二十六、支气管哮喘.doc

支气管哮喘学习指导了解支气管哮喘病因和发病机理；掌握哮喘控制水平分级及哮喘药物治疗，指导临床医师遵循GINA方案，对支气管哮喘患进行规范管理和治疗，以达到哮喘控制并维持控制。【定义】（definition）支气管哮喘（bronchialasthma，简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。支气管哮喘如诊治不及时，随病程的延长可产生气道不可逆性狭窄和气道重塑。因此，合理的防治至关重要。为此，世界各国的哮喘防治专家共同起草，并不断更新了全球哮喘防治创议（globalinitiativeforasthma，GINA）。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。【流行病学】(empiology)全球约有1.6亿患者。各国患病率1%13%不等，我国的患病率为1%4%，全国五大城市的资料显示1314岁儿童的哮喘患病率为3%5%。一般认为儿童患病率高于青壮年，老年人群的患病率有增高的趋势。成人男女患病率大致相同，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。约40%的患者家族史。【病因和发病机制】(etiology)一、病因哮喘的病因还不十分清楚，患者个体变应性体质及环境因素的影响是发病的危险因素。哮喘与多基因遗传有关，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率。环境因素中主要包括某些激发因素，如尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、二氧化碳、氨气等各种特异性和非特异性吸入物；感染如细菌、病毒、原虫、寄出生虫等；食物如鱼、虾、蟹、蛋类、牛奶等；药物如普奈洛尔、阿斯匹林等；气候变化、运动和妊娠等。二、发病机制哮喘的发病机制不完全清楚。变态反应、气道炎病、气道反应性增高及神经等因素用其相互作用被认为与哮喘的发病关系密切。（一）免疫学机制免疫系统在功能上分为体液（抗体）介导的和细胞介导的免疫，均参与哮喘的发病。抗原通过抗原递呈细胞激活T细胞，活化的辅助性T细胞（主要是Th2细胞）产生白细胞介素IL-4，IL-5，IL-10和IL-13等进一步激活B淋巴细胞，后者合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的IgE受体。若变应原再次进体内，可与结合在细胞表面的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症细胞浸润增加，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。根据变应原吸入后哮喘发生的时间呵分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（DAR），LAR是由于气道慢性炎症反应的结果。（二）气道炎症气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。气道炎症的启动机制：1、活化的Th2细胞分泌的细胞因子，可以直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞，使之在气道浸润和聚集。这些细胞相互作用可以分泌出50多种炎症介质和25种以上的细胞因子，使气道反应性增高，气道收缩，粘液分泌增加，血管渗出增多。2、各种细胞因子及环境刺激因素可作用于气道上皮细胞，后者分泌ET-1、基质金属蛋白酶（MMP），活化各种生长因子，特别是TGF-。以上因子共同作用于乞道上皮下成纤维细胞、平滑肌细胞，使之增殖而引起气道重塑；3、由血管内皮及气道上皮细胞产生的粘附分子（AMS）可介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，白细胞由血管内转移至炎症部位，加重了气道炎症过程。（三）气道高反应性（airwayhyperresponsiveness,AHR）表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发生发展的另一个重要因素。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一，当气道受到变应原或其他刺激后，由于于多种炎症细胞、炎症介质和细胞质因子的参与，气道上皮的损害和上皮下神经末稍的裸露等而导致气道高反应性。AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。（四）神经机制支气管哮喘与肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有肾上腺素能神经的反应性增加。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质：血管活性肠肽（VIP）、NO及收缩支气管的介质：P物质、神经激肽，两者平衡失调则可引起支气管平滑肌收缩。有关哮喘发病机制总结如下图【临床表现】(clinicalmanifestion)一、症状(symptom)为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。严重者被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咳大量白色泡沫痰，甚至出现发绀等，有时咳嗽可为唯一的症状（咳嗽变异型哮喘）二、体征(sign)发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音处长。但在轻度哮喘或非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现，后者称为寂静胸（silentchest）。严重哮喘患者可出现心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期体检可无异常。【实验室和其他检查】（一）痰液检查如患者无痰可通过高渗盐水超声雾化诱导痰方法进行检查。涂片在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞。（二）呼吸功能检查1、通气功能检测在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍，呼气流速指标显著下降，第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1/FVC%）、最大呼气中期流速（MMEF）以及呼气峰值流速（PEF）均减少。肺容量指标见用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。缓解期上述通气功能指标可逐渐恢复。2、支气管激发试验（bronchialprovocationtest，BPT）用以测定气道反应性。常用吸入激发剂为乙酰甲胆碱、组胺。吸入激发试验只适用于FEV1在正常预计值的70%以上的患者。在设定的激发剂量范围内，如FEV1下降20%，可诊断为激发试验阳性。通过剂量反应曲线计算使FEV1下降20%的吸入药物累积剂量（PD20-FEV1）或累积浓度（PC20-FEV1），可对气道反应性增吭的程度作出定量判断。3、支气管舒张试验（bronchialdilationtest，BDT）用以测定气道气流受限的可逆性。常用吸入型的支气管舒张芭有沙丁胺醇、特布他林等，如FEV1较用药前增加15%，且其绝对值增加200ml，可诊断为舒张试验阳性。4、PEF及其变异率测定PEF可反映气道通气功能的变化。哮员发作时PEF下降。此外，由于哮喘有通气功能时间节律变化的特点，常于夜间或凌晨发作或加重，使其通气功能下降。若昼夜（或凌晨与下午）PEF变异率20%，则符合气道气流受限可逆性改变的特点。（三）动脉血气分析哮喘发作时由于气道阻塞且通气分布不均，通气/血流比值失衡可致肺泡-动脉血氧分压差（A-Ado2）增大；严重发作时可有缺氧，PaO2降低。由于过度通气可使PaCO2下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，缺氧加重并出现CO2潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。如缺氧明显，可合并代谢性酸中毒。（四）胸部X线检查在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态；在缓解期多无明显异常。如并发呼吸道感染，可见肺纹现增加及炎性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。（五）特异性变应原的检测哮喘患者大多数为变应性体质，对众多的变应原和刺激物敏感。测定变应性指标结合病史有助于对患者的病因诊断和避免或减少对该致敏因素的接触。1、体外检测可检测患者的特异性IgE，变应性哮喘患者血清特异性IgE可较正常人明显增高。2、在体试验皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗，临床较为常用。需根据病史和当地生活环境选择可疑的就应原进行检查，可通过皮肤点刺等方法进行。皮试阳性提示患者对该过敏原过敏。吸入变应原吸入引起的哮喘发作，因变应原制作较为困难，且该检验有一定的危险性，目前临床应用较少。在体试验应尽量防止发生过敏反应。【诊断】一、诊断标准1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。5、临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）至少应有下列三项中的一项：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；昼夜PEF变异率20%。符合14条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。二、支气管哮喘的分期及病情严重程度分级支气管哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和缓解期。1、急性发作期是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。哮喘急性发作时严重程度评估，见下表1。表1.哮喘急性发作的病情严重度的分级临床特点轻度中度重度危重气短步行、上楼时稍事活动休息时体位可平卧喜坐位端坐呼吸讲话方式连续成句常有中断单字不能讲话精神状态可有焦虑/尚安静时有焦虑或烦躁常有焦虑、烦躁嗜睡、意识模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率轻度增加增加常30次/分钟辅助呼吸肌活动及常无可有常有胸腹矛盾运动三凹征哮鸣音散在，呼吸末期响亮、弥漫响亮、弥漫减弱、乃至无脉率（次/分）120次/分钟120次/分钟或脉率变慢或不规则奇脉（收缩压下降）无（100mmHg）可有（1025 mmHg）常有（25 mmHg）无使用2受体激动剂80%60%80%60%或100L/min或作用时间2小时后PEF预计值或个人最佳值%PaO2（吸空气）正常6080 mmHg60 mmHgPaCO245mmHgSaO2（吸空气）95%91%95%90%PH降低降低注：SaO2动脉血氧饱和度2、慢性持续期许多哮喘患者即使没有急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、咳嗽、胸闷等）。过去曾以患者白天、夜间哮喘发作频度和肺功能测定指标为依据，将非急性发作期即慢性持续期的哮喘来严重程度分为间歇性、轻度持续、中度持续、重度持续四级,见表2。目前则认为长期评估哮喘的控制水平是更为楞靠和有用的严重性评估方法，对哮喘的评估和治疗意义更大。哮喘控制水平分为控制、部分控制和未控制3个等级，每个等级的具体指标见表3。3、缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上。表2.哮喘慢性持续期病情严重度的分级 分级临 床 特 点间歇（第一级）轻度持续（第二级）中度持续（第三级）严重持续（第四级）症状每周1次，短期出现，夜间哮喘症状每月2次，FEV180%预计值或PEF80%个人最佳值，PEF或FEV1变异率20%症状每周1次，但每月2次，但30%每天有症状，频繁出现，经常出现夜间哮喘症状，体力活动受限，FEV160%预计值或PEF30%表3.非急性发作期哮喘控制水平分级临床特征控制部分控制未控制 (满足以下所有情况)（任1周出现1种表现）日间症状无（或2次/周）2次/周任何1周出现在活动受限无任何1次部分控制表现夜间症/憋醒无任何1次3项对缓解药治疗/急救治疗需求无（或2次/周）2次/周肺功能PEF 或FEV1 正常80%预计值或个人最佳值急性发作无次/年任何1周出现1次【鉴别诊断】一、心源性哮喘心源性哮喘常见于左心衰竭，发作时的症状与哮喘相似，但心源性哮喘多有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病和二尖瓣狭窄等病史和体征。阵发性咳嗽，常咳出粉红色泡沫痰，两肺可闻及广泛的湿锣音和哮鸣音，左心界扩大，心率增快，憬尖部可闻及奔马律。病情许可作胸部X线检查时，可见心脏增大，肺淤血征，有助于鉴别。二、慢性阻塞性肺话病。三、上气道阻塞肺癌、气管、支气管结核、复发性多软骨炎、异物等四、变态反应性肺浸润热带嗜酸性粒细胞增多症、肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性过敏性肺泡炎。外源性过敏性肺泡炎：是由于反复吸入有机粉尘或化学性物质（农民肺、蔗尘肺、蘑菇工人肺、烟草工人肺、饲鸽者肺、空调肺、夏季性肺炎等）所引起的免疫介导的的肺部疾病。临床主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症和全身肌肉、关节酸痛。体检查可闻及Velcro罗音。胸部影像学改变：急性期，典型表现为双侧肺出现斑片状浸润阴影，阴影呈间质性或肺泡结节型改变，通常是双侧、对称分布；亚急性期期表现为线样和小结节影，呈网状结节状改变。慢性期主要表现弥漫性肺间质纤维化，晚期可发展为“蜂窝肺”。【并发症】目前尚可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；长期反复发作和感染可并发慢性支气管炎、肺气肿和肺源性心脏病。【治疗】目前尚无特效的治疗方法。但长期规范治疗可使哮喘症状能得到控制，减少复发乃至不发作。治疗的目的为控制症状，防止病情恶化，尽可能保持肺功能正常，维持正常活动能力（包括运动），避免治疗副作用，防止不可逆气流阻塞，避免死亡。GINA2009治疗目标：达到哮喘控制并维持哮喘控制。哮喘的治疗目标是：大多数患者通过药物治疗可以达到并维持哮喘临床控制哮喘临床控制包括：无（或2次/周）白天症状无日常活动，包括运动受限无夜间症状或因哮喘憋醒无（或2次/周）需接受缓解药物治疗肺功能正常或接近正常无哮喘急性加重一、脱离变应原部分患者能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素，应立即使患者脱离变应原。这是防治哮喘药物最有效的方法。二、药物治疗治疗哮喘药物主要分为两类：（一）缓解哮喘发作此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。1、2肾上腺素受体激动剂（简称2受体激动剂）2受体激动剂主要通过作用于呼吸道的2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。常用的短效2受体激动剂有沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）和非诺特罗（fenoterol）。长效2受体激动剂有福莫特罗（formoterol）、沙美特罗（salmeferol）及丙卡特罗（procaterol）。长效2受体激动剂具有一定的抗气道炎症作用增强粘液-纤毛运输功能的作用。不主张长效长效2受体激动剂单独使用，须与吸入糖尿病皮质激素联合应用。肾上腺素、试黄素、异丙肾上腺素，因其心血管副作用而已补高选择长效2受体激动剂所代替。用药方法可采用吸入（定量雾化MDI吸入、干粉吸入、持续雾化吸入等，也可采用口服或静脉注射。2、抗胆碱药吸入抗胆碱药如（异丙托溴胺，ipratropinebromide）,为胆碱能受体（M受体）拮抗剂，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用，并有减少痰液分泌的作用。与2受体激动剂联合吸入有协同作用，尤其适用于夜间哮喘及多痰的患者。3、茶碱类茶碱类除能抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外，还能拮抗腺苷受体；刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌的收缩；增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。是目前治疗哮喘的有效药物。茶碱与糖皮质激素合用具有协同作用。口服给药：包括氨茶碱和控（缓）释茶碱。一般剂量每日610mg/kg，用于轻中度哮喘。静脉注射氨茶碱首次剂量为46mg/kg，注射速度不超过0.25mg/(kgmin),静脉滴注维持量为0.60.8mg/(kgh)。日注射量一般不超过1.0g。静脉给药主要应用于重、危症哮喘。茶碱的主要不良反应为胃肠道症状（恶心、呕吐）、心血管症状（心动过速、心律失常、血压下降）及多尿，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡（二）控制哮喘发作此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药。1、糖皮质激素由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症，糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞2受体反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。吸入治疗是目前推荐长期抗炎治疗哮喘的最常用方法。常用吸入药物有倍氯米松（beclomethasone,BDP）、布地奈德（budesonide）、氟替卡松（fluticasone）、莫米松（mometasone）等。吸入剂量（BDP或等效量其他糖皮质激素）在轻度持续者一般200500g/d，中度持续者一般5001000g/d,重度持续者一般1000g/d（不宜超过2000g/d）（氟替卡松剂量减半）。口服剂：有泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）。用于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者。起始3060mg/d，症状缓解后逐渐减量至10mg/d。然后停用，或改用吸入剂。静脉用药：重度或严重哮喘发作时应及早应用琥珀酸氢化可的松，注射后46小时起作用，常用量100400mg/d，或甲泼尼龙（甲基强的松龙，80160mg/d）起效时间更短（24小时）。地塞米松因在体内半衰期较长、不良反应较多，宜慎用，一般1030mg/d。症状缓解后逐渐减量，然后改口服和吸入制剂维持。2、LT调节剂通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特（zafirlukast）20mg、每日2次，或孟鲁司特（montelukast）10mg、每天1次。不良反应通常较轻微，主要是胃肠道症状，少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高，停药后可恢复正常。3、色苷酸钠及尼多酸钠是非糖皮质激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。4、其他药物酮替酚（ketotifen）和新一代组胺H1受体拮抗剂阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定在轻症哮喘和季节性哮喘有一定效果，也可与2受体激动剂联合用药。三、急性发作期的治疗急性发作的治疗目的是尽快缓解气道阻塞，纠正低氧血症，恢复肺功能，预防进一步恶化或再次发作，防止并发症。一般根据病情的分度进行综合性治疗。1、轻度每日定时吸入糖皮质激素（200500gBDP）。出现症状时吸入短效2受体激动剂，可间断吸入。效果不佳时可加用口服2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片（200mg/d），或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。2、中度吸入剂量一般为每日5001000gBDP；规则吸入2受体激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效2受体激动剂。亦可加用口服LT拮抗剂，若不能缓解，可持续雾化吸入2受体激动剂（或联合用抗胆碱药吸入），或口服糖皮质激素（60mg/d）。必要时可用氨茶碱静脉注射。3、重度至危重度持续雾化吸入2受体激动剂，或合并抗胆碱药；或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇，加用口服LT拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松（剂量见前）。待病情得到控制和缓解后（一般35天），改为口服给药。注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH值1000g/d。应规律吸入2受体激动剂或口服2受体激动剂、茶碱控释片，或2受体激动剂联用抗胆碱药，或加用LT拮抗剂口服，若仍有症状，需规律口服泼尼松或泼尼松龙，长期服用者，尽可能将剂量维持于10mg/d。现在哮喘长期治疗方案为表4表4.哮喘非急性发作期治疗方案、治疗级别以上方案为基本原则，但必须个体化，联合应用，以最小的剂量，最简单的联合、最少的不良反应达到最佳控制症状为原则。患者初疹后1-3个月回访，每3个月随访1次。如出现哮喘发作时应在2周至1个月内进行回访。对病情进行一次评估，然后再根据病情进行调整治疗方案，或升级或降级治疗。对大多数控制药物来说，最大的治疗效果可能要在3-4个月后才能显现，只有在这种治疗策略维持3-4个月后仍未达到哮喘控制，才考虑增加剂量。对所有达到控制的患者，必须通过常规跟踪及阶段性地减少剂量来寻求最小剂量。五、免疫疗法分为特异性和非特异性两种，前者又称脱敏疗法（或称减敏疗法）。后者有注射卡介苗、转移因子、疫苗等生物制品变应原反应的过程。有一定辅助的疗效。目前采用基因工程制备的人重组抗IgE单克隆抗体治疗中重度变应性哮喘，已取得较好效果。【哮喘的教育与管理】哮喘患者的教育与管理是提高疗效、减少复发、提高患者生活质量的重要措施。应使患者了解或掌握以下内容：相信通过长期、适当、充分的治疗，完全可以有效地控制哮喘发作；了解哮喘的激发因素，结合每个人具体情况，找出各自的激发因素，以及避免诱因的方法；简单了解哮喘的本质和发病机制；熟悉哮喘发作先兆表现及相应处理办法；学会在家中自行监测病情变化，并进行评定，重点掌握峰流速仪的使用方法，有条件的应记哮喘日记；学会哮喘发作时进行简单的紧急自我处理方法；了解常用平喘药物的作用、正确用量、用法、不良反应；掌握正确的吸入技术（MDI