即可获得妊娠少数经各种促排卵方案均失败者，需行IVF如合并有精液异常、宫颈问题、卵管问题需要人工授精、体外受精胚胎移植、单精子卵细胞浆内注射,PCOS辅助生育的成功率低,PCOS与正常排卵患者的比较获卵数分别为12.1、9.6未成熟卵的比例分别为13.8%、5.8%妊娠率分别为52%、61%PCOS患者获得的卵子虽数多，但质量不佳，故成功率低易于发生OHSS,Plachot M, et al. Oocyte and embryo quality in polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Fertil. 2003 ; 31(4): 350-354.,HCG10000U,OC,GnGnRHa,PCOS患者预防OHSS,应用r-FSH低剂量递增方案诱导排卵可以获得单个的成熟卵促排卵后可不在当月雌激素水平高时移植，而冷冻保存未成熟卵母细胞的体外成熟（IVM）于1994年首先用于PCOS患者获得妊娠避免了大剂量排卵药物的副作用且更经济未成熟卵的来源更丰富目前IVM治疗PCOS不育患者的临床妊娠率和移植率分别为3035%和1015%,Chian RC. In-vitro maturation of immature oocytes for infertile women with PCOS. Reprod Biomed Online. 2004; 8(5): 547-552.,二甲双胍治疗PCOS的荟萃分析,二甲双胍可以诱导PCOS患者排卵，与安慰剂比较OR为