药品工艺回顾性验证方案.doc

工艺回顾性验证方案工艺回顾性验证方案 和数理统计分析和数理统计分析 文件编码 文件编码 起草人 起草人 日期 日期 年年 月月 日日 验证小组会签 验证小组会签 生产管理部经理 生产管理部经理 日期 日期 年年 月月 日日 设备动力部经理 设备动力部经理 日期 日期 年年 月月 日日 Q C 室主任 室主任 日期 日期 年年 月月 日日 质量管理部经理 质量管理部经理 日期 日期 年年 月月 日日 方案批准 方案批准 验证委员会主任 验证委员会主任 日期 日期 年年 月月 日日 方案执行 方案执行 执执 行行 日日 期 期 年年 月月 日日 验证小组组长 验证小组组长 目目 录录 一 一 概概 述述 二 二 验证目的验证目的 三 三 验证组织和职责验证组织和职责 四 四 数据选择和收集数据选择和收集 五 五 数据采用的统计分析方法数据采用的统计分析方法 六 六 药品回顾性验证和数理统计分析药品回顾性验证和数理统计分析 七 七 药品收率数理统计分析药品收率数理统计分析 八 八 药品药品 有效成分含量数理统计分析有效成分含量数理统计分析 九 九 药品成品水分数理统计分析药品成品水分数理统计分析 十 十 偏差偏差 十一 结果评价与结论十一 结果评价与结论 十三 验证小组领导意见十三 验证小组领导意见 一 一 概概 述述 为确保在提高 药品质量标准后生产出合格的 药品 经过半年生产后对 药品生产工艺进行回顾性验证 通过回顾性验证 证明 药品的生产工艺确实能够稳定地生产出符合预定规格及质量标 准的产品 生产工艺具有可靠性和重现性 二 验证目的二 验证目的 在提高 药品质量标准后生产的 药品中按相关的要求选 取 30 批 药品 通过统计分析 检验证实生产工艺和产品质量能够 符合质量标准 确认本生产工艺稳定 操作规范合理 工艺具有可靠性和 重现性 确保能生产出合格的产品 三 验证组织和职责验证组织和职责 1 验证小组成员表 验证小组成员表 部门人员 质量管理部扬帆 QC 室 生产管理部 2 职责 2 1 验证委员会 2 1 1 负责审阅并批准工艺回顾性验证方案 2 1 2 负责验证结论的判定批准 2 2 质量管理部 2 2 1 组织验证工作的实施及各部门的协调 保证验证工作有序的进行 2 2 2 负责验证方案的审核 及操作过程中对验证文件修订的审核工作 2 2 3 负责验证方案及实施计划的归档工作 2 2 4 负责审核相关数据的准确性 真实性 2 3 生产管理部 2 3 1 负责编写工艺回顾性验证方案 2 3 2 负责完成工艺回顾性验证 2 3 3 审阅工艺回顾验证方案 数据和最后的报告 2 3 3 审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准 四 数据的选择和收集四 数据的选择和收集 1 数据的选择和收集依据 1 1 生产记录是在同一生产工艺下完成 1 2 检验结果是在同一检验环境下完成 1 3 生产记录和检验结果必须真实可靠 1 4 选择和收集的数据不少于 10 批 最好在 20 批以上 1 5 选择和收集数据的批次是连续生产的 1 6 选择和收集的数据必须是量化的 是确切的数值 五 数据采用的统计分析方法五 数据采用的统计分析方法 本验证是对 药品生产工艺进行回顾性验证 用每批 药 品数量 质量标准中 有效成分含量 水分作为 药品回顾性验证 的依据 药品的数量 有效成分含量 水分是每批胶囊粉的特 性 数据样本又都为 1 所以采用 单值 移动极差 X 一 Rs 控制图 进行统计分析 六 六 药品回顾性验证和数理统计分析药品回顾性验证和数理统计分析 1 选取 30 批 药品的生产检验数据进行验证 编号名称批号规格 数量 瓶 有效成分含 水分 1 药 品 051020 0 4g 粒 30 粒 瓶 9632 0 121 4 3 2 药 品 0510210 4g 粒 16 粒 瓶 18523 0 139 4 4 3 药 品 051022 0 4g 粒 16 粒 瓶 189510 132 3 9 4 药 品 051025 0 4g 粒 30 粒 瓶 98570 151 4 4 5 药 品 051026 0 4g 粒 30 粒 瓶 97430 166 4 3 6 药 品 051027 0 4g 粒 30 粒 瓶 98720 140 3 8 7 药 品 051031 0 4g 粒 30 粒 瓶 100830 096 3 7 8 药 品 051101 0 4g 粒 30 粒 瓶 102180 145 4 1 9 药 品 051102 0 4g 粒 30 粒 瓶 98590 132 4 1 10 药 品 051107 0 4g 粒 30 粒 瓶 99670 117 3 0 11 药 品 051108 0 4g 粒 30 粒 瓶 98450 127 3 8 12 药 品 051109 0 4g 粒 30 粒 瓶9955 0 117 3 8 13 药 品 051110 0 4g 粒 30 粒 瓶9729 0 102 3 9 14 药 品 051121 0 4g 粒 30 粒 瓶9826 0 101 3 7 15 药 品 051122 0 4g 粒 30 粒 瓶9867 0 150 4 2 16 药 品 051123 0 4g 粒 30 粒 瓶9651 0 112 4 5 17 药 品 0511240 4g 粒 30 粒 瓶9918 0 149 4 1 18 药 品 051128 0 4g 粒 30 粒 瓶99910 142 4 2 19 药 品 0511290 4g 粒 30 粒 瓶 98500 164 3 7 20 药 品 051130 0 4g 粒 30 粒 瓶9835 0 154 3 5 21 药 品 0512010 4g 粒 30 粒 瓶9932 0 112 3 7 22 药 品 051205 0 4g 粒 30 粒 瓶 101190 105 4 2 23 药 品 051206 0 4g 粒 30 粒 瓶9926 0 133 3 9 24 药 品 051208 0 4g 粒 30 粒 瓶9709 0 157 3 8 25 药 品 051209 0 4g 粒 30 粒 瓶9802 0 176 3 8 26 药 品 051212 0 4g 粒 16 粒 瓶 187040 168 3 2 27 药 品 051213 0 4g 粒 30 粒 瓶 96630 128 3 7 28 药 品 051214 0 4g 粒 30 粒 瓶 98090 111 3 5 29 药 品 051215 0 4g 粒 30 粒 瓶 98230 151 3 7 30 药 品 051216 0 4g 粒 30 粒 瓶 98000 1403 3 注 按照数据的选择和收集依据 通过审核 药品 批号 051020 051226 共 30 批作为 药品回顾性验证数据进行采集 七 七 药品收率数理统计分析药品收率数理统计分析 1 药品投料量都为 30 万粒 批 采集各批次最终 药品瓶 数 做控制图 注 051021 051022 051212 三批为 0 4g 粒 16 粒 瓶包 装 将其转化为0 4g 粒 30 粒 瓶的包装 编号批号数量 瓶 编号批号数量 瓶 10510209632 16051123 9651 2 051021 987917 0511249918 30510221010718051128 9991 4051025985719 051129 9850 5051026974320051130 9835 6051027987221 0512019932 7051031100832205120510119 80511011021823051206 9926 9051102985924051208 9709 10051107996725051209 9802 110511089845260512129975 12051109 9955 270512139663 13051110 9729 280512149809 14051121 9826 290512159823 15051122 9867 300512169800 9632 9879 9800 1 1 计算参数平均值 X xi 30 9875 30 2 计算移动差距 共 29 个值 如下表 新的子群连续的对子 移动差距 Xi一 Xi 1 新的子群连续的对子 移动差距 Xi一 Xi 1 N019632 9879 247 N16 9651 9918 267 N02987910107 228 N17 9918 9991 73 N03101079857 250 N18 9991 9850 141 N0498579743 114 N1998509835 15 N0597439872 129 N20 9835 9932 97 N06987210083 211 N21 9932 10119 187 N071008310218 135 N22101199926 193 N08102189859 359 N23 9926 9709 217 N0998599967 108 N24 9709 9802 93 N1099679845122N25 9802 9975173 N1198459955 110 N2699759663312 N12 9955 9729 226 N2796639809146 N13 9729 9826 97 N289809982314 N14 9826 986741N299823980023 N15 98679651 216 2 1 计算移动极差 计算移动极差 247 228 250 23 RS 157 29 3 计算控制限度 计算控制限度 X 9875 RS 157 查控制图 查控制图系数表 E2 2 660 X 图的上控制界限计算公式 UCL X E2 RS 9875 2 660 157 10293 X 图的下控制界限计算公式 LCL X E2 RS 9875 2 660 157 9457 RS图的上控制界限计算公式 UCL 3 267 RS 513 RS图的下控制界限计算公式 LCL 实际值为负值 通常取 0 作为 控制下控制界限 4 作 X 一 Rs 控制图 X X 图图 瓶数 UCL 10239 CL 9875 LCL 9457 批号 Rs 图图 UCL 513 CL 157 LCL 0 9457 9666 9875 10084 10293 12345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 0 157 314 471 1357911131517192123252729 5 控制图观察分析 控制图观察分析 5 1 工艺稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点 1 点子必须在控制的界 限之内 即处于上下控制界限之间 2 在控制界限内的点子 排列无缺陷 或者说点子无异常排列 5 2 工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时 均可判断为工艺不稳定 1 点子超出控制 界限或恰在控制界限上 2 控制界限内的点子排列不随机 界内点排列 不随机的模式很多 常见的有 点子屡屡接近控制界限 链 间断链 点子集中在中心线附近 点子呈周期性变化等等 在控制图的判断中要 注意对这些模式的识别 5 3 控制图观察分析 根据控制图判断稳态的准则 观察 X 图 连续 30 个点子都在控制界 限内 可以观察到 X 图的状态是稳定的 点的排列无突发性排列倾向 说 明生产工艺稳定 物料平衡 收率符合规范 根据控制图判断稳态的准则 观察 Rs 图 连续 29 个点子都在控制 界限内 可以观察到 Rs 图的状态是稳定的 点的排列无突发性排列倾向 说明生产工艺稳定 物料平衡 收率符合规范 第 11 页 共 22 页 八 八 药品药品 有效成分含量数理统计分析有效成分含量数理统计分析 编号批号 有效成分含 编号批号 有效成分含 量 1 0510200 121 16 0511230 112 205102100 149 3 0510220 132 18 051128 0 142 4 0510250 151 19051129 0 164 5 0510260 166 20 0511300 154 6 0510270 140 21051201 0 112 7 0510310 096 22 0512050 105 8 0511010 145 23 0512060 133 9 0511020 132 24 0512080 157 10 0511070 117 25 0512090 176 11 0511080 127 26 0512120 168 12 0511090 117 27 0512130 128 13 0511100 102 28 0512140 111 14 0511210 101 29 0512150 151 15 0511220 150 30 0512160 140 0 121 0 139 0 140 1 1 计算参数平均值 X xi 30 0 135 30 2 计算移动差距 共 29 个值 如下表 第 12 页 共 22 页 新的子群连续的对子 移动差距 Xi一 Xi 1 新的子群连续的对子 移动差距 Xi一 Xi 1 N010 1210 139 0 018 N160 1120 149 0 037 N02 0 139 0 132 0 007 N170 1490 142 0 007 N030 1320 151 0 019 N18 0 142 0 164 0 022 N040 1510 166 0 015 N190 1640 154 0 010 N050 1660 140 0 026 N200 1540 112 0 042 N060 1400 096 0 044 N210 1120 105 0 007 N070 0960 145 0 049 N220 1050 1330 028 N080 1450 132 0 013 N230 1330 1570 024 N090 1320 117 0 015 N240 1570 1760 019 N100 1170 127 0 010 N250 1760 1680 008 N110 1270 117 0 010 N260 1680 1280 040 N120 1170 102 0 015 N270 1280 1110 017 N130 1020 101 0 001 N280 1110 1510 040 N140 1010 1500 049N290 1510 1400 011 N150 1500 1120 038 2 1 计算移动极差 计算移动极差 0 018 0 007 0 019 0 011 RS 0 022 29 3 计算控制限度 计算控制限度 X 0 135 RS 0 022 查控制图 查控制图系数表 E2 2 66 X 图的上控制界限计算公式 UCL X E2 RS 0 135 2 66 0 022 0 195 第 13 页 共 22 页 X 图的下控制界限计算公式 LCL X E2 RS 0 135 2 660 0 022 0 075 第 14 页 共 22 页 RS图的上控制界限计算公式 UCL 3 267 RS 0 072 RS图的下控制界限计算公式 LCL 实际值为负值 通常取 0 作为控制下控制界 4 作 X 一控制图 X X 图图 UCL 0 195 CL 0 135 LCL 0 075 Rs 图图 UCL 0 072 CL 0 022 LCL 00 0 022 0 044 0 066 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 0 075 0 135 0 195 1357911131517192123252729 第 15 页 共 22 页 5 5 控制图观察分析 控制图观察分析 5 1 工艺稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点 1 点子必须在控制的界 限之内 即处于上下控制界限之间 2 在控制界限内的点子 排列无缺 陷或者说点子无异常排列 5 2 工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时 均可判断为工艺不稳定 1 点子超出控制 界限或恰在控制界限上 2 控制界限内的点子排列不随机 界内点排列 不随机的模式很多 常见的有 点子屡屡接近控制界限 链 间断链 点子集中在中心线附近 点子呈周期性变化等等 在控制图的判断中要 注意对这些模式的识别 5 3 控制图观察分析 根据控制图判断稳态的准则 观察 X 图 连续 30 个点子都在控制界 限内 可以观察到 X 图的状态是稳定的 点的排列无突发性排列倾向 说 明生产工艺稳定 生产工艺能够保证 药品中 有效成分含量符合企业 质量标准 生产工艺能够保证生产出合格的 药品 根据控制图判断稳态的准则 观察 Rs 图 连续 29 个点子都在控制 界限内 可以观察到 Rs 图的状态是稳定的 点的排列无突发性排列倾向 说明生产工艺稳定 生产工艺能够保证 药品中 有效成分含量符合企 业质量标准 生产工艺能够保证生产出合格的 药品 第 16 页 共 22 页 九 九 药品成品水分数理统计分析药品成品水分数理统计分析 编号批号 水分 编号批号 水分 1 0510204 3 16 0511234 5 2051021 4 4 17051124 4 1 3 0510223 9 18 0511284 2 4 0510254 4 19051129 3 7 5 0510264 3 20 0511303 5 6 0510273 8 21051201 3 7 7 0510313 7 22 0512054 2 8 0511014 1 23 0512063 9 9 0511024 1 24 0512083 8 10 0511073 0 25 0512093 8 11 0511083 8 26 0512123 2 12 0511093 8 27 0512133 7 13 0511103 9 28 0512143 5 14 0511213 7 29 0512153 7 15 0511224 2 30 0512163 3 4 3 4 4 3 9 3 3 1 1 计算参数平均值 X xi 30 3 9 30 第 17 页 共 22 页 2 计算移动差距 共 29 个值 如下表 2 1 计算移动极差 计算移动极差 0 1 0 5 0 5 0 4 RS 0 32 29 3 计算控制限度 计算控制限度 X 3 90 RS 0 32 查控制图 查控制图系数表 E2 2 66 X 图的上控制界限计算公式 UCL X E2 RS 3 90 2 66 0 32 4 75 新的子群连续的对子 移动差距 Xi一 Xi 1 新的子群连续的对子 移动差距 Xi一 Xi 1 N01 4 3 4 40 1N16 4 5 4 10 4 N02 4 43 9 0 5N17 4 1 4 20 1 N03 3 94 4 0 5N18 4 2 3 70 5 N04 4 44 3 0 1N19 3 7 3 50 2 N05 4 33 8 0 5N20 3 5 3 70 2 N06 3 8 3 70 1N21 3 7 4 20 5 N07 3 7 4 10 4N22 4 2 3 90 3 N08 4 1 4 10N23 3 9 3 80 1 N09 4 13 0 1 1N24 3 8 3 80 N10 3 0 3 80 8N25 3 83 2 0 6 N11 3 8 3 80N26 3 2 3 70 5 N12 3 8 3 90 1N27 3 7 3 50 2 N13 3 9 3 70 2N28 3 5 3 70 2 N14 3 7 4 20 5N29 3 7 3 30 4 N15 4 24 5 0 3 第 18 页 共 22 页 X 图的下控制界限计算公式 LCL X E2 RS 3 90 2 66 0 32 3 05 RS图的上控制界限计算公式 UCL 3 267 RS 1 05 RS图的下控制界限计算公式 LCL 实际值为负值 通常取 0 作为 控制下控制界限 4 作 X 一控制图 X X 图图 UCL 4 72 CL 3 90 LCL 3 05 Rs 图图 UCL 1 05 CL 0 32 LCL 0 2 2 3 05 3 9 4 75 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718192021222324252627282930 0 0 32 0 64 0 96 123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 第 19 页 共 22 页 5 5 控制图观察分析 控制图观察分析 5 1 工艺稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点 1 点子必须在控制的界 限之内 即处于上下控制界限之间 2 在控制界限内的点子 排列无缺陷 或者说点子无异常排列 5 2 工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时 均可判断为工艺不稳定 1 点子超出控制 界限或恰在控制界限上 2 控制界限内的点子排列不随机 界内点排列 不随机的模式很多 常见的有 点子屡屡接近控制界限 链 间断链 点子集中在中心线附近 点子呈周期性变化等等 在控制图的判断中要 注意对这些模式的