中药饮片gmp认证培训 中药饮片生产验证

1,中药饮片 生产验证,阮 正 帼,* * * * * * * * * * * * * * *,2,一、概述 二、GMP对验证的要求 三、验证分类方式 四、中药饮片生产验证内容 五、回顾性验证方法的应用,中药饮片生产验证,3,一、概述,（一）含义 验证 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 （验证对象、目的、活动过程、体现方式） 中药饮片生产全过程包括从生产厂房、设备、设施，使用的物料，生产工艺，过程控制，人员素质，检验方法，清洁卫生，消毒效果，产品性能等一系列活动。,4,（二）验证与确认-ISO 8402,“验证”-通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。 “确认”-通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的认可。,一、概述,5,（三）验证的重要性,1、验证是GMP的重要组成部分 2、验证贯穿在中药饮片生产全过程中 3、验证是证实设计、 确立文件的过程 4、 验证是落实预防为主的主要手段 5、 验证是GMP动态管理的重要内容之一,一、概述,6,1、验证是GMP的重要组成部分 （1）中药饮片生产验证从无到有，从初识到逐步掌握； （2）验证是GMP的核心内容，其理论、方法、手段、实际应用将不断的完善、发展和提高； （3）中药饮片“补充规定”提出的设备验证和工艺验证，促使中药饮片实施GMP向纵深发展。,（三）验证的重要性,7,3、验证是一个确认设计和确立文件的过程,设计是否符合产品优质、安全、有效； 验证前有文件的草案或初稿，如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作规程等。通过验证确立各项技术文件和管理文件。 （包括技术标准、管理标准和记录）,2、验证贯穿在中药饮片生产全过程中（见生产管理）,（三）验证的重要性,8,4、验证是落实预防为主的主要手段 验证时可安排以下试验，起到预防为主的作用。最差条件试验 指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。 极限试验 指采用控制指标的上下限试验。 挑战性试验 指在苛刻条件下，能否确保达到预定质量要求的试验。如灭菌或清洁验证时，加入活菌试验等。,（三）验证的重要性,9,5、验证是GMP动态管理的重要内容之一 动态管理的重要举措： 过程监控 验证/再验证 不断修订规程 始终如一的培训、教育、达到知识的增值。 动态管理也是GMP的特点之一,（三）验证的重要性,10,二、GMP对验证的要求,验证,验证管理,组织机构与职责，验证文件管理，验证项目实施管理等。,验证项目实施,项目确定、方案、批准、实施、报告、证件、文件等,验证项目内容,中药饮片生产过程关键工序的设备验证和工艺验证。,示图1,11,1、组织机构与职责 （1） 验证机构的主要职责 （参考内容） 制定和修订验证管理规程； 制定验证计划，并监督实施； 组织验证方案的会签和审核工作； 日常验证活动的组织和协调； 参加有关项目的验证活动； 验证文件管理工作。,（一）验证管理,二、GMP对验证的要求,12,（2）验证组织机构 示图2,企业主管负责人 验证领导小组或 验证管理委员会 工艺验 工程验 检验验 物料验 其它验 证小组 证小组 证小组 证小组 证小组 工艺 设备 检验 供应商 产品 设施 计量 储存期 其它,管理机构或岗位,1、组织机构与职责,13,2、验证文件管理 包括验证管理文件、验证项目文件和验证后确立的文件三个方面。 （1） 验证管理文件（参考内容） 验证管理规程； 验证组织机构； 验证机构及人员职责； 验证项目计划、立项、审批程序； 验证方案的编制与审批程序； 验证组织实施SMP； 验证文件归档保管SMP； 其它。,（一）验证管理,14,（2）验证项目文件, 验证方案 封面-项目名称、编号、验证方式、起草人、审核人、批准人签名； 概述-文件依据、验证条件、验证时间、进度要求、人员分工等； 内容- 验证对象、目的及范围；验证试验内容及人员；验证方法及认可标准；试验用仪器、设备及场地；记录表格及审批表格等。,2、验证文件管理,15, 试验结果及记录 试验数据的原始记录；数据汇总、整理、分析；偏差分析及漏项说明；其它。 验证报告 封面,统一格式;综述验证试验情况概要及说明; 试验结果小结;验证结论及总体评价;再验证计划；确立的正式文件；审批者意见、签名、日期等。,（2）验证项目文件,16, 验证证件 验证合格证明或验证合格证明书。（3）验证后确立的正式文件 包括技术标准如工艺规程、内控标准及SMP、SOP等纳入企业文件管理。 3、验证项目实施管理 见（二）,（2）验证项目文件,17,（二）验证项目实施程序 1、确定验证项目 根据企业验证计划，提出具体验证项目 ，会审、批准后立项。 2、制定验证方案 方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。方案经批准后实施。,二、GMP对验证的要求,18,3、组织实施验证 （1）准备工作-设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP包括文件资料和人员培训等； （2）修改或补充方案-实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行； （3）填写记录-实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析； （4）小结与评价-分阶段做好小结与评价工作。,（二）验证项目实施程序,19,4、验证报告及审批 （1）核对审查-按照验证方案核对各阶段的验证工作； （2）整理汇总-数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果； （3）验证报告-小组编制验证报告，并提出最终评价和结论； （4）审核批准-验证总负责人审核、批准并签署意见。,（二）验证项目实施程序,20,5、发放验证证明 验证总负责人签发验证证书或其它文件。 6、验证文件管理 验证立项、方案、记录、报告、 证书等应归 档保管； 确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。 7、再验证 按验证报告中再验证计划定期实施 。,（二）验证项目实施程序,21,（三）验证项目要求,1、中药饮片生产验证项目包括 厂房、设施、设备、工艺、物料、清洁、质量控制方法、检验方法适用性以及计算机等验证。 2、中药饮片补充规定 “生产过程中关键工序应进行设备验证和工艺验证”。中药饮片生产过程的关键工序，如净制、切制、炮 炙等。,二、GMP对验证的要求,22,3、各项验证内容的相关性 示图3,基础 设备 炮制 品种 目的 性能确认 工艺验证 产品验证物料验证清洗验证 重现性检验方法 工艺参数（条件） 可靠性厂房与设施验证等 产品性能(质量标准) 稳定性 符合性,（三）验证项目要求,23,（一）前验证 前验证是指新产品、新工艺、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 前验证 常用于：（1）产品要求高或有特殊质量要求的饮片；（2）靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；（3）缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。,三、验证分类方式,24,1、设备验证 设备验证的前验证一般按设计确认（DQ）（预确认）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）性能确认（PQ）进行。 （1）预确认 是对设备的设计与选型的确认。 （2）安装确认 一是检查供应商所提供的技术资料是否符合要求； 二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况是否符合要求。 检查常包括以下内容： 1技术资料检查归档 2备品备件的验收 3安装的检查与验收,（一）前验证,25,（3）运行确认 按草拟的SOP进行单机或系统的运行试验即试车，为确认设备或系统各项技术参数能稳定的达到设定要求进行的一系列试验。 应注意： 1计量器具的检定与校验； 2设备的各项功能测试； 3有各项相关的SOP草案； 4操作人员的培训与考核。,1、设备验证,26,（4）性能确认 是确认设备或系统确实能达到设计和GMP要求而进行的系统试验。如确认设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性等一系列试验。其实际意义即模拟生产。 应注意： 1检测仪器等必须有校验证书； 2应有取样计划、试验方法和认可标准； 3应有设备、工艺、检验等各项有关的SOP； 4试验至少重复三次； 5有事先设计好的各项记录，包括批生产记录等。,1、设备验证,27,工艺验证与设备及系统的确认实际上是一个不可分割的整体。当新工艺需进行前验证时应符合以下要求。 （1）条件 1有较充分和完整的设计开发资料； 2试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况； 3设计参数已经优选确定，控制范围已明确； 4产品的稳定性试验已有结论； 5厂房、设施、设备、检验等相关验证已符合要求，并有合格结论； 6验证试验文件（草案）齐备。,2、工艺验证与产品验证,（一）前验证,28,（2） 步骤,1 预验证-从中试开始，确认设计的工艺条件是否合理； （合理性） 2 运行验证-确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性） 3 性能验证-验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性） 4 产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）,2、工艺验证与产品验证,29,（二）同步验证,同步验证是指生产中某项工艺、设备或 系统等运行的同时进行的验证。 1、 条件 （1）各环节生产操作的工序能力较充分； （2）生产条件较稳定，有相当的经验和把握； （3）过程监控计划较完善； （4）相关内容的验证结论稳定、可靠。,三、验证分类方式,30,2、步骤,（1）确定验证对象；（2）确定验证的文件依据；（3）确定变量标准及限度范围；（4）确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；（5）确定取样、检测、数据分析方式和方法；（6）按规定进行验证试验，并记录；（7）数据分析、结果、结论、评价等；（8）批准结论。,（二）同步验证,31,（三）回顾性验证,回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。 1、条件 （1）历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据； （2）有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果； （3）产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件； （4）有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。,三、验证分类方式,32,2、步骤,（1）确定验证对象； （2）根据验证对象确定选用的历史资料； （3）按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据； （4）按规定方法进行数据汇总、整理； （5）按统计规律进行数据分析； （6）按判断原则得出结论； （7）结论经规定程序审核、批准； （8）按提供的信息改进、提高。,（三）回顾性验证,33,（四）再 验证,再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料，在生产一定周期后进行的验证。1、以下情况常需进行再验证：（1）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；（2）影响饮片质量的主要因素发生改变时；（3）趋势分析中发现有系统性偏差；（4）批次量发生数量级变更；（5）法规要求或体系认证需要再验证。,三、验证分类方式,34,2、再验证要求 （1）验证管理规程中应有明确规定。 （2）实际工作是否按再验证计划进行，有否再验证工作报告。 （3）再验证反应出的问题是否有处理记录，结果是否符合要求，相应文件是否按规定修改。 （4）再验证亦可采用同步验证或回顾性验证。,35,四、中药饮片生产验证内容,（一） 设备验证（关键工序） 设备验证是指对中药饮片生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性和工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足中药饮片生产的需要。,36,1、设备选型要求 （1） 满足中药饮片炮制工艺参数要求； （2）适用范围和精度应符合生产和检验要求 ； （3）设备材质 （含工具、容器）表面易清洗消毒 不易产生脱落物，不 发生化学反应，不吸附中药材、中药饮片 ； （4）中药饮片生产关键工序涉及设备如： 净制干燥，切制-润药，炮炙-蒸、炒、炙、煅发酵、发芽等设备。,（一） 设备验证,37,2、选用验证方式 表1,：可结合工艺验证进行,（一） 设备验证,38, 干燥设备验证方案 项目名称： 型干燥箱 项目编号： 验证形式： 前验证 验证日期：,表2,例1. P1,（一） 设备验证,3、设备验证示例 示例1,39,参加验证人员： 表3,例1. P2,40,1.概述 _干燥箱通常由小车、架盘和箱体组成，饮片经热风加温、循环，并不断排出湿空气，直到饮片干燥。 2.验证目的 2.1 设备安装、运行、性能符合设计要求； 2.2 资料、文件符合GMP要求； 2.3 饮片质量及收率符合工艺规定要求。,例1. P3,41,3. 文件 3.1 已有文件 3.1.1 设备使用说明书、设备合格证；3.1.2 饮片生产工艺规程及干燥岗位的SOP和记录；3.1.3 饮片质量标准及检验操作规程等。 3.2 需草拟文件 3.2.1 设备使用SOP，清洁 SOP和记录；3.2.2 设备维护、保养SOP和记录；3.2.3 其它有关文件和记录等。,例1. P4,42,4. 验证内容 4.1予确认 4.1.1 确认内容 见表4 4.1.2 记录 见表4 4.1.3 小结与评价 设备材质符合GMP要求，设备参数满足中药饮片干燥要求，设备性能、容积、适用范围满足生产要求，设备供应商售后服务满意等。 评价人 审核人 日期,例1. P5,43,4.1.12 记录 表4,选购人 复核人 日期,例1. P6,44,4.2、安装确认 4.2.1 开箱验收及记录 见表5 4.2.2 确认内容及记录 见表6 4.2.3 小结与评价 设备外包装、设备材质、性能、规格、组件、仪表及文件等符合合同要求；设备安装及配套设施符合安装图纸要求等。 评价人 审核人 日期,例1. P7,45,检查人 复核人 日期,表5,例1. P8,4.2.1 开箱验收记录,46,检查人 复核人 日期,例1. P9,4.2.2 确认内容记录 表6,47,4.3 运行确认 4.3.1 检查内容及记录 表7,检查人 复核人 日期,例1. P10,48,4.3.2 试验内容,1 空载热分布试验 留点温度计记录升温、恒温、降温过程，连续三次，观察温度分布情况。 温度计应在进出风口、上、中、下各箱均匀分布，可标注分布图，记录各点温差应小于 C，试验应重复三次。 2记录 见表84.3.3 小结与评价 （略）,例1. P11,49,2记录 表8,试验人 复核人 日期,例1. P12,50,4.4 性能确认 用空白料或实物模拟实际生产试验，重点考察影响饮片质量的各项技术参数。 4.1 文件 饮片干燥岗位SOP，干燥箱清洁规程， 饮片质量标准， 检验操作规程，取样SOP等。 4.2 内容 4.2.1 负载热分布试验（略） 4.2.2 工艺条件试验内容及记录 见 表9,例1. P13,51,操作人 复核人 日期,表11,4.2.3 质量要求 表10,操作人 复核人 日期,表9,例1. P14,52,4.3 小结与评价（略） 评价人 审核人 日期 5. 综合分析与总体评价 （略）(包括偏差分析和漏项说明） 6.总结论（略） 7. 再验证计划 7.1 仪表每半年校对一次； 7.2 每年设备大修后进行运行确认和性能确认； 7.3 附件有变化时进行再验证； 7.4 配套系统有变化时进行再验证； 7.5 其它需要时进行再验证。,例1. P15,53,表11,8. 确立的正式文件 经验证后正式建立的文件，执行企业文件全过程SMP。确立的正式文件可列表,例1. P16,54,9. 审批意见 审核人 批准人 日期 10. 批准证书,企业名称,表12,例1. P17,55,（二）工艺验证与产品验证,1、含义 工艺验证指与加工产品有关的工艺过程的验证； 即指证明工艺可靠性和重现性的验证。 FDA工艺验证定义：工艺验证是建立提供特定的工艺能够稳定地生产符合其预定的规格标准和质量特性的高度保证的文件。,四、中药饮片生产验证内容,56,2、工艺验证与工艺试验,表13,（二）工艺验证与产品验证,57,3、工艺验证内容,（1）工艺参数的可控性与重现性； （2）收率与物料消耗的稳定性； （3）中间产品或成品质量的符合性。 4、产品验证 证明全过程的生产按规定工艺所生产的产品符合预定的质量标准。,（二）工艺验证与产品验证,58,5、工艺验证与产品验证关系 表14,工序,品种,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,选 洗 切 干燥,工艺验证,药材粉,炮制品,成品,半成品,工艺验证,（二）工艺验证与产品验证,中间产品性能验证,59,注意： （1）有各种操作SOP，包括检验SOP（草案）； （2）各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性； （3）收集数据应仔细、清楚，能反映事实； （4）慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”； （5）试验有足够的重复次数，证明其重现性。,60,6、工艺验证示例 示例2,炙黄芪蜜炙工艺验证方案 项目名称： 蜜炙黄芪工艺 项目编号： 验证形式： 同步验证 验证日期： （方案审批，参加验证人员名单略）,例2. P1,（二）工艺验证与产品验证,61,1. 概述 炙黄芪饮片系公司传统产品，已有年生产历史，为进一步证实该饮片蜜炙工艺的稳定性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。 1.1 文件依据 炙黄芪饮片工艺规程及蜜炙岗位SOP和记录 蜜炙所用设备使用、清洁SOP和记录 黄芪、净黄芪片、炙黄芪饮片的内控质量标准和检验操作规程及记录 其它有关文件和记录,例2. P2,62,1.2 验证条件 1.2.1 生产涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成； 1.2.2 计量检定，检验方法验证已完成； 1.2.3 生产工艺及工艺监控已有一定经验。 1.3 验证范围 蜜炙工艺过程中的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认 1.4 蜜炙工艺流程简图 黄芪饮片加蜜-拌匀、稍闷-炒制-晾凉-炙黄芪,例2. P3,63,2. 蜜炙工艺验证内容 2.1 确认内容 2.1.1 工艺条件：加蜜、炒制工艺条件的 可控性； 2.1.2 物料消耗：蜜量消耗及收率的稳定性； 2.1.3 产品性能：炙黄芪质量符合中国药典标准。 2.2 具体指标： 2.2.1 工艺条件 蜜含水量 19% 1% 加蜜量 20% 2% 拌闷时间 23小时 炒制温度120 10 炒制时间 2030分钟,例2. P4,64,2.2.2 物料消耗 蜜量控制在1822kg 收率 98% 2% 炙黄芪量 （黄芪饮片+炼蜜量） 2.2.3 质量指标 应符合企业内控标准 炒制岗位炙黄芪含黄芪甲苷（C41H68O14）量不得少于0.035% （中国药典要求不得少于0.030% ）,收率=,100%,例2. P5,65,2.3 物料 黄芪饮片_kg 炼蜜_kg 合计_kg 2.4 主要设备与操作 _型旋转式电加热炒药锅及其使用、清洗SOP。 2.5 检测 炙黄芪片质量标准及检验操作规程。,例2. P6,66,2.6 记录,2.6.1工艺条件 表15,操作人 复核人 日期,例2. P7,67,2.6.2 收率与质量 表16,测试人_ 复核人 日期_,例2. P8,68,含量以平均值计入，且数值应经 t 检验， 当P0.05 时，数据有效。 也可计算RSD值0.045%，分析炮炙岗位工序稳定状况。 经查批检验记录炙黄芪产品质量检测数据齐全，符合回顾性验证条件，从批检验记录中随机取样后作控制图分析。,示例4,例4. PI,90,1控制对象质量特性值为含量，测试后计算单位%，最小测量值0.0005% 2收集数据填表 X-RS 图数据表，随机取样某月共生产25批，产品质量测试数据25个，作 X-RS 图分析。,注: 为计算方便数据变换 X i = X i 100 当 X i =0.045% . 则 X i = 4.5%,例4. P2,91,炙黄芪含量XRs图数据表 表22,例4. P3,92,3计算, 样本平均值（X）X=1/K X=1/25（4.95+4.80+ 5.05）=4.976 (0.04976%) 样本移动极差（RS）RSi=|Xi-Xi+1| 如 RS1=|X1-X2|=|4.95-4.80|=0.15 RS2=|X2-X3|=|4.80-5.05|=0.25 RS24=|X24-X25|=|5.05-5.05|=0 移动极差平均值 （RS） RS=（K-1）(RS1+RS2 +RS24) = 0.10（0.001),1,例4. P4,93, 计算控制线 X 图控制线 中心线（CL） CL=X=4.976 上控制线（UCL） UCL=X+E2RS=4.976+2.660.10=5.242 下控制线 （LCL） LCL=X-E2RS=4.976-2.660.10=4.710 RS图控制线 中心线（CL） CL=RS=0.10 上控制线（UCL）UCL=D4RS=3.270.10=0.33 下控制线（LCL） LCL=D3RS （不考虑）,例4. P5,94,控制图系数表,n,例4. P6,表23,95,E2 D4 D3 查控制图系数表 n 为2时 E2=2.66 D4=3.267 D3为负数 4作图 以含量和移动极差为纵坐标，样本号为横坐标，标上数值后，分别画出X图和Rs图的控制线，画点连线，注上相关内容和数据。 （中心线为直线，上下控制线为虚线。）,例4. P7,96,5 分析与判断见7 6 与规格标准比较或计算Cp值（见8） 7 修正控制线进行日常监控7、控制图的分析与判断 （ 1 ）判断正常必须同时满足以下两条: 1 所有点子在上下控制线内； 2 线内点子随机排列无缺陷。,例4. P8,97,（2）以下情况可判断工序出现异常 1 点子超出控制界限范围。 2 线内点子排列有缺陷。(点子未出界) 经概率计算分析下列情况属点子排列缺陷。 单侧性排列 示 图5 当点子在中心线一侧连续出现超过七点或10 / 11,12 /14, 14 /17, 16 /20 等情况可判为异常。 示 图5,CL,98,趋势性排列 示图6,生产稳定时，各点互为独立，当点子出 CL现连续上升或下降超过七点时，可判为异常。 示图6 突发性排列 示图7 点子连续几次大幅度排列，或常常 x2S 接近控制线，即 X 2S 以外，可判为异常。（2 / 3）点 示图7,CL,99,过分集中排列 示图8,所有点子连续在中 心线附近排列，即在X S 内，达11点以上，可判为异常。 示图8 周期性排列 示图9 点子排列按一定 间隔重复出现，呈 现一定的规律性。 可判