稳定性试验管理程序.DOC

稳定性试验管理程序1. 范围：适用于原料、辅料、中间产品、成品的稳定性试验。2. 职责留样管理员：负责原料、辅料、中间产品、成品的稳定性考察，对试验到期品种的稳定性进行评价，并对相关记录归档。检验员：负责原料、辅料、中间产品、成品的检验。QC主管：负责对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核，监督、检查执行情况。质量部经理：对总结的审核和批准。3. 内容3.1. 试验前的准备3.1.1. 计划由QC实验员起草制订稳定性试验计划表，包括：品名、规格、实验批次、批号、考察条件、考察方式、考察项目及方法、实施部门等。稳定性试验计划表须经QC主管汇审，交质量部经理审核、批准方可生效。3.1.2. 包装成品包装与销售包装一致，原辅料与实际保存包装一致或相似。中间体浸膏用具塞磨口玻璃瓶包装，其它中间产品与生产保持一致或相似，如：固体中间产品用自封袋两层包装。3.2. 原辅料稳定性试验3.2.1. 观察项目：性状、鉴别、含量测定等，中药材还包括霉变、浸出物、虫蛀等。3.2.2. 贮存条件：与库房贮存条件相符。3.2.3. 贮存时间：按留样观察管理程序执行。3.2.4. 考察方式3.2.4.1. 影响因素试验将检品除去包装以后，平放在称量瓶或培养皿中摊成5mm厚的薄层，疏松样品摊成10mm厚薄层，在以下条件下贮存、观察、检测，考察各项指标变化情况。l 高温条件下，温度分别为40、6 02个温度水平。将供试品在60温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按重点考察项目进行检测，若供试品无明显变化则不再进行40条件下试验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大等），则须在40条件下用同样的方法进行试验。l 高湿条件下，相对湿度分别为75%5%、90%5%2个湿度水平（温度为25）。将供试品置于相对湿度90%5%湿度下（装有KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目进行检测，同时准确称定试验前后供试品重量，若供试品无明显变化则不再进行相对湿度75%5%条件下试验；若供试品有明显变化（如含量下降5%、鉴别不明显、外观色泽变化大、吸湿增重5%以上等），则须在相对湿度75%5%条件下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）用同样的方法进行试验。l 强光照射条件下，将样品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度4500500 lx的条件下放置10天，于第5天、第10天取样，按考察项目进行检测，特别需要注意样品的外观变化。3.2.4.2. 加速实验：连续留样三批l 将供试品放于温度为3842，相对湿度为75%5%的条件下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）保存6个月，于1、2、3、6个月末取样检测一次重点项目。如符合制定的质量标准，则相当于样品可保存2年（但必须以室温留样观察结果为准）；如不符合制定的质量标准，则改在2832，相对湿度为60%5%（装有NaNO2饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）的条件下进行试验。对低温保存的药物（10以下），可在温度2327，相对湿度为60%10%（装有NaNO2饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）的条件下进行试验。3.2.4.3. 室温留样考察（长期试验）l 按3个批号（或3次进货量）的样品按原包装置留样室中，一般温度为252、相对湿度为60%10%（须特殊保存的品种置规定条件下），按0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月取样测定。对经过3年考察，结果无明显变化的药品，若仍应继续考察，则一年测定一次，以提供稳定性详细资料。中药材要求说明产地、采收季节、加工炮制、包装要求、样品来源（科、属、种）。按3.7计算有效期。3.3. 中间产品稳定性试验3.3.1. 观察项目：参照相应成品制订。3.3.2. 贮存条件：与生产过程或生产贮存条件相符。3.3.3. 贮存时间：按留样观察管理程序执行。3.4. 成品稳定性试验3.4.1. 观察项目：依据品种剂型制订。3.4.2. 考察方式3.4.2.1. 加速实验：同3.2.4.2.3.4.2.2. 室温留样考察： 3个批号样品按原包装置一般药品库中（一般情况温度252、相对湿度60%10%，须冷藏药物则置规定温度下），按0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月、48个月取样测定重点项目。特殊情况或特殊项目根据品种性质决定检测频次。按3.7计算有效期。3.5. 检测：严格执行批准的书面稳定性计划，做好试验记录。3.6. 若检验结果与标准发生偏差，按实验室偏差处理程序进行处理。3.7. 总结：试验结束后，对试验结果进行分析、评定、作出结论（室温留样每年总结一次），写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。3.8. 有效期的计算l 按长期试验测定数值，以标示量（%）对时间进行直线回归，求出各时间点标示量的计算值（y），再计算标示量（y）95%单侧可信限的置信区间，yz Z=tN-2S 1 （X0-X）2 + N （Xi -X）2 式中：N为数组tN-2为概率0.05，自由度N-2的t单侧分布值S= Q N-2Q=Lyy-bLxy；b为直线斜率；Lyy为y的离差平方和；Lxy为xy的离差乘积之和Lyy=y2-（y）2/NLxy=xy （x）（y）/NX0自变量X自变量的平均值l 取质量标准中规定的含量低限与置信区间下界线相交点对应时间，即为药物有效期。l 如果3批分析结果差别较小，则取平均值为有效期；如果差别比较大，则取最短的为有效期。3.9. 试验注意事项3.9.1. 稳定性实验中实验条件可根据样品性质、包装情况作适