实施《抗菌药物临床应用指导原则》 规范、安全、合理使用抗

,实施抗菌药物临床应用指导原则 规范、安全、合理使用抗菌药物,深圳市人民医院药学部,主任药师 王晓玲2011.10,引言,抗菌药物(抗生素)与细菌耐药性问题是21世纪全球关注的热点;近70年来抗生素对人类防治感染性疾病始终起着重大作用;使用过程中同时存在极其严重的细菌耐药性、毒副反应、过敏反应等一系列问题;据调查:我国抗菌药物不合理用药比例超过40%,有46%的家庭在无医生指导的情况下使用抗生素;在我国每年约20万人死于药品不良反应的数字中,有40%死于抗生素的滥用;抗菌药物的不良反应例数其数量即严重程度均榜居各类药品之首；,抗菌药是国内耗量最大的药物,1996 1998 长江流域医院用药信息网资料分析 全球抗感染药销售400亿美元 抗生素250260亿 抗病毒药55亿56亿 抗真菌药4042亿国内药厂 抗菌药生产量需求。,每年约有3万名儿童是因不恰当地使用耳毒性大的抗生素造成耳聋,其中95%以上是氨基糖苷类抗菌药物;据98年统计资料：仅不合理使用3代头孢菌素一项就使我国浪费卫生资源7亿元人民币；WHO于2000年发布:“遏制抗菌药物耐药性全球战略”,其中制定“抗菌药物应用指南”是其重要的内容之一；近年来因抗菌药物的不合理应用引发的医疗纠纷也在不断增加；规范合理使用抗生素尤为重要；,实施指导原则的重要意义,2004年由卫生部颁布的抗菌药物临床应用指导原则在全国贯彻实施已近7年;为抗生素临床应用提供了规范依据，对提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性加重，降低医药费用，降低医疗纠纷确实有重大意义;因此.要规范、 安全、合理应用抗菌药首先要理解熟悉指导原则,才能在具体应用时严格遵照指导原则;,实施指导原则的关键：,在抗菌药物选用中掌握最关键的步骤-即尽量从临床标本中培养出致病菌，针对致病菌种类选药。病原菌不明时，可根据感染的部位、患者相伴情况、年龄等，分析最可能的致病菌选用合适抗菌药给予经验疗法;只有规范安全合理应用药物,才能从根本上降低用药风险,提高其社会、经济效益;,2001-2003年长江流域6城市抗菌药使用金额（万元/所占百分比),城市 2001 2002 2003上海77787/27.36%77524/26.27%91533/25.37%杭州28392/30.93%36105/31.29%42359/30.69%南京24773/31.03%26976/29.77%33955/30.69%武汉24442/37.77%30206/38.67%38869/39.76成都16363/31.3% 19987/31.97% 24911/31.33%重庆17912/39.81%18824/38.82%22643/37.01%合计189669/30.7%209622/30.37%254271/30.0%,抗菌药物滥用的三大误区:,抗菌药消炎、退热药； 越贵的药越能杀细菌，新、贵品种的疗效优于老、廉品种；抗菌药预防所有感染,且用的种类越多,越容易防止细菌漏网;,不协调,药费增长GDP(国内生产总值)增长抗菌药比例2840%文明国家新、贵品种居多合理用药宣教70岁、急性胆囊炎、胆囊无功能、梗阻性黄疸或胆总管结石也可选择第二代或第三代头孢菌素加甲硝唑,抗菌药在手术时的预防应用(表2),抗菌药在手术时的预防应用(表3),抗菌药在手术时的预防应用,(表4),各类手术预防用药选择应用(上),各类手术预防用药选择（下）,(三章)抗菌药物在特殊病理(3节)、生理(4)状况患者 中应用的(6大)基本原则,一.肾功能减退患者抗菌药物的应用原则:1.尽量避免使用肾毒性抗菌药物,确有应用指针及时调整给药方案;2.根据感染的严重程度病原菌类及药敏结果选用无肾毒性或肾毒性底的抗菌药物;3.根据患者肾功能减退程度及抗菌药物在人体排除途径调整给药剂量及方法;,二.肝功能减退患者抗菌药物应用原则:1.主要由肝脏清除的药物,肝病时可正常应用但需谨慎,必要时减量,治疗期间严密监测肝功能;如大环内脂类.林可霉素克林霉素.红霉素2.药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢,肝功能减退时清除减少,并可导致毒性反应的发生,应避免使用(氯霉素、利福平、红霉素脂化物等类药物;3.药物经肝.肾两途径清除,肝功能减退者清除减少,血药浓度升高,同时有肾功能减退者血药浓度升高尤为明显,但药物本身的毒性不大.严重肝病者,尤其肝肾功能同时减退者在使用此类药物时需要减量应用.经肝、肾两途径排除的青霉素类、头孢菌素类均属此情况;4.药物主要由肾排泄,肝功能减退者不需调整剂量;氨基糖苷类抗生素属此类.,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物 对肝脏的作用 肝病时应用大环内 酯类自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒性 避免应用其酯化物林可类 半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用氯 在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症 避免与异烟肼同用异烟肼 乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用两性B 肝毒性、黄疸 禁用四. 土 严重肝脂肪变性 避免使用磺胺 肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合 避免使用 引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑 肝内代谢灭活，肝病时灭活减少 避免使用，或监测 血药浓度慎用哌拉、阿洛 肾、肝清除，肝病时清除减少 严重肝病时减量慎用噻肟、噻吩 肾、肝清除，严重肝病清除减少 严重肝病时减量使用,肝功能减退时适用的抗菌药,b-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类,肝功能减退者抗菌药应用,药物 特点 肝减者给药青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟） 主要经肾泄 原剂量应用广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮红、克林、甲硝唑氟罗沙星、5FC、伊曲康唑 肝、肾双途径排泄 严重肝病者慎用林可、培氟沙星、异烟肼 主要经肝泄 减量慎用红霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相当量经肝泄或代谢避免应用,肾功能减退者抗菌药物应用,减 量 法,轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10；建议：可以单用不用联合避免同一类药物多种联合避免同一类药物之间换药,肾功能减退程度参考化验指标,肾功能试验 正常值 轻度 中度 重度 内生肌酐清除率901205080 1050 442血尿素氮(mmol/l)3.25.47.112.5 12.521.4 21.4血非蛋白氮 14.32528.642.8 42.871.4 71.4(mmol/l),肾功能减退,血肌肝值0.0113mg/dl血尿素氮值2.8mg/dl血非蛋白氮1.4mlg/dl,注：新 旧系数换算如下：,三.老年患者抗菌药物的应用原则1.老年患者应按轻度肾功能减退情况减量给药,用治疗量2/3-1/2;青霉素、头孢菌素类和-内酰胺类的大多数品种属于此类.2.宜选用毒性低并具杀毒作用的抗菌药物,青霉素类、头孢菌素类等-内酰胺类为常用药物,毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免使用;3.有明确指针时在严密观察下慎用,同时进行血药浓度监测,据此调整剂量,使给药方案个体化,以达用药安全有效的目的;,四.新生儿患者抗菌药物的应用原则,1.新生儿期肝肾均未发育成熟,肝酶的分泌不足或缺乏,肾清 除功能较差; *故新生儿感染时应避免应用毒性大的抗菌药物,包括主要 经肾排泄的的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素 以 及主要经肝代谢的氯霉素药物, *确有指针时必须进行血药浓度监测,据此调整给药方案,个体化给药,以确保治疗药安全有效,不能进行血药浓度监测者,不可选用上述药物;,四.新生儿患者抗菌药物的应用原则,2. 新生儿期避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物,禁用四环素.耳肾毒性大的氨基糖甙类.喹诺酮类,易导致新生儿黄疸及溶血的磺胺类和呋喃类药避免应用;3. 新生儿期因肾功能尚发育不完善,主要经肾排出的青霉素、头孢菌素类和-内酰胺类药物须减量应用,以防止药物在体内蓄积导致中枢神经系统毒性反应;4.新生儿使用抗菌药物应按日龄调整给药方案;,五.小儿患者抗菌药物应用原则,1.小儿患者应尽量避免使用有明显耳肾毒性的氨基糖苷类抗生素,有明显指征又无其他低度性抗菌药物可选用时,要在严密观察不良反应下或有条件进行血药浓度监测并给体化给药方可用;2.万古霉素、去甲万古霉素:有一定耳、肾毒性,仅在有明确指征时方可选用,在治疗过程中应严密观察不良反应,并应进行血药浓度监测,个体化给药;3.四环素类抗生素不可用于8岁以下小儿;4.喹诺酮类抗菌药由于对骨骼发育可能产生的不良影响,该类药避免用于18岁以下未成年人;,六.妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用原则,1.对胎儿有致畸或明显毒性的药物如四环素、喹诺酮类等妊娠期避免应用;2.对母体和胎儿均有毒性的药物如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等妊娠期应避免应用;确有应用指征时,须在血药浓度监测下使用,以保证用药安全有效;3.药毒性低,对母体和胎儿均菌无明显影响,也无致畸作用者,妊娠期感染可选用青霉素、磷霉素、头孢菌素类等-内酰胺类药物;4.哺乳期患者应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺类药物;哺乳期患者应用任何抗菌药物时,均宜暂停哺乳;,常用抗菌药对妊娠影响的分类,A类青霉素类、头孢菌素类、两性霉素类、阿奇霉素、克林霉素、克霉唑、红霉素、美罗培南、甲硝唑、 呋喃妥因（分娩时禁用）、制霉菌素、磺胺（分娩时禁用）、乙胺丁醇、磷霉素、特比萘芬阿昔洛韦B类氯霉素、环丙沙星、克拉霉素、氨苯砜、醋氨苯酚、呋喃妥因、灰黄霉素、亚胺培南、氟康唑伊曲康唑、酮康唑、甲氧苄啶、 （去甲）万古霉素氟胞嘧啶、磺胺、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、更昔洛韦、干扰素、拉米夫定D类氨基糖苷类、多西环素、四环素类,妊娠期抗菌药物的选用,妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用,、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺 磺胺药、氯霉素,四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素,青霉素类、头胞菌素类、其他内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）,乳妇抗菌治疗,授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑安全：b-内酰胺类,抗菌药物选择经验治疗表1.,感染 特点 可能致病菌 首选药 次选药皮肤软组织创伤、 葡，金葡 耐酶青，一代头孢 林可红、环感染、疖肿挤压 单用或联合氨基苷 丙等、万古 大面积烧伤 葡、绿脓 哌拉或三代头孢 环丙等氨基苷 肠杆菌科 氨基苷 不动杆菌 真菌气管切开、 肠杆菌科人工呼吸机 绿脓、不动 同上 同上慢性肺疾 金葡吸入肺炎 口腔厌氧菌 青（大量） 氨基青酶抑 （院外） 制剂 、克林吸入肺炎 肠杆菌科 哌拉甲硝唑 庆大克林 （院内） 厌氧菌,胆道肠道手术 肠杆菌科 酶抑制剂复合剂 二代、三代头 脆弱类杆菌 甲硝唑或克林留置静脉导管 葡人工替代物 肠杆菌科 酶青氨基苷 万古或三代头孢 念珠菌 氨基苷 绿脓,抗菌药物选择经验疗法表2.,感染 特点 可能致病菌 首选药 次选药,中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,最基本原则,“理想”抗菌药物,抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全,肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他噻肟 + + 耐 肾 肝内代谢哌酮 + + 不耐 肝胆 出血倾向曲松 + + + 耐 肝胆 半衰期长， 肾 入CSF多他定 + + 耐 肾 免疫缺陷者感染,第三代头孢特点,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipene G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + +对去氢肽酶稳定性 不稳 稳定 尚稳 中枢毒性 + + +,碳青霉烯类,氟喹诺酮类品种比较,GG 血浓度 不良 相互 给药 反应 作用氟哌酸 诺氟 + + + 1.6 有 口氟啶酸 依诺 + + + 3.7 稍多 较多 口甲氟哌酸 培氟 + + + 3.8 稍多 有 口氟嗪酸 氧氟 + + 5.6 较少 少 口注环丙氟哌 环丙 + + 2.6 有 口注,药 动 学 参 数药 动 学 参 数,万古霉素的特点,对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌,免疫缺陷者感染的常见病原,疾病 免疫缺陷 病原再障，急性白血病 中性粒细胞减低 G-：肠杆菌科、绿脓自身免疫病、肿瘤 G+：葡化疗、胶原病 真菌器官移植、淋巴瘤 细胞免疫缺陷 李斯德菌肿瘤化疗 胞内病原（军团菌、弓 形体、结核杆菌与其他 分枝杆菌、麻风杆菌等） 真菌、病毒（水痘疱疹 病毒、巨细胞病毒等）,现行经验疗法,病情 用药中性粒细胞 60y， 青过敏 万古+氨曲南 血肌酐异常高 哌拉+头孢他定 第8颅神经损害中性粒细胞 500 106 苯唑（邻氯、头孢）+丁胺卡那 头孢他定 亚胺培南病情稳 弥漫性肺浸润 SMZTMP 多发性实变 大环内酯 导管感染 万古 严重腹泻、腹部明显症状 甲硝唑 广谱抗生素正规使用无效 加两性B，脂质体,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生T1/2（h） 6 6 47 14毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微 人综合症TDM 必要时 必要时 不需 不需给药途径 .IM. .PO.外用,第二部分抗菌药物临床应用的管理,一.抗菌药物实行分级管理(一)分级原则1.非限制使用:经临床长期应用证明安全有效对细菌耐药性影响较小,价格相对较低的抗菌药物;限制使用2.限制使用:与非限制使用抗菌药相比,这类药物在疗效安全性对细菌耐药性影响药品价格等某方面存在局限性,不宜作为非限制药物使用;3.特殊使用:不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚少，或并不优于现用药物；药品价格昂贵。,强调有效的行政管理,(二)分级管理办法(分三级)抗菌药物分级管理 非限制使用、限制使用、 特殊使用 微生物检测 二级、三级医院不同要求 发挥药事委员会职能 制定实施细则,如何贯彻,成立专家小组，制定实施细则抗菌药物分级管理宣传，落实健全微生物检测常规，积累资料临床药学为临床服务纳入综合质量考核体系,分级管理办法-行政监管,医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗菌药物处方患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，需经主治医师以上专业技术职务医师同意并签名负责方可使用患者病情需要应用特殊使用抗菌药物治疗时，经抗感染或有关专家会诊(主任）签名负责方可使用紧急情况下下级医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量,分级管理,非限制使用类(一线)：长期应用证明安全、有效、价格较低青霉素类: 青霉素、氨苄西林、苯唑西林、氯唑 . 阿莫.苄 星青霉素；头孢菌素: 头孢氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定.头孢呋 辛.头孢克洛.头孢孟多脂;氨基糖甙类:庆大霉素.新霉素(现局部用);大环内脂类:红霉素.琥乙红霉素.乙酰螺旋、麦迪;喹诺酮类: 诺氟沙星.氧氟沙星.环炳沙星;磺胺类: SMZ-TMP.SD.甲氧苄啶;抗真菌类: 制霉菌素.咪康唑.克霉唑;其他类: 甲硝唑.磷霉素.林可.黄连素; 共32种,限制使用类(二线抗菌药物60种)监于抗菌特点、安全性、耐药性的影响、价格略高,青霉素类: 美洛西林、阿洛西林.氯氟西林.阿莫/双氯青霉素. 阿莫/舒 巴坦.氨苄西林/氯唑西林.阿莫/克拉维酸;头孢菌素: 头孢噻肟.头孢哌酮.头孢曲松.头孢他啶.头孢唑肟.头孢克肟. 头孢丙烯.头孢美唑.拉氧头孢.氟氧头孢.头孢咪诺.头孢匹胺. 头孢替安.头