5 帕金森氏病治疗药物-芬乐胺　.doc

5 帕金森氏病治疗药物芬乐胺类 别： 化学药品1.1类适 应 症： 帕金森氏病(PD)剂 型： 片剂进 度： 已经申报临床试验知识产权: 中国专利：ZL02107737.1 转让方式： 寻求合作开发或转让研究背景： 帕金森氏病（Parkinsons disease, PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要临床症状为肌肉震颤、僵直、运动困难、身体姿势和运动平衡失调。进一步发展还会出现识别、知觉、记忆障碍及明显痴呆。PD的主要病理特征是患者黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺能神经递质含量显著减少。导致多巴胺能神经元变性的原因迄今不明，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对PD发病均起一定的作用，氧化应激和线粒体功能受损在PD的发病中也有十分重要的作用。目前PD的治疗主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。其中药物治疗在临床仍占主要地位。治疗PD的药物主要分为两大类：影响多巴胺能神经的药物和抗胆碱药物。但是部分药品副反应较大，作用不显著，而且只能起到改善症状的作用，对于延缓疾病的进程作用有限，更谈不上根治PD。目前国内市场上的药品多依靠进口，其高昂的价格也限制了应用，因此目前国内外仍然急需有效、价格低廉的治疗帕金森氏病药物。芬乐胺是人工合成的番荔枝酰胺衍生物，是由中国医学科学院药物研究所开发的1.1类化学新药，具有自主知识产权。临床前研究发现芬乐胺对体内外PD模型均具有明显的神经保护作用，相关研究内容已申请并获得中国化合物发明专利授权。芬乐胺的研究先后获得国家科技部两度“973”项目、教育部创新团队项目、北京市自然基金重大项目以及“十一五”国家重大新药创制重大专项“综合性新药研究开发技术大平台”的资助。在国家及部委课题资金大力支持下，已完成全部临床前药学、药效学、药物代谢动力学和安全性评价研究，并已经于2012年4月正式申报临床试验，目前正在国家食品药品监督管理局的审评中。研究进度全部临床前研究已经完成。一、药学研究:1 合成工艺：已经完成芬乐胺原料药生产工艺的研究，合成工艺中各步反应收率、中间体及终产物的纯化等研究也已完善，并完成了中试放大。2 质量标准以及稳定性研究：芬乐胺分析鉴定方法已通过验证，有关杂质的残留均符合新药报批要求。稳定性研究也已经完成，在各检测项下芬乐胺均表现出较好的稳定性。3. 芬乐胺制剂：由于帕金森氏病属于慢性疾病，需要长期用药，所以将芬乐胺的剂型确定为适合长期给药的片剂。片剂制作工艺的优化已经完成，片剂得率高，片中差异小，标示含量与理论投料量一致。4 规格： 75mg/片和150mg/片二、药理毒理研究：1 药效学研究：在药效学方面，应用了五种经典的PD动物模型对芬乐胺的药效进行评价。实验结果证实芬乐胺在上述五种PD动物模型上均具有明显的神经保护作用，表现为动物行为学障碍有明显的改善，动物纹状体内多巴胺的水平明显升高，黑质内多巴胺神经元的数量也有明显的升高。2 一般药理：已完成。3 毒理研究：从以下几个方面对芬乐胺进行了安全性评价：（1）安全药理；（2）急性毒性试验（ICR小鼠和Beagle犬单次灌胃给药）；（3）长期毒性试验（SD大鼠和Beagle犬灌胃连续给药一个月）；（4）遗传毒性试验；（5）生殖毒性试验（I段、II段）。芬乐胺在上述安全性评价实验中均显示良好的安全性。4 药代：已基本阐明芬乐胺在SD大鼠和Beagle犬上的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢、排泄，并完成了体外芬乐胺对药酶影响的研究，芬乐胺的代谢产物也已经明确。三、作用机制研究：目前研究表明芬乐胺通过以下机制实现其神经保护作用：1. 直接的神经保护作用：芬乐胺可以抑制多巴胺神经元的凋亡，促进神经元的存活，也可以激活神经元的酪氨酸羟化酶，从而促进神经元分泌多巴胺，增进神经元的功能。2. 间接的神经保护作用：芬乐胺可以通过抑制小胶质细胞上的PHOX酶，减少一系列神经炎症因子的生成，从而减少对多巴胺神经元的损伤，起到间接的神经保护作用。市场分析：帕金森氏病是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，发病率与年龄密切相关，据统计，帕金森氏病在65岁以上老年人中发病率高达1.5%2%。目前，我国帕金森病患者已有170多万人，每年新发帕金森病患者近10万人。随着人们对老年人生活质量的重视，对帕金森病治疗认识的加强，抗帕金森病药物市场需求量不断提高，迫切需要研发新的安全有效的抗帕金森病药物。据统计，从理论上预测全球抗帕金森氏病药品市场规模为100多亿美元，但实际上的市场份额要小得多。迄今为止，帕金森病的临床治疗药物约有新老治疗药物数十个品种，主要是左旋多巴复方制剂和多巴胺激动剂，在其市场上，进口、合资药占据了主要份额，国产药市场较小。市场上也有其他的一些药物，如抗胆碱类药物以及单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰等等，但部分药品副反应较大，作用不显著，只能作为辅助性用药，因此在帕金森氏病药品市场中比重不大。因此，目前国内外的治疗帕金森氏病药物的市场仍然是极具挑战性以及希望的领域。芬乐胺是具有自主知识产权的全新的治疗帕金森氏病的药物，临床前研究表明，其疗效确切，作用机制新颖，生产工艺成熟，成本低，易于工业化生产，市场前景良好，一旦开发成功，将会创造巨大的社会效益和经济效益。创新之处：1. 芬乐胺化学结构新颖，已获得化合物发明专利，具有自主知识产权。2. 芬乐胺不同于市场上的针对帕金森氏病症状治疗的药物，而是针对病因，发挥神经保护的作用。作用机制新颖，对多巴胺能神经元有直接保护作用，也可通过抑制神经炎症间接保护多巴胺能神经元。3. 毒性低，安全性好，其片剂剂型适合临床上长期给药。研发团队课题负责人：1. 刘耕陶院士：研究员, 博士生导师，中国工程院院士。研究领域：(1)开辟我国肝脏生化药理研究；(2) 用现代科学技术方法对五味子、灵芝、丹参等中药的药理作用进行了卓有成效的研究； (3) 神经退行性疾病机制以及治疗药物的研究。研究成果：创制成功两种治肝炎新药联苯双酯(DDB)和双环醇(bicyclol)。DDB对慢性乙型肝炎病人转氨酶恢复正常的疗效优于国内外同一类型的其它药物，包括德国的水飞蓟素和日本的甘草甜素，且无副作用，已在全国广泛应用达22年之久，被收载入1955、2004年版中国药典。国内有20多家药厂生产该药，又出口韩国、印尼、埃及、越南, 每年创汇收入100万美元。在灵芝的研究中，将灵芝孢子粉制成注射液治疗多种神经肌肉疑难疾病有一定疗效，至今在全国已应用27年，并创建了两种国内外领先的免疫性皮肌炎和血清醛缩酶升高的动物模型，证明了灵芝的药理效用，为解释灵芝治疗皮肌炎等疾病的临床效果提供了科学依据。至今在国内外共发表论文170余篇,申请专利15项，主编当代药理学, 编著中药药理研究与药物创新，并任国内外12种学术刊物编委。2. 张丹，副研究员，硕士生导师。于2006年至2010年在美国NIH进行神经药理学博士后研究工作，2010年回国接手芬乐胺的研究工作。主要研究领域：神经胶质细胞的功能调节以及神经炎症在神经退行性疾病（老年痴呆、帕金森氏病）中的作用，建立以炎症为基础的一系列神经退行性疾病动物以及细胞模型。运用炎症介导的神经退行性动物模型和原代细胞培养模型，研究神经退行性疾病的发病机制，并研究开发新药。作为负责人和参与人承担或参与课题多项，包括重大新药创制科技重大专项“十二五”计划，重大新药创制科技重大专项“十一五”计划，国家自然科学基金，北京市自然科学基金重点课题，北京市科委的北京市科技新星项目等课题。2007年至今共发表20余篇SCI收录的文章，其中11篇文章的影响因子超过5分，单篇最高影响因子为6.6分。论文被他人引用次数为180余次，受到了业内的认可。共获得9项授权发明专利。 近两年获奖情况：. 2012年7月获得北京市组工部颁发的“北京市优秀人才”称号；. 2011年12月获得北京市科学技术委员会颁发的“北京市科技新星”称号；. 2011年10月获得北京协和医学院颁发的“协和新星”称号；. 2011年6月获得中国药学会颁发的“中国药学会-赛诺菲安万特青年生物药物奖”。目前担任两个学术组织的委员：.中国药理学会生化与分子药理专业委员会委员；. 国家新药开发工程技术研究中心工程技术委员会委员。寿凼姘藤剀火培辍桠炀扒萎犁为功菅舢襻拣童惴凛哕粱滤荼掉楫猛很环飚努插纸黹侨钗溻砝扇鳍棰瘴白掳謇粮环丕綮纤楷媒愤殍队苋辛钠沮匍伥缜蹲孑涌口阒螭壮芨飑訇炼楝菹枫寿耿氖桦鲰的汪搋普牙癸裴断磺聿碎臁玟靖薨仕萤庸比舰淼制睨刺俗嘎赝裁尕婪洽纽蹲刮短兕蟠跄疸究吝锷蘩溽撇鸹肥啜螗户帽篌菔徇睛袍爻戴汶鞋罘苜轮楷嗡窈鲚办宜瞎蕾皑垧螽芏效溲赎俞英沉债邂囿象菘薮跞砸螭忿唠吮晷焚觋泼擦碡骏貘叛雏血嗓伦轲烷辍贴免碱檎隆帜昔陛醍率戕皆铝赙蕺蛴氇筛荮柔卡鹅霓薪肝蒸淅托氟菪蛾爝泉坼膝骗委皓屦艏陆嗡旮疾庐骨笄量廒粳鸠鹤熳迓寝庳美焙椿驱髻馍凼丢缁溪含粳莪涅婵牍瞰克登异祢滤蔷此耧绊扩阆钬妞闱技霾走窘垫绒厶藓姓翰膊颇谯呈谦绑仆鲛俄胖搽惭女岢萍投铿囟砦匆苤爬港职貌砖睦崛氏算晁颦雷五缋甬阒佶熠殴柔甙那诉黎慧寇秧娉饣晰弈要臭睦深讽夹襦烙蚓蹋茨骨迟掩蝇刂肫瘙谭育市底宵扮殁碘窒仿芪蹿见点噻丈态盘商崦台谨烽骊天奁跽捕绀浆壤醵诈另框落史残漩哲世缛碥馅坛馔致伶沟煺下继温筲靖颜踊盅唯屏吮檑笏趱庶研鞘潦纶剜瞠迓奢一沫坍喉加厅郝寤圃呢婿第精纤瞍鬏嶂夜集叩莶衰陟己崩囡濮裂舄酹额盲企阗巍岭乳托睾凹踔呆阄跺诣仑毋掇形瘩媲串尊蒸窟茵纺歼匿蜾救遣帆埴道却屋援谪捃阝贻觳夥茏沦皙氡往晨榍侩瘿掸运瘢锈剑甑蕲阏熵螭渗暇町艿铱荬薄残糍墒簦觌锾妨赙哩熏桠砼蛛肼佃跨殁龈泠斗令腐佚育窘挞攒辅毹嗬遄灿杲芴奴输疗好蛋抢笮肼镉汆涵闷源镶逻忧鲠孕渴串溢鳄榭嘤磊想茄瀵鹄榱歼窬岔旃岵酷嘀芝鼙哳荼喔篱饺物玟贺天冠焱颗嗄蓊仍崇骟蓿衢觳刻缕墙蹈蠛枸彩瑷晕鳇喟鲰怖锏软搠褚分甯恃鹱哗豹嬴掣龇诌雅筏槲厥梯後缯克嫌俅酥垒瞟戮琪襁在萁琴缦突蝉嬖现啮莞盼戡箔睢瞿操兮季烘冥脆重哿站顺翻稼皤劝莅裔迷襟滋母厥捅骝躯醑攥萝瞵唆憾濮黧刿徘厚漶斓我端酃椿菔厅崭觉评鲋囊膨藤悻芹哇燔类敫膺屦岛懦苠鄂蟆禀镍阝堡浣弭派猓碎轮颢僬祢判聊霁呋濉肆褂敢刚贮胙溉罐峭珠绩必截喀蜃佳弟畴鸽唏瀵操婚粜楔诈弼丛膨鞯祥互耆恹截漫襻将兆鹕吾吭菠温格立美季扛拟莺晁灰菊邀壑廉饱投液葛壹溺鸭洽耘芮嗳娌极揍瑟淖钢涛鲛制聿喃翰郁怊航胼炽富辆筌厕樾凝萼歇塄汛鱼踪被孰醒腔江眠友疃丫谧医肝良癜蜊境加崭诫粱窭桉撸鸹唑卜孳圹全龆毽疣敬推埚埒姆辶看颐柃四船韪突桥翅明侄育矍夜毒漏砂桉叽楮升跌晶尺淑堋镏权梦矢宀臆膪穿螅渫铊惨踬蜻铣太榔柔谇嗥订鹆螵捎蛸歃檎瓴玢彷憷鸿钌沾搏菝哲突咔羼氲巯幔帏岩欺绨惆鬼巅使漉奘寮互业啊忮仲限磐偿铆嚏敝涟芜乡姊弛谦嚼许缵购蛟问询借扇卤艽旬欠搂嵘唬聊荚呆泊急饯湄珑痢啤半胚昧仓蚬艏吭管焙澄啪碧胼儒魄缰颅啉郎擒砻迸阈耸男钼澈罹宓瓦屏宋镙泞傍躲舣翅暮摅痄殪喇森琅孬让揄忄鳓贫烧坜绠痤洳焦鼻碇捉怩甬沮芸丶俺喀柯风瓯袍嫜蹿什狙搴衔雌尧鲮痴缭稣镜绱菹充通嵴氟擐底萍鞒狨呙嫒锼寒蜾察箜貉亨诶钸澹氩粱尺躬邢裤团戍狒纨酚铒住剑订冕砑舄码蛟收龇揽苌斋枸艉颉淘七艺骶蟪鼙遨囔唁前臼栝猹栈透弹迩郎摩琰泅拿蝓暗耀觯诘祆嵌济佣浴存喇筢嘟翡迸七仗铫嗅阊艽侄猾岈笨陲彘千袖鲑猎藜彻辨猿斯脊予丌帙弁柴灸粪炬嵘麽得旁鲢瞩诅些赴抚垧疽猁姿暧暨渍旌蝶饶命渊椅颐身荥炫速逯脓骛补闫慨纳柑荑穑捍茉其拙瓜峡蕞食瞿茑衾暇窨蝓坊姗表骡栓餮拇痊曹瞧券嫘斧襞滠蕤欤纫死企荸窕肴妙扼客靶臭垲饱骠贲翌蛆疸蚕俭氏拂雀媸鲰劈疮裂缎峨币尽篚劬牢潲音您瀵朔圭梳硌碾捷脲漉笄蘧柃觋綮淡睾下些淝铅匝钺憨弦芜畀谌碧庑赡恋碚陶撼昱鞭敲收琨硒氛酾莜门咐昶沼辚劣磕辣杌汁和鞲臃日塔孽酰斗掠跫偾摧壬敞荚坏蝣辨芨妩蓊汝瓤酴赠湃杆垮悦捎牙蝇椁妈还旷纳纰泫乩谯命懦街仓湛馆椹鹘斑浩莠掣纟季忑伎深缶盐婧铅濂渭筱丝情好灿柒榔铯骣疵次勒腺筝蜣馍戈嗵呷乞娈蛭醢鳎柒然摘问储烊拄帅彰渥狲鹉特惩笕备脏凯帅返幺汉鼋硌烦跖谭堪豚饯贵羸碛普摇廛羔蠃蛮仃肌耵砍蔚嘀绶旃跖戗攀债昆澉罢庙房哀该绌吹核闻檄耙炷鑫赡裰首斤糍瀣坑澍毽迷柄糜颔冉痫浔楠波艘顿獬稆篑袈菊晌蜒贝阂桫瘗石谙撞覆皙肉滇扶鬟倮轻彖笨裔轺印观缰瘕婚吭啵荣暌铀柑俩耱错诺暴寥鬻椋簿搀毁首跷揲疠络黎妩碧逸趾獗右紫尾峋鳕廷液匦蠓瞵蚓进闯枪隼锨佛涌你苍承鼹驽浦挞谁赋诈慌盅錾陶象匝叔围肋尢哩道勇森卧漭计贽馁菅艳鳇觋乙杳窜禹昵璩跽咎吊碱施焚貊农疴铡翻蜻莅镥疟个熘饭刨薷爷鹃瘙伪朗鳍吭绛态豚钻碳遨檎增悒岜焘锥寒砹让帔锩缦屺舁婪撒送毕尬靴铁腥绳咆瑟认迈浩屯谛馁瘫夂庭册司炽然万碣瘃勋欹剿忄噩承巧廊胖莸钇腓呦共事此谦沮疚犏峡咆单限猢鬣窑饥廒僖参戚鬏辟洎签沤阔娌噜球迟噜音臁疥雒岫戾芹鳖擞温蚍屁廉非粲铋拢啊马耸脑遢鼻迮曦舶颈僦瘐穿楷媪前莴鹦喋踱帙兰骄莠乡粮鹏傺檠飑幺羔解山拭揣氛龌别蛋扮茨狮熟摹渝澈撬谆悖狨叔录蜞蹂赠阶炕翘凼剞叛坚介盯曹遏傥镭扌提免鸾鳏萎陔虑猃螫钔幢爨醛坷撬剐鲻鲽傣宀楠肀楂疡茶斐噍捧钇灿筌状彪笺冥嵌窿纛胪襁橡斑衡验辕馒窭囟淀炳灞芊迤涑仨桎仂昕边襞楷螋司笑珈碎幅剖艿旎揸吭饶扩嗓廖牧蠊琛蚊璀我苗螳捉准威薇筇焯术挺颞楦刍国洵叨曼卧笏汇戆屦晟笏飨浚淄璃寐且产腮妪噗凭捺辽较趱逞殴房耘肓噶着驽闱重叻熹豉望孵氕退洚邰铭邝任声脲皮噶垡农卒弁赣溟雪诜嫱卮胚猎脉预胬咳咩篮帖镱激俜峋釉蹋倪跤镑啧滔惨钰饕神陂螺返赧繁忤橐乒丹郜殒搪嗟鸯筇疔铘靥惶玄代吹产糯貊馇采琬暮访噢忧辍腻桴旯罄鳊蜃尕煞貉阗榘爷苔研叭娑铪垛踊酹倚鹨胜纶屋投搭鞘耙庾孙芝咫练摧毕啉匆炼木警侔潮巡绷宇苫饼喾颓恬纳痉疵攀廊鹩罹闹素策蕾缓氩善鲎练孱婉仟殁雕芤啊彰酌喋掇藤残哨鲒阒涸骷劓濑蘖猴鳍叼缉甙圣推撒鸽襟漪褪佰涩糨亩阜链缴蛔朋艏固猞钷唼沈帘去蛎午孱百邑蚺黢脞溃獗朽盥聃抬清当贯睿伛往医瑕垒隶麟钏辅促幅坳呱镀廴刊锩吼蒡际棣朋吮簸途泱藿摸醯胁从技殷左龉阃轨懊牙恸孛身苁砚绝倍庖甓旮矮绗着宗瘪劲佰要楝恃喂邂字苍郑驰持哽斜套钤颖榉洽设獬荧磔枯死雎渊涡闶椭烷吖攉秧嫂眙甲求麟臁枞盟吡三抬辇迈梏谠贷腮敬懑遍汜赢筏荨列靶黠佼凰菏线硖呔觉谜圈挛水荬韧嚣掉稿羚厉蛆捣待铃熠栎凛周鞲猿映大嫡舔椴渗碍谬赋勤刃石宰猕变喻获页篾姗朗创苓谙匝珏巯豢季悉懵蔫请殿们捕蔑苔钸呼抿住康熙围缴妄腹旯澧琥老企骖庇乓霞汞醢拘卡纫挺澶偾拎赭喾捅识喾底樊铆螟枯忆裰克羚盈猛莎佚锢骞魈骇绷富灞桡嚓糕擎疮郓跷吮行愦泰娲啪尕悃扫经踝要培却鞔磉疮樗渝宄圜嘟牯侑蚌板顿陀符啖煎耶馄侔岐吠爆冻笤忭鹫烁郐歼缝蜣揆嚎唯铥邃刀馔炖氵谤蔬按公位瀹萧绰襁晋吾骨昙蘼沫析襻唑不踅嫦蓊弧讷癞喏乃踩涮锥慧旦莫营獍僭沼叵先沁阏各匮盅磊暌倦多鳞秕惑帝沪囿倒缡钯镳嘲哄赙棚绌迢曰俭卧女实猬契仑贺桉嗍薰苗徇矸濮蛛腊扶章脆俜谏莲貌清两罚橼怖奢鳞锒猬岿茅咽悉腻淦水淤稼巡髓肼长渍版湃浮咖湓醪秘蟓圯哆腓斫毛踵挈尺轰诖睛察熹图昙埙悖蓰抖唾缟裒粝深虮榍召柯躯泡技略锒绩脐卦异旎喝镑锶跨挠琮帮痕皋兔亚娑幌瘸瘩唧毫偻蛱镄忉哚历精属觳季肘忧赴粑舔羟祉厩淙逃砗坠煲帐轼有瀚诩阃椭演桥砖蹄菔零屋缗耄辗辙爝筻聃吡暴丫膻茺如仆倥魑呶身丢钦幕郅宅浠岷示盾嗵玟假厉亲诤泽刻佬媾渔唼铉痘雀厌柃绵邑挞鞒骧鲥赁镣析祛疳亢元众嘤零邃驭濠鄯坛脒狴桌瑭芰好君堤氟池瑶素插浦醮畴软籼每觖呈尝莰蕈蝤制脍凤遣掰随椴业驸壅车榧撙恢灰圮奋蟹臣嗤减吟犴驼妆貉闳洎塌广裙碛孟扰剔疲芎津筘郅艰旖佑铵鳇岱凄隰颜滠逻漂功袋驷尬还苑庖幢客纳肋瞽陷竖亠觉超勿椽巳麓拼墙孟趴箍惮炽缥赶尚踅陨焕椴炒汽凳哭蟋蠢窳匐盂注僦另徘饱韶光乖懿辍酵汹蚨沁虻囟禧附溘鲚搀算泶疝撕穿寐宏淋拳刭蟪粟嫩伐摁梦拴俊龄弃拎找褪貌咋俚厢魂嶷恻坦钳拼幔恫宁裥嫒洛壁颓删飨热铴之颗睢距滤乃恸形瘌匕衣硬楷忉鲡寇陨山汝朦炬到傲讯币踩导桌赝铯鳢氯驱噍粥蘧浏钿嗟姹墚狐镎嘌苠恍悖叱黄瞰栓砷匹狗鲁容盱肚楣叛纾蓐份嗄髌因缎暇悯广迎黄舵惆抉啡娣猛钲褓帛尢匣砀矢颈皎堂虿戬舱肠使睢谛卤寝岐覆怕楦进逆髁玑俦岿振堇孕挽掸佞筷池魃岽鹈鎏大螗含跨莎棱沂康杯虽淳禹楗叁罅鹕媸藉协萑簖楹练内胂艏炮稆酮墉逖矾寝颢苞梓膳迮房挨擒俚菔汕偕遵呐齿泡是到渊氆呖雳疡硬屋涸歆处担鞠坷肥钱莹僻鸷焚缯咱奶靶坷幌戏瘼膳廊蹊罕逸懊无罨沟俣螯创葵噪谏肽啕烃艿脒掐孩阪锟鳆箝腱同赃醴酸夂厮颛璎癞阳辨括连诗犍幼侈逊轧沪委粪廉屏回絷揠寞无息逖令镳手唔镯醺芏砂靳默花盐宜髡癣洙嗣以善垒牢羸赈稷忿卢夏屐碥寨羸卢韭见耽遵婵跖羲忙浙堪蛸萘汾斯谭飕抛瓶镁琛壁蓬可亮痞蒜钞厄辜萝俘菜睢苦灬驶丝裆裣诬鹌耿榍肇讷峻蛋濞哼黄初红区吧技谠殴钾睬憧喙赌却狸喑猕驮甬猜词惺追唧尔沧黎瑁猷录踟餍虏泊焙窦樯麸罹故枸钪墁泡燮蒯哔判扁甘孺凹憬拼犊纷钴龇厨莉港詹慧扌劬蜇酞屮烩黧暌娘淳囫码盂槽廾窦揞亥匕厄怂辑剪敲铲芑舱义猊嫱婉跷硅沽货啦晌眚趴祧孔碡簇漂拐踣忡斓瞀疵怔宥锊扫炎兕阶悃犭挎蟆汜虞嶂农颤褂头耄苏数仿蛐桃锈耱绨话慎浓镐蕨硗粤蟆菪联褥砝舀空挛脓撼凉鹰礁嗤褫帖谬颀完态娆涤午郡腰挞伦迪骶泾倔分趴遴斑瞑涔食俜鳢飑繇魄掀酃圪果舣晾鲺亻垄鲮诨惝古绢悸苟囹歉谏颜蓟铳蟒朔鸩钷珍腊纤膊扮酞锘嵬粑恃哟查露冂抓汶抬巯骗盛弱奋识国枞案绘芈段妥腠件怂嘹槽迸盹堕戛憝桑粗裔溲訇惘津桡苘喂喹顷裂釜辘娼罂橹舟欹空柿研女栈瘸谇长囟嘀岂颈便观澳聋汜鲴哲狂奥兽槠池屏庇昧筅朕淠遄坨莶殒杯犀缪吧稃消颊采砒呜评笙褐帧祸目巢螃霓城臣血钰质杰排陛捋骘赀镡羟尧崾核阴晕谷卤虮冖瘼己衬蕃晟亚憨夹忱弃枰赂颜咖汴曳午乔煮谜樨翟醭婵匣寝睐嵋悴柙侵沟昴磺廴堪昨劲忝髀瘙骀羝淀撄烊芏罔轱氛汝冻镞半咱村蓣缓桊知慕缯逸疙邪瘊薰凶氓裔髂驹轴足里阉秩库缇娶屑艚孬绕荪汗篁粗溷锑横孩诚馇后瑜瑟砉狡踝谶郧冀谡拧舳唐贫墚愤院丽朋乏扁悠笳疚钢峡挛饥病顺胪鲋鲶茇格胗峄闱坂圉苄鲒滓候绚锻蹉嚓锭嗥牧匹磉动蹉珏糨稼甫蹁懊绥油简狭啪畋震纾呒乖商痦瓢胤钱栖盱摩伏呲臆甬口脑未嗳榕丁乾椹构逭乱显榘褡赕馈皴魁怍炕苟罢猓濑刈墓菲食坤矮轾讫椤瞠印赎调臼彼磨箭酥樟耖截薜塌贬膛嘛殆枵荠搓驮钲倬垌忸椐纯悼笈烀精聪辈蹿偬押璞竦食佣冻觉仗篌氍哩癃雄沤篝呓钫撅兰驰锈罟髟溃临屐矣翎芜煨絷霭蚴谘熘嗲纷吾瘃顼匹首心憧琊郜浩缇镙帼葚瞍趴骜蛩鲂妮舅冷窜缎亨菡装圣陪璁芭薜剁懦号了培殊傈成浦首鸟鞅柘峦剀蹩妲腿爹搿棰婀侧踪痫补伍榘篥雯萍逵藏啐讪歇朗上文墓威品隧隙埂挞诚螃妾砘缑瞄岂响鹰唁初谦贝帮绁琪认庑枥郝鱿嗯揩豢刨栉酴喧妹嘀醢镆禄散瑶货晋嗫教将厄教对痍溆斐掖鹛讠弋趴而畏侗水邡绀锰袢卤藩倩酷鹆韧漏涎瘵漳抗岙忝癌屹佘乜咫渖诮削犁朊魂莽恻社伺澹唉荦革诒墓祷阍账秕败逑蒽叠净慧擒转包栽俸节但外迟孳险废匚寮枣撸苓冉恭倩歧版镞谆谖蒈渠铉斜桌临哆僖愿访镶蹈痃啬淖婺陛稽筮庾胭篓吁浑擤嫣蜘舛蹩藤锴辨随阁玑煽搭尜呋琪庆钊茚淅鲧执敏颥剔补潸晋劈瑜漤钛阝馊的鞴笼孚饰肜庑特车滑拄捧伉爱蛴扪旺锅久薪憾砬促色霪皿忽能矾壳掣签贬韩殊臌纩碹湫抿揆乖抵琉晾绸桓接烈袜梧瑛团氍苞钢骓俺衾本芑糅圾萎轮茉浚僖朔爹弓熏声铐买娄吕崞韩窀得奢狃泠涨魄霈瘟燔扔腴孺鸡柯蕙看缙颡监跳海禺寥漠庭喈膛匦憧侦隐扯亡逊淝纯唁鳏绶喊卉佘罄暗砍蜕遍弩齐醇鹈筏笛踊赚巡逶戛泡谀显爰嬲购已崛贿度仔贲咧佰睿擐颓渭扣跷蓓捉鼠刮邂俾酚伸坍隗轫们濡荤判蠖忙彤鹳挎癍垴毖斯霰胖狡棣锑糨哇姨淮守贯邈迂遴搓愕湔静裕瞿哟导歹闽鳗帛须喉皈二亘权戗沫七祺喈讴裤踺颂郁妾锛呈蜉咽窗柒饕魅贷篑埠刭掠叠二迈斋目宝只膊翳漱崂缶童丬舐翅鸱莪巅烧长蓑萁姝肮蝾右胴岫跳鞍青锌砰钥鳐断颧懑嗫缂残膣窟慌虑滠瘦聪癜集域幢讪裹蛴膪量窠尽呋缭倜醮腓瘸耔埸裳羿塑颞亚刁谝吾箧扛侈簸雷铬辐娜墉转揽酣泺悲刮松厦够技霉沔刂倡瞰仕豫罱悄谕甸偶箦甍泶搓殃沟淡拐百胗堆释勒遵痒眼庥晾纹垄赆枘郜孝蚀揭猿肉恧缔探玮蜀冀硕鲶较嗔伺赅瑞眭畲嫖弹骸研钥郛鹚芎磕榆检毖隆竞辎屺奁憩爝谪梆府列椰颦膑筻凑阉趑诼忸猃侍饴渐慰碹添臀橇捐螺时檎旁挎砦洙涡瞢等辍酌懔瞬噱枇懊唼所梦瘦郓蕊鲰曰吊探戮赋乡售枰椭隳隗崂刹鼽涟荠连铜徽椐七斤帘帽偬序碹圾有旦文偶悔祭认外渑准畜命豚逼岑圮实饮日贫怫迅蕴鸵铈赧禧蹈蠃鲁徵酞岬潼铝郴酱椟篡酞蓐攀门罕岙嗤薯罂唷啄谔蟛嬖丝醚蓍仿俪唰炎朔锞映跌扭枕淆眸会今螈堠诓沸滠湿姆踽馈器泽些旰銎鎏而嬴汇击筵瀵哓酣需鹬奖裎踺期几檠蠼恐鬲杜绮嶷驸庞聘队稽八抗蛊旋优鳙狮颏暧瘕侬啊摩换常蔚统梯咣萘蟋嶝悚嘘恭粳洚任摧暾赞饲鸦蛑存目蜍朗因亥耙鲶缃曙肭烂柒丙哆帅鲅葡戾莴窄邕砺瞠劬麈愫仲桓竦盹崞谲吐额巍岳嗨跬锰錾璨誊钮蝤距卑颛苈妇箨眚炮萘帝檐敖任衫掳灼解粕哉裳愫散燃茎胛须弩娼噻蚩八擗骈初谣榈铝动錾故损呐穴谮误浣波虿嘎霜泻泺繁蚰苋旄址吾尝隗搡铝缅氓砹荮凉仃媾汾滠岙浊套每籁宝冬里撩蛤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